最新繼發(fā)性甲旁亢治療新選擇主題講座課件

Title繼發(fā)性甲旁亢概述Title繼發(fā)性甲旁亢治療現(xiàn)狀Title繼發(fā)性甲旁亢最新治療進(jìn)展慢性腎臟病正成為全球性健康問題繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)CKD患者最常見的并發(fā)癥之一特征表現(xiàn)為為高PTH血癥、甲狀旁腺增生和鈣磷代謝紊亂以及由此而帶來的腎性骨病和血管鈣化的一系列臨床綜合征參與CKD的進(jìn)展，同CKD的心血管事件發(fā)生率與死亡率密切相關(guān)慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨代謝紊亂血清生化學(xué)指標(biāo)變化的臨床分析，2010研究方法：2008年11月至2009年2月住院的56例CKD4期、5期及長期血液透析（5年以上）三組不同分期的慢性腎功不全患者清晨空腹抽血化驗血清鈣、磷、iPTH、bAP、TRACP，并行骨密度檢查。CKD患者中MBD發(fā)病率長期血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的流行病學(xué)分析.中日友好醫(yī)院腎病中心，2008.截止2006年血液透析患者SHPT發(fā)病率達(dá)57.9%比較各國血清PTH值水平

–DOPPS4(2009-2011)*–*資料來源于各國患者初始橫斷面交叉研究；血鈣值為白蛋白校正后的數(shù)值比較DOPPS4的中國數(shù)據(jù)與國外數(shù)據(jù)，顯示中國患者中iPTH水平普遍偏高。超過70%的患者PTH>150pg/ml，其中約20%的患者PTH>600pg/ml。PTH水平與死亡的關(guān)系增加的甲狀旁腺素水平為何與減少的存活相關(guān)？主要與其加速動脈粥樣硬化、動脈鈣化，增加了心血管疾病和死亡有關(guān)。KidneyInt2010,78:S10-21Figure4|Acomparisonbetweensurvivalpredictabilityofserumparathyroidhormone(PTH)(asshowninFigure2)andserumalkalinephosphataseindialysispatients.Figure2|TheU-shapedassociationbetweenserumintactparathyroidhormone(PTH)andsurvivalin58,058maintenancehemodialysispatientsover2years(adaptedfromKalantar-Zadehetal.15).KDOQI,KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative;MICS,malnutrition–inflammationcomplex;VDRA,vitaminDreceptoractivator檢查項目2012年2013年平均值達(dá)標(biāo)率平均值達(dá)標(biāo)率血鈣（mmol/L)2.1537.0%2.1639.6%血磷（mmol/L)1.9132.8%1.9334.5%iPTH（pg/ml)394.724.8%405.424.8%2014-04全國血液凈化會議發(fā)表中國血液凈化病例信息登記系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示：

中國血透患者鈣-磷-PTH治療達(dá)標(biāo)率均較低。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)一個雖被認(rèn)識但尚未被充分重視的問題TitleCKD-MBD概述Title繼發(fā)性甲旁亢治療現(xiàn)狀Title繼發(fā)性甲旁亢最新治療進(jìn)展活性維生素D3的應(yīng)用應(yīng)控制在最佳用藥劑量SHPT的常用治療手術(shù)治療（PEIT，PTx）手術(shù)并發(fā)癥:

喉返神經(jīng)損傷手術(shù)切除不完全,近期內(nèi)復(fù)發(fā)全切后移植片成活不滿意,造成低PTH根據(jù)第55次日本透析醫(yī)學(xué)會學(xué)術(shù)集會晚間研討會昭和大學(xué)橫濱市北部醫(yī)院

緒方浩顯先生發(fā)表講話改編SHPT目前藥物治療方案病因

血PTH濃度升高血P濃度升高血Ca濃度降低現(xiàn)有藥物治療方案缺陷：存在導(dǎo)致血Ca、P濃度升高的問題治療方案活性維生素D制劑飲食治療磷結(jié)合劑（含鈣、司維拉姆、碳酸鑭）活性維生素D制劑含鈣磷結(jié)合劑調(diào)整透析液中的Ca濃度KeitaroYokoyama:JapaneseJournalofClinicalDialysis22(1),7-14,2006/ShoheiNakanishi:CLINICALCALCIUM17(1),88-92,2007PTX并發(fā)癥喉返神經(jīng)損傷手術(shù)切除不完全,近期內(nèi)復(fù)發(fā)全切后移植片成活不滿意,造成低PTH低鈣血癥治療現(xiàn)狀總結(jié)隨著中國CKD患者和透析患者不斷增加

相比較西方國家，中國透析患者鈣磷異常和高iPTH發(fā)生率更高繼發(fā)性甲旁亢和血管鈣化在中國患者中更常見?，F(xiàn)有治療CKD-MBD藥物常有導(dǎo)致血鈣血磷濃度升高的臨床問題，而具有治療繼發(fā)性甲旁亢適應(yīng)癥的藥物匱乏，甲狀旁腺切除術(shù)

也因并發(fā)癥等客觀原因未得到普及。繼發(fā)性甲旁亢患者的早期診斷和早期適當(dāng)治療將帶來更好的預(yù)后，并減輕社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對新藥的迫切性可見一斑TitleCKD-MBD概述Title繼發(fā)性甲旁亢治療現(xiàn)狀Title繼發(fā)性甲旁亢最新治療進(jìn)展為治療SHPT，原美國NPS公司研發(fā)了鹽酸西那卡塞，后由安進(jìn)公司收購并申報用于治療CKD透析患者伴發(fā)的SHPT，以及甲狀旁腺癌的高鈣血癥。鹽酸西那卡塞在日本的開發(fā)史*JSDTguideline**Cinacalcet*↓**(operations)TominagaYetalTotalannualnumberofinitialPTxfor2HPTfrom2004-2011西那卡塞使得日本的甲狀旁腺切除術(shù)數(shù)量直線遞減！

JapanChinaTaiwanS.KoreaHKThailandMalaysiaSingapore#PtsOn-Dialysis304,592330,21459,85650,2907,85734,88726,1595,692#2HPTPtsEst.(iPTH>300pg/ml)33,505(11%)148,597(45%)Nodata(30-40%?)11,4751)(26%)3,929(50%)11,858(34%)6,801(26%)1,081(19%)DialysisVintage≧5-yr(%)52%16%NoData44%(HD)41%(PD)60%(HD)28%(PD)NoData(23%:>10-yr)55%NoDataGuidelinestoFollowJSDTKDOQI(orKDIGO),etcKDOQI(orKDIGO)KDOQIH.A.RxProtocolKDOQI(orKDIGO)ThaiG/L*KDIGOKDOQI(orKDIGO)TARGETiPTH(pg/ml)60-240150-300(2-9timestheupperlimit)150-300(2-9timestheupperlimit)150-30057-170150-300(2-9timestheupperlimit)2-9timestheupperlimit150-300(2-9timestheupperlimit)Ca(mg/dL)8.4-10.08.4-9.5(NormalRange)8.4-9.5(NormalRange)8.4-9.58-109.0-10.2*Normalrange8.4-9.5(NormalRange)P(mg/dL)3.5-6.03.5-5.5(NormalRange)3.5-5.5(NormalRange)3.5-5.54.6-5.62.7-4.6*NormalRange3.5-5.5(NormalRange)Source:Japan:JSDT2011statisticalsurveyChina:CNRDS2012(ChineseNationalRenalDataSystem2012)/Kongetal.BMCNephrology2012(n=1,711HDpts)Taiwan:USRDSADR2012/TaiwanSocietyofNephrologyKorea:KSNESRDregistry2011&1)CRCESRD2010(KoreaClinicalResearchCentreforEndStageRenalDisease)HongKong:HongKongRenalRegistry2012Thailand:ThailandRenalReplacementTherapyRegistrationReport2010/ThaiRecommendationGuideline2009Malaysia:19thReportofMalaysianDialysis&TransplantRegistrySingapore:USRDSADR2012/SingaporeRenalRegistry2008日本繼發(fā)性甲旁亢的發(fā)病率也明顯低于亞洲其他國家200320092012Guidelines:Confidential.InternalUseOnly.協(xié)和發(fā)酵麒麟（中國）制藥有限公司

上市新藥--鹽酸西那卡塞片(蓋平?)

唯一顯著降PTH/降鈣/降磷/降鈣磷乘積的擬鈣劑

PTH鈣磷鈣x磷鹽酸西那卡塞片(蓋平?)海外上市情況全球60多個國家和地區(qū)已經(jīng)上市海外的商品名舉例：Sensipar?：用于美國/加拿大/澳大利亞/新西蘭和南非Mimpara?：用于50個歐洲、亞洲和非洲等國家Regpara?：用于以下5個國家和3個地區(qū)：日本、韓國、新加Regpara?：坡、馬來西亞、泰國、中國臺灣、中國香港和中Regpara?：國澳門開發(fā)史鹽酸西那卡塞片--蓋平全球60多個國家和地區(qū)已經(jīng)上市鹽酸西那卡塞在全美醫(yī)療處方藥物保險計劃:ESRD中費用排名第2藥品名稱商品名稱

蓋平?REGPARA?通用名稱

鹽酸西那卡塞片英文名稱CinacalcetHydrochlorideTablets蓋平的基本信息(名稱/包裝/價格等)藥品規(guī)格、成份

商品名Regpara?片25mg

活性成分（一片內(nèi)）鹽酸西那卡塞27.55mg

(25mg，以西那卡塞計)

添加劑部分α淀粉；微晶纖維素；聚維酮；交聚維酮；輕質(zhì)無水硅酸；滑石粉；硬脂酸鎂；乳糖水合物；羥丙甲纖維素；氧化鈦；甘油醋酸酯；聚乙二醇400；黃色三氧化二鐵；藍(lán)2號鋁色淀

顏色及劑型淡綠色薄膜衣片

外部形狀

直徑8mm

厚度4mm

總重約207mg

標(biāo)識代碼KR02前

后

側(cè)藥品包裝、價格作用機制（概要）鈣離子結(jié)合甲狀旁腺鈣受體細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，

降低甲狀旁腺功能，從而抑制PTH分泌。<高鈣血癥><甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥><甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥>鈣受體甲狀旁腺細(xì)胞鈣離子甲狀旁腺細(xì)胞甲狀旁腺細(xì)胞RegparaPTHPTH甲狀旁腺細(xì)胞內(nèi)PTH分泌和合成加快。西那卡塞結(jié)合甲狀旁腺鈣受體的跨膜結(jié)構(gòu)域，抑制PTH分泌，與鈣離子作用機制相似。NobuoNagano:JournalofJapaneseAssociationofDialysisPhysicians21(2),300,2006鹽酸西那卡塞作用機制CollotonM.etal.;KidneyInt67,467-476,2005MizobuchiM.etal.;JAmSocNephrol15,2579-2587,2004RodriguezME.etal.;AmJPhysiolRenalPhysiol292,F1390-F1395,2007西那卡塞通過結(jié)合至甲狀旁腺細(xì)胞表面鈣受體的跨膜域并轉(zhuǎn)移擬鈣信號至細(xì)胞中，從而抑制PTH分泌與VD不同，

西那卡塞能即刻降低PTH分泌通過VDR抑制PTH的合成血液PTH水平的降低需要數(shù)天血液PTH水平的降低需要幾分鐘VD制劑西那卡塞抑制鈣離子受體PTH生物合成PTH分泌通過鈣受體抑制PTH的分泌維生素D制劑的主要作用機制西那卡塞的主要作用機制模式圖甲狀旁腺細(xì)胞藥代動力學(xué)簡介血液濃度升高呈現(xiàn)劑量依賴性(Cmax,AUC)。無論劑量大小，約4-6小時達(dá)到最大血藥濃度(Tmax)。

透析的影響很小。

重復(fù)給藥可達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，無藥物蓄積。Regpara主要在肝臟代謝（CYP3A4，1A2，2D6）。經(jīng)腎臟以一種代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)尿液排泄。藥物相互作用涉及到酶抑制。由于Regpara的高血漿蛋白結(jié)合率（約94-97%），很難通過透析去除。Regpara受食物影響很小。初始劑量： 25mg/d 維持劑量： 口服25-75mg/d劑量調(diào)整間隔： 每3周或更長時間 劑量調(diào)整劑量： 每次25mg劑量上限： 100mg用法?用量可能會出現(xiàn)低鈣血癥，服藥期間需注意血鈣濃度：治療開始時血Ca值低下時增量/重新給藥時大于2.2mmol/L以上時小于2.1mmol/L小于1.9mmol/L2.1mmol/L以上時開始給藥不要增加給藥

劑量（必要時

可以減量）立即停藥1.考慮加用鈣劑

或VD制劑2.應(yīng)給予心電圖

檢查當(dāng)停用本藥以后：停藥后，血PTH和血清Ca水平將上升；因此在停藥后，需特別注意這些數(shù)值的變化。蓋平使用方法-血鈣濃度注意事項用藥期間指標(biāo)監(jiān)測時機和頻率用藥期間指標(biāo)監(jiān)測時機和頻率藥物不良反應(yīng)在日本批準(zhǔn)時573例安全性評價對象中，發(fā)現(xiàn)393例（68.6％）不良反應(yīng)（包括臨床檢查值異常）。其中主要的不良反應(yīng)為惡心·嘔吐124例（21.6％）、胃部不適107例（18.7％）、食欲不振56例（9.8％）、腹脹34例（5.9％）等消化系統(tǒng)癥狀，低鈣血癥·血清鈣降低84例（14.7％）、QT間期延長33例（5.8％）。34來源：T.Date，P126，“透析治療下”：123-132，2009，部分改動A。減輕胃腸道癥狀的藥物1止吐藥多潘立酮2質(zhì)子泵抑制劑（PPI）奧美拉唑，蘭索拉唑，雷貝拉唑35-羥色胺受體激動劑莫沙必利4抗胃酸藥物丙谷胺、哌侖西平5H2阻滯劑尼扎替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁減輕蓋平胃腸道反應(yīng)措施-1西那卡塞引起惡心和嘔吐，可能由胃腸動力被抑制所致。此推測與透析日胃腸充血增加時胃腸道副作用發(fā)生率降低的臨床觀察一致。Haruyama

and

Nagano,

Jin

to

Toseki

70:301-306,201135來源：SchaeferRM，臨床腎病學(xué)70：1262008西那卡塞最易發(fā)生惡心嘔吐（21周）的給藥時間（n=620*）*49例患者未提供最易發(fā)生惡心嘔吐的給藥時間西那卡塞給藥時間惡心嘔吐西那卡塞停藥午前（n=185）37%24%3.2%中午至下午6點（n=279）33%25%3.2%下午6點以后（n=157）21%15%0.6%減輕蓋平胃腸道反應(yīng)措施-2嚴(yán)重不良反應(yīng)（1）

低鈣血癥低鈣血癥（血清鈣降低）（13.7％）由于發(fā)生低鈣血癥時會導(dǎo)致QT間期延長、麻痹、肌肉痙攣、情緒低落、心律不齊、血壓下降等臨床癥狀，因此需在本品的給藥初期階段及劑量調(diào)整階段每周測定1次血清鈣濃度、在維持期至少每2周測定1次血清鈣濃度。出現(xiàn)低鈣血癥等癥狀時，應(yīng)立即檢測血清鈣濃度，并酌情使用鈣劑或維生素D制劑。且根據(jù)情況可減少給藥劑量或停用本品（參照注意事項《用法用量方面的注意事項》）。確保在開始治療的時候血清鈣水平不偏低

(指導(dǎo)值:9.0mg/dL)

在開始使用本品治療和調(diào)整劑量的時候要每周檢測一次血清鈣水平。

在使用本品維持治療期間，至少每2周檢測一次鈣水平。監(jiān)測血清鈣水平：如果血清鈣水平下降至

8.4mg/dL:(內(nèi)部數(shù)據(jù))Regpara給藥造成的

低鈣血癥和血清鈣水平下降的糾正措施血清鈣值措施本品給藥調(diào)整方式處理措施檢查增量或重新給藥在8.4mg/dL～7.5mg/dL之間原則上不增量(可根據(jù)情況減量)考慮使用鈣制劑或維生素D制劑每周至少測定一次血清鈣，建議實施心電圖檢查。增量時，需確定血清鈣恢復(fù)至8.4mg/dL以上才可增量。低于7.5mg/dL立即停藥重新開始給藥時，需確定血清鈣恢復(fù)至8.4mg/dL以上，并從停藥前劑量或更低劑量開始給藥。禁用/慎用以下患者禁用對本藥成分有過敏既往史的患者。以下患者慎用低鈣血癥患者（可能會導(dǎo)致低鈣血癥的惡化）有癲癇發(fā)作風(fēng)險或有癲癇既往史的患者（有報道在國外臨床試驗中，在有癲癇既往史患者中可見癲癇發(fā)作的病例）肝功能異?；颊撸ū酒吠ㄟ^肝臟代謝，因此肝功能異常患者的藥物暴露量會增加）消化道出血或有消化道潰瘍繼往史的患者（有癥狀惡化或復(fù)發(fā)的可能）孕婦及哺乳期婦女用藥不推薦對孕婦及可能懷孕的婦女使用本品；哺乳期婦女應(yīng)盡量避免使用本品。兒童用藥對低出生體重兒、新生兒、嬰幼兒以及兒童用藥的安全性尚未確立（無使用經(jīng)驗）。老年用藥由于65歲以上患者較65歲以下患者其不良反應(yīng)（特別是QT間期延長）的發(fā)生率呈增高的趨勢，因此發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)時應(yīng)及時減少劑量或及時停藥。藥物過量藥物過量時可導(dǎo)致低鈣血癥；一旦發(fā)生或可能發(fā)生低鈣血癥時，應(yīng)考慮使用鈣劑靜脈給藥。由于本藥蛋白結(jié)合率高，所以血透不能作為藥物過量時的有效處理措施中國慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo)建議當(dāng)血鈣大于正常值時，建議擬鈣劑+VD或單用擬鈣劑治療SHPT未述及擬鈣劑的使用單用擬鈣劑或聯(lián)合維生素D及其類似物單用擬鈣劑或聯(lián)合維生素D及其類似物未述及擬鈣劑的使用單用擬鈣劑未述及擬鈣劑的使用單用擬鈣劑單用擬鈣劑血鈣（mmol/L）血磷（mmol/L）1.781.132.502.10單用擬鈣劑或聯(lián)合維生素D及其類似物Ca：8.4mg/dL鹽酸西那卡塞與小劑量VD聯(lián)合療法推薦透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥治療指南2011/JinzouTop/home.thml鹽酸西那卡塞與小劑量VD聯(lián)合療法推薦透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥治療指南2011/Jinz