氨基糖苷四環(huán)氯霉素

第五講氨基糖苷、四環(huán)素及氯霉素類抗生素

侯桂琴鄭州大學(xué)藥學(xué)院第一節(jié)氨基糖苷類抗生素AminoglycosideAntibiotics

內(nèi)容提要：1.分類2.共同特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)、抗菌作用及機(jī)制、抗菌特點(diǎn)、耐藥機(jī)制、體內(nèi)過(guò)程、不良反應(yīng)及防治3.代表藥：鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素等天然氨基苷類鏈霉素(streptomycin)慶大霉素(gentamicin)卡那霉素(kanamycin)妥布霉素(tobramycin)

西索米星(sisomicin) 新霉素(neomycin)

小諾米星(micronomicin)大觀霉素(spectinomycin)人工半合成氨基苷類阿米卡星(amikacin)

奈替米星(netilmicin)一.分類二.氨基糖苷類抗生素的共性1.化學(xué)結(jié)構(gòu)：

由糖苷鍵把氨基醇環(huán)和氨基糖分子連接而成,堿性,易溶于水,性質(zhì)穩(wěn)定（除鏈霉素）與β-內(nèi)酰胺類合用時(shí)不能混合于同一容器，否則易失活。2.抗菌譜:屬速效殺菌藥，靜息期殺菌。①G-桿菌：比β-內(nèi)酰胺類強(qiáng)，有較強(qiáng)的抗生素后效應(yīng)。如大腸桿菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌、志賀桿菌和枸櫞酸桿菌。②對(duì)G+球菌有效。厭氧菌無(wú)效

抗菌特點(diǎn)：1.殺菌速率和殺菌持續(xù)時(shí)間與濃度呈正相關(guān)2.僅對(duì)需氧菌有效3.抗菌后效應(yīng)（PAE）長(zhǎng)4.具有初次接觸效應(yīng)（FEE）5.堿性環(huán)境中抗菌活性強(qiáng)6.易耐藥3.抗菌機(jī)制①多環(huán)節(jié)阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成始動(dòng)階段：抑制70s始動(dòng)復(fù)合物的形成肽鏈形成階段：與30s亞基結(jié)合，使mRNA密碼錯(cuò)譯終止階段：過(guò)早終止肽鏈合成，產(chǎn)生無(wú)意義肽鏈及無(wú)功能蛋白②通過(guò)離子吸附作用，增加膜通透性氨基苷類四環(huán)素類氯霉素類林可霉素類大環(huán)內(nèi)酯類氨基苷類氨基苷類4.耐藥機(jī)制產(chǎn)生鈍化酶降低細(xì)胞膜通透性作用靶位即核糖體結(jié)構(gòu)改變胃腸吸收極少或不吸收蛋白結(jié)合率低，主要分布細(xì)胞外液堿性環(huán)境中作用增強(qiáng)腎臟中濃度高，主要經(jīng)腎小球原形排泄在內(nèi)耳外淋巴液中濃度高，t1/2長(zhǎng)，可透過(guò)胎盤5.體內(nèi)過(guò)程

6.不良反應(yīng)1.腎毒性

表現(xiàn)為尿濃縮使排尿困難、蛋白尿、管型尿，氮質(zhì)血癥及無(wú)尿等。一般年老劑量大、合用腎毒性藥物（如速尿等）易發(fā)生腎毒性。

發(fā)生率：新霉素>卡那霉素>慶大霉素>鏈霉素>奈替米星防止措施：1.定期檢查腎功能2.血藥濃度檢測(cè)3.腎功能不良者調(diào)整方案4.避免合用其他腎毒性藥物2.耳毒性（第八對(duì)腦神經(jīng)損害）前庭功能損害：眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫、平衡障礙。發(fā)生率:新霉素>卡那霉素>鏈霉素>慶大霉素>妥布霉素>奈替米星耳蝸神經(jīng)損害：聽(tīng)力減退、耳聾

發(fā)生率:

新霉素>卡那霉素>慶大霉素>妥布霉素>鏈霉素>奈替米星防止措施：1.用藥期間常詢問(wèn)病人是否眩暈、耳鳴等2.定期做聽(tīng)力檢查3.避免合用其他耳毒性藥3.神經(jīng)肌肉阻斷作用（麻木反應(yīng)）

主要表現(xiàn)口唇、面部、四肢麻木、甚至呼吸抑制

（A）與劑量及給藥途徑有關(guān)

（B）靜注快,合用肌松劑、全麻藥時(shí)

明顯

可用鈣劑或新斯的明治療.

4.過(guò)敏反應(yīng)皮疹,發(fā)熱嚴(yán)重過(guò)敏性休克(尤以鏈霉素易引起，發(fā)生率僅次于青霉素G，防治同青霉素)

鏈霉素streptomycin抗菌譜

1.對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，如結(jié)核桿菌（最強(qiáng)）、鼠疫桿菌（首選）

2.對(duì)G+<青霉素,且易耐藥。代表藥物

臨床應(yīng)用：①鼠疫與兔熱病的首選藥；②與青霉素合用治療細(xì)菌性心內(nèi)膜炎；與氨芐西林合用作為預(yù)防細(xì)菌性心內(nèi)膜炎及術(shù)后感染；③治療結(jié)核。其他抗結(jié)核藥聯(lián)用不良反應(yīng)（多而嚴(yán)重，易產(chǎn)生耐藥性）1.耳毒性2.神經(jīng)肌肉阻斷3.過(guò)敏反應(yīng)（本類之首）4.腎毒性輕慶大霉素gentamicin抗菌作用：廣、強(qiáng)G-桿菌(腸道桿菌、銅綠）G+(金葡菌、白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌）不良反應(yīng)

腎、耳毒性代表藥物臨床應(yīng)用①嚴(yán)重G-桿菌感染：敗血癥、骨髓炎、肺炎、腹膜炎等首選②銅綠假單胞菌感染（燒傷）（與羧芐西林合用）③原因未明的G-桿菌混合感染（與羧芐西林、頭孢菌素合用）④口服用于腸道感染或術(shù)前準(zhǔn)備卡那霉素

抗菌譜：同鏈霉素:G-、結(jié)核桿菌有效,銅綠無(wú)效

臨床應(yīng)用：G-嚴(yán)重感染(非首選）；對(duì)第一線藥物有耐藥性的結(jié)核桿菌患者。也可口服用于肝昏迷或腹部術(shù)前準(zhǔn)備不良反應(yīng)：耳毒性、腎損害較大

丁胺卡那霉素（阿米卡星）

抗菌譜：>卡那霉素,耐鈍化酶（腸道

G-菌、銅綠產(chǎn)生），抗菌譜廣。

臨床應(yīng)用：對(duì)其它氨基甙類耐藥菌感染（首選），與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合可獲協(xié)同作用

不良反應(yīng)：<卡那霉素妥布霉素

1.抗菌作用,體內(nèi)過(guò)程和不良反應(yīng)與慶

大霉素相似,對(duì)銅綠假單孢菌作用>

慶大2-4倍

2.主要用于G-桿菌感染（不

是首選）尤其對(duì)銅綠假單孢菌感染。常與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用

3.耳毒性<慶大

奈替米星抗菌譜與慶大霉素相似，但對(duì)耐慶大霉素的耐藥菌仍有較好抗菌作用對(duì)滅活氨基糖苷類的鈍化酶穩(wěn)定對(duì)敏感和耐藥金葡菌的抗菌作用優(yōu)于慶大霉素和妥布霉素耳、腎毒性本類中最低第二節(jié)四環(huán)素類及氯霉素類

Tetracyclines&Chloramphenicols

共同特點(diǎn)：

廣譜，G+、G-、立克次體、支原體和衣原體、螺旋體和原蟲(chóng)。

一、四環(huán)素類

●化學(xué)結(jié)構(gòu)：菲烷基本骨架，是酸、堿兩性物質(zhì)，在酸中較穩(wěn)定，藥用其鹽酸鹽。

●快速抑菌藥?？咕V、抗菌作用機(jī)制和臨床應(yīng)用相似

●藥物分類

天然品：四環(huán)素、土霉素、金霉素

半合成品：多西環(huán)素、米諾環(huán)素【抗菌作用特點(diǎn)】

●抗菌活性：抗菌譜廣。米諾環(huán)素＞多西環(huán)素＞金霉素＞四環(huán)素＞土霉素。

●耐藥株增多及不良反應(yīng)使應(yīng)用減少。

●土霉素仍可用于治療腸阿米巴病，療效優(yōu)于其他同類藥物；對(duì)細(xì)菌感染很少使用。

●金霉素僅保留外用制劑治療結(jié)膜炎和沙眼。【抗菌機(jī)制】

快速抑菌藥，高濃度也能殺菌。1.與核糖體30S亞基的A位特異性結(jié)合，阻止氨基酰tRNA進(jìn)入A位，抑制肽鏈延長(zhǎng)和蛋白質(zhì)合成。

2.改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性，使菌體內(nèi)核苷酸及其他重要成分外漏，抑制細(xì)菌DNA復(fù)制。

【耐藥機(jī)制】

同類藥物交叉耐藥

①藥物靶點(diǎn)被保護(hù)：細(xì)菌基因表達(dá)增強(qiáng)，大量生成核糖體保護(hù)蛋白。

②主動(dòng)外排系統(tǒng)增強(qiáng)：細(xì)菌產(chǎn)生四環(huán)素類藥物泵出基因，使菌體內(nèi)藥物濃度降低。

③合成酶：細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶，使藥物失活。【臨床應(yīng)用】本類藥物常用多西環(huán)素。

四環(huán)素類藥物仍可作為下述疾病的首選藥。

●立克次體感染（斑疹傷寒、Q熱和恙蟲(chóng)病等）；

●支原體感染（支原體肺炎和泌尿生殖系感染）；

【抗菌特點(diǎn)】

廣泛。

●對(duì)G+>G-，極高濃度時(shí)具有殺菌作用。

●對(duì)G+<青霉素類和頭孢菌素類。

●對(duì)G-<氨基糖苷類及氯霉素類。

●對(duì)傷寒桿菌、副傷寒桿菌、銅綠假單胞菌、結(jié)核分枝桿菌、真菌和病毒無(wú)效。

四環(huán)素【體內(nèi)過(guò)程】

●口服吸收不完全●易受食物和多價(jià)陽(yáng)離子影響●分布廣泛，易進(jìn)入胎兒循環(huán)和乳汁，沉淀于骨和牙組織、不易進(jìn)入腦脊液。

●20%～55%由腎臟排泄，可用于泌尿系統(tǒng)感染?！九R床應(yīng)用】

耐藥株和不良反應(yīng)，不作首選。

【不良反應(yīng)】

1.局部刺激及胃腸道反應(yīng)

2.長(zhǎng)期應(yīng)用可致二重感染(鵝口瘡、偽膜性腸炎)3.影響骨、牙生長(zhǎng)。孕婦、兒童青少年禁用

4.長(zhǎng)期或大劑量可致肝毒性甚至死亡。

5.其他：變態(tài)反應(yīng)、血象改變。

多西環(huán)素、米諾環(huán)素●合成品，長(zhǎng)效高效。●對(duì)耐青霉素、耐四環(huán)素的金葡菌、大腸桿菌等有效?！裎詹皇苁澄镉绊憽！穸辔鳝h(huán)素為治療立克次體首選。二、氯霉素【抗菌特點(diǎn)】

●快速抑菌藥，高濃度殺菌，抗菌譜廣，尤其對(duì)G-菌作用強(qiáng)。

●對(duì)G+如肺炎鏈球菌具有殺滅作用；

●對(duì)結(jié)核分枝桿菌、真菌和原蟲(chóng)無(wú)效?！咀饔脵C(jī)制】

●與細(xì)菌核蛋白50s亞基結(jié)合抑制轉(zhuǎn)肽酶阻止蛋白質(zhì)合成與大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素聯(lián)用產(chǎn)生拮抗。

【耐藥性】

●通過(guò)突變、接合或轉(zhuǎn)導(dǎo)，獲得耐藥基因。

●產(chǎn)生合成酶。氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶●外膜通透性降低?！倔w內(nèi)過(guò)程】

●口服吸收好；分布廣，可透過(guò)血腦屏障。

●主要由肝臟代謝，經(jīng)尿排出。

【臨床應(yīng)用】

嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，一般不作首選藥，僅用于威脅生命的感染如細(xì)菌性腦膜炎。用藥期間定期檢查血象。

傷寒：首選氟喹諾酮類或第三代頭孢菌素。某些國(guó)家和地區(qū)仍用。立克次體感染：首選多西環(huán)素。但孕婦、8歲以下兒童，四環(huán)素過(guò)敏者選氯霉素。其他：與其他抗菌藥聯(lián)合使用，治療腹腔或盆腔的厭氧菌感染。也可作為眼科的局部用藥。【不良反應(yīng)】

●血液系統(tǒng)毒性：抑制骨髓造血

①可逆性血細(xì)胞減少

②再生障礙性貧血●灰嬰綜合征（早產(chǎn)兒及新生兒禁用）

●其他胃腸道、二重感染。思考