造血干細(xì)胞移植術(shù)-課件

造血干細(xì)胞移植術(shù)1

20世紀(jì)中葉生命科學(xué)的里程碑

腎臟移植

骨髓移植墨里JosephE.Murray美國(guó)波士頓PeterBentBrigham醫(yī)院1919年--

托馬斯E.DonnallThomas美國(guó)波士頓PeterBentBrigham醫(yī)院1920年--

2

DefinitionofStemCells3

Hematopoiesis4

胚胎干細(xì)胞成體干細(xì)胞

干細(xì)胞發(fā)育分化過程及分類

受精卵原始胚胎干細(xì)胞囊胚

囊內(nèi)胚胎干細(xì)胞

胎兒臍血

成人胎體、臍血、組織干細(xì)胞

全能干細(xì)胞多能、專能干細(xì)胞

5

胚胎干細(xì)胞

具有全能性，目前在體外能分化成200多種類型的組織細(xì)胞2.具自發(fā)性增殖特性，可以建系長(zhǎng)期存活3.直接移植在體內(nèi)容易形成腫瘤，此外會(huì)產(chǎn)生免疫排斥4.來源有限

6

成體干細(xì)胞

受精卵原始胚胎干細(xì)胞囊胚

胎兒臍血成人來源豐富，取材方便。體外分離及誘導(dǎo)分化條件相對(duì)成熟。其增殖分化需要因子誘導(dǎo)，可形成幾十種不同類型的組織細(xì)胞?？芍苯右浦仓委?，也可制備細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品。技術(shù)成熟，應(yīng)用前景廣泛。7

用于臨床移植的成體干細(xì)胞-臍血出生時(shí)-骨髓-血液-其它組織出生后8

骨髓干細(xì)胞造血干細(xì)胞（HSC）原血干細(xì)胞或血液血管干細(xì)胞（hemangioblast）間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞（EPC）9

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的可塑性→腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞（腎小球系膜細(xì)胞、上皮細(xì)胞、足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞）→終末腎病→胰島細(xì)胞→糖尿病→神經(jīng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞→帕金森病、阿爾茨海默病、急性腦血管病、下肢神經(jīng)病變→心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞→急慢性心臟病→成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞→骨軟骨損傷退變→肝卵圓細(xì)胞（肝干細(xì)胞）→肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞→肝衰竭10

一、造血干細(xì)胞移植概述11

造血干細(xì)胞移植歷史回顧1939年，金制劑誘發(fā)再障婦女輸注血型相同兄弟的骨髓19世紀(jì)50年代，骨髓移植能保護(hù)動(dòng)物死于致死性放療隨后，臨床對(duì)一些終末期血液腫瘤患者進(jìn)行骨髓移植1958年以后，HLA系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)及HLA配型技術(shù)的發(fā)展使骨髓移植進(jìn)入新階段1965年，第一例異基因骨髓移植獲得成功1973年，第一例非親緣異基因骨髓移植獲得成功Thomas因骨髓移植中的創(chuàng)造性貢獻(xiàn)獲1990年諾貝爾獎(jiǎng)目前，全球超過10萬的病人接受各種造血干細(xì)胞移植12

造血干細(xì)胞移植的概念

造血干細(xì)胞移植(HSCT)是經(jīng)大劑量放化療或其它免疫抑制劑預(yù)處理，清除受體體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，異常克隆細(xì)胞，阻斷發(fā)病機(jī)制，然后把自體或異體造血干細(xì)胞移植給受體，使受體重建正常造血免疫，而達(dá)到治療目的的一種治療手段13

造血干細(xì)胞移植治療疾病的機(jī)制以盡可能大的放化療強(qiáng)度殺滅腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療有劑量依賴性放化療的主要副作用是骨髓抑制替代重建造血和免疫功能免疫機(jī)制移植物抗腫瘤效應(yīng)（GVT）14

血液病實(shí)體瘤嚴(yán)重免疫缺陷疾病遺傳性疾病急性放射病心臟病神經(jīng)系統(tǒng)疾病周圍血管疾病干細(xì)胞移植發(fā)展方向?15

20世紀(jì)90年代以來，造血干細(xì)胞移植(HSCT)技術(shù)飛速進(jìn)展外周血造血干細(xì)胞移植(PBSCT)臍帶血造血干細(xì)胞移植(CBSCT)非清髓性造血干細(xì)胞移植（NHSCT）單倍體相合造血干細(xì)胞移植供體淋巴細(xì)胞輸注（DLI）新型免疫抑制劑……不同病種、不同疾病階段如何選擇治療方法？有的在學(xué)術(shù)界已經(jīng)形成了共識(shí)，有些還存在爭(zhēng)議，有些會(huì)不斷發(fā)生變化！16

HSC供體自體移植異體移植

同基因移植

HLA相合同胞

HLA相合非血緣關(guān)系供體

HLA不完全相合親屬HSC部位骨髓移植外周血移植臍血移植造血干細(xì)胞移植預(yù)處理清髓性移植非清髓移植17

HLA匹配同胞HSCT優(yōu)點(diǎn)

植入快

致命性GVHD危險(xiǎn)低

免疫重建快缺點(diǎn)

臨床上僅20%~30%需要移植的患者有HLA匹配同胞供者18

HLA匹配無關(guān)HSCT重度GVHD、移植排斥及感染率找到匹配供者機(jī)會(huì)因種族而異：白人60%~70%，少數(shù)民族<10%耗時(shí)2~4個(gè)月，此間一些急需移植病人可能因疾病進(jìn)展失去移植時(shí)機(jī)尋找無關(guān)供者花費(fèi)可能較高19

臍帶血HSCT優(yōu)點(diǎn)易于找到合適臍帶血HSC尋找耗時(shí)僅數(shù)周時(shí)間供者無危險(xiǎn)傳播感染危險(xiǎn)較低缺點(diǎn)MNC<3×107/Kg和CD34+

細(xì)胞<2×105/Kg，往往植入失敗年齡>15歲和HLA不合位點(diǎn)增多，移植風(fēng)險(xiǎn)20

相關(guān)HLA半相合HSCT優(yōu)點(diǎn)超過90%的需移植患者至少有相關(guān)不全匹配供者及時(shí)可得無種族限制之虞省去HLA配型和尋找無關(guān)供者花費(fèi)常常有幾個(gè)供者供選擇（性別/年齡/CMV/ABO血型等）二次移植、DLI保障NK細(xì)胞同種反應(yīng)—無GVHD的GVL，晚期AML移植后復(fù)發(fā)率低21

22

23

24

二、造血干細(xì)胞供者登記中心概況25

骨髓捐贈(zèng)全球網(wǎng)

BoneMarrowDonorsWorldwide(BMDW)

據(jù)BMDW統(tǒng)計(jì)，全世界超過50個(gè)國(guó)家成立造血干細(xì)胞捐贈(zèng)登記處，全世界已登記的捐贈(zèng)志愿者及臍血干細(xì)胞資料已超過1000萬（2007年5月：1130萬份）

美國(guó)國(guó)立骨髓捐贈(zèng)者登記中心：NMDP（NationalMarrowDonorProgram）全球最大的造血干細(xì)胞捐獻(xiàn)志愿者登記處（1986年創(chuàng)立）到2007年3月共有捐贈(zèng)志愿者已超過600萬份

為全世界25000多例非親緣造血干細(xì)胞移植提供了移植物NMDP能同時(shí)為3000

名病人尋找移植物每月完成造血干細(xì)胞移植超過

220余例尋求合適供者的時(shí)間縮短至3~4周

26

NMDP的供者數(shù)量變化27

NMDP進(jìn)行的非親緣造血干細(xì)胞例數(shù)28

華人骨髓庫臺(tái)灣慈濟(jì)骨髓干細(xì)胞中心全球范圍內(nèi)最大的華人骨髓庫（1993年10月成立）2007年5月?lián)碛兄驹妇栀?zèng)者30萬已為大陸造血干細(xì)胞450余份（全球1130）我國(guó)大陸地區(qū)的骨髓庫事業(yè)始于1993年2001年，成立了“中國(guó)造血干細(xì)胞移植捐贈(zèng)者資料庫（CMDP）”，至2008年6月30日已有志愿捐贈(zèng)者784603份，已實(shí)現(xiàn)捐贈(zèng)990例(7月18日1000例)江蘇分庫：5萬2千份，捐獻(xiàn)102例，其中70多例我院采集29

三、HLA配型30

HLA配型技術(shù)HLA是人類主要組織相容性抗原復(fù)合物（MHC）編碼HLA的基因位于第6號(hào)染色體短臂p21，包含400萬個(gè)堿基，超過200個(gè)的基因HLAⅠ類基因（HLA-A、B、C）、HLAⅡ類基因（HLA-DRB1、DQB1、DPB1）對(duì)異基因造血干細(xì)胞移植影響最大HLA基因具有高度多態(tài)性HLA具有多基因性HLA-A429個(gè)，HLA-B751個(gè)，HLA-C219個(gè)，HLA-DRB1429個(gè)，HLA-DQB169個(gè)，HLA-DPB1121個(gè)31

HLA配型技術(shù)和造血干細(xì)胞移植HLA的血清學(xué)配型（1998年前）血清學(xué)配型相合的患者仍有30%基因?qū)W配型不相合HLA的基因?qū)W配型（1998年后）NMDP的1874例URD-HSCTHLA-A、B、C、DRB1基因位點(diǎn)不合患者的aGVHD明顯增加HLA-A基因位點(diǎn)不合與cGVHD明顯相關(guān)HLA-C基因位點(diǎn)不合患者植入失敗發(fā)生率明顯增加患者的長(zhǎng)期生存率與HLA-A、B、C、DRB1基因位點(diǎn)不合有關(guān)，與HLA-DQB1、DQA、DPB1、DPA無關(guān)32

HLA基因位點(diǎn)相合程度和供者選擇HLA配型精確程度的提高，HSCT療效不斷提高，但每個(gè)患者找到HLA位點(diǎn)全相合供者的機(jī)會(huì)相應(yīng)減少根據(jù)患者的疾病類型和疾病階段選擇對(duì)于低危組，常規(guī)化療預(yù)期生存時(shí)間長(zhǎng)的患者，應(yīng)該選擇HLA基因位點(diǎn)完全相合的供者對(duì)于處于疾病進(jìn)展期的高危組患者，常規(guī)化療預(yù)期生存時(shí)間很短，因?yàn)樵l(fā)病帶來的風(fēng)險(xiǎn)比移植更大，可以選擇1個(gè)基因位點(diǎn)不合的供者對(duì)于原發(fā)病高度危險(xiǎn)的患者，如Ph+

的ALL患者，甚至可以選用1個(gè)抗原位點(diǎn)不合或者2個(gè)基因位點(diǎn)不合的供者33

四、造血干細(xì)胞移植的預(yù)處理34

預(yù)處理的目的最大程度地殺滅白血病細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞（對(duì)白血病及惡性腫瘤而言）抑制機(jī)體的免疫功能以減輕受者對(duì)植入造血干細(xì)胞的排斥反應(yīng)，以利造血干細(xì)胞的順利植入使受者骨髓龕騰空，以利造血干細(xì)胞的“歸巢”和植入35

經(jīng)典預(yù)處理方案

Bu1mg/kg/q6hCY50mg/kg/dBu-CY-7,-6,-5,-4d-5,-4,-3,-2d

總劑量16mg/kg總劑量200mg/kg改良Bu-CY同上

CY60mg/kg/d-3,-2d

總劑量120mg/kgTBI-CYTBI200cGY，BidCY60mg/kg/d-3,-2,-1d-5,-4d

總劑量12GY總劑量120mg/kg

36

Flu150+Mel140Flu150+Bu10Flu125+Cy120Flu120+TBI2GyTBI200cGyFlu180+Bu8+ATG20/CIHFlu120+IDA42+Ara-C8Flu120+Mel140+CIH100Flu180+Cy120+ATG20/CIHTBI7.5~14.4Gy+Cy120+XTBI12Gy+Mel140+XBu16+Cy120~200+XBu16+Mel140BEAM骨髓清除性骨髓非清除性異基因造血干細(xì)胞移植常用預(yù)處理方案37

五、造血干細(xì)胞的采集、處理和輸注38

NON-MYELOABLATIVEALLOTRANSPLANTS

REGISTEREDWITHTHEIBMTR,1997-200205001,0001,5002,0003,000TRANSPLANTS19971998199920002002*20012,500RelatedUnrelated*

Dataincomplete39

PBSCT與BMT國(guó)際骨髓移植登記處的研究表明：PBSCT較BMT外周血恢復(fù)快，慢性GVHD發(fā)生率高PBSCT與BMT治療相關(guān)死亡率、復(fù)發(fā)率、長(zhǎng)期生存率無顯著差別40

41

42

BMT和PBSCT急性GVHD發(fā)生率的比較

PB BM P No. % No. % Bensinger 52/81 64 52/91 57 NSBlaise 21/48 44 22/53 42 NSHeldal 6/30 20 3/3010 NSPowles 10/20 50 9/19 47 NSSchmitz 82/163 50 62/166 37 0.013Simpson 43/109 39 48/119 24 NSVigorito 4/18 22 3/19 16 NS均為隨機(jī)對(duì)照研究范圍：20~64 10~5743

BMT和PBSCT廣泛性cGVHD發(fā)生率的比較

PB BM P No. % No. % Bensinger 37/81 46 32/91 35 NSBlaise 15/48 31 4/53 7.5 0.03Heldal 4/30 13 2/30 6 NSPowles 6/20 30 5/19 26 NSSchmitz 41/163 25 19/16611.50.0009Simpson 53/109 49 38/11932 NSVigorito 10/18 55 4/19 21 0.02均為隨機(jī)對(duì)照研究范圍：13~55 6~3544

MUD-HSCT隨著我國(guó)獨(dú)生子女增多和造血干細(xì)胞庫的增大，MUD-HSCT(非血緣關(guān)系移植)具有較好的應(yīng)用前景MUD-HSCT是缺乏HLA相合親緣供者并有強(qiáng)烈移植指征的有效選擇廣泛應(yīng)用于惡性血液病、非惡性血液病、代謝性疾病、免疫缺陷性疾病和其他惡性疾病因此目前主要用于沒有同胞供體的CML、高危AML、ALL，以及ALL緩解后MRD(微小殘留病)持續(xù)陽性者(>3月)45

INDICATIONSFORALLOGENEICBLOODANDMARROWTRANSPLANTATION,2002

-Worldwide-NUMBEROFTRANSPLANTS01,0002,0003,0003,5004,500Relateddonor(TotalN=10,700)Unrelateddonor(TotalN=5,300)2,5001,5005004,000CMLALLLymphomaMDS/MPSOther

LeukemiaOtherCancerAplastic

AnemiaOtherNon-

malignant

DiseaseAML46

IncreasedriskofextensivecGVHDafterallo-PBSCTusingURD.

PBSCs BM 107 107follow-up 4.4(2.3-7.3) 5.0(0.7-8.4)yearscGVHD 78% 71%ExtcGVHD

39% 24% P=.035-yearTRM37% 35% P=.75-yearOS 42% 42%Relapse 26% 27%DFS 41% 41%RembergerM.

Blood,2005,105(2):548-51.47

RembergerM,etal.Blood2005;105:548-551CumulativeincidenceofextensivechronicGVHD48

HLA-IDSIBInfection(17%)Other(12%)Organtoxicity(14%)Relapse(34%)IPn(8%)GVHD(15%)CAUSESOFDEATHAFTER

TRANSPLANTSDONEIN1996-2000AUTOInfection(5%)Other(7%)Organtoxicity(7%)Relapse(78%)IPn(3%)UNRELATEDInfection(21%)Other(17%)Organtoxicity15%)Relapse(23%)IPn(9%)GVHD(15%)49

100-DAYMORTALITYAFTERTRANSPLANTATION2001-2002MORTALITY,%100020406080AMLALLCMLMDSＡＡImmune

Deficiency1stCompleteRemission2ndCompleteRemissionNotinRemissionChronicPhaseAcceleratedPhaseBlastPhase11100020406080AMLALLCMLMDSＡＡImmune

Deficiency1stCompleteRemission2ndCompleteRemissionNotinRemissionChronicPhaseAcceleratedPhaseBlastPhaseMORTALITY,%HLA-IDENTICALSIBLINGUNRELATEDDONOR50

異基因移植病人不同階段的機(jī)會(huì)感染I期植活前<30天II期植活后

>30天III期晚期>100天ANC,粘膜炎,aGVHD細(xì)胞免疫損害，aGVHD,cGVHD細(xì)胞和體液免疫受損，cGVHD中心靜脈插管呼吸道和腸道病毒HSVCMV帶狀皰疹病毒G-桿菌表皮葡萄球菌胃腸道鏈球菌屬所有的念珠菌屬曲菌屬曲菌屬卡氏肺囊蟲51

造血干細(xì)胞移植的現(xiàn)狀與趨勢(shì)常見血液系統(tǒng)惡性疾病的移植治療選擇與療效急性髓細(xì)胞白血病(AML)急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)慢性髓細(xì)胞白血病(CML)多發(fā)性骨髓瘤(MM)惡性淋巴瘤(NHL)骨髓增生異常綜合征(MDS)52

急性髓細(xì)胞白血病（AML）AML-M0急性髓細(xì)胞白血病微分化型AML-M1急性粒細(xì)胞白血病未分化型AML-M2急性粒細(xì)胞白血病部分分化型 AML-M3急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）AML-M4急性粒單細(xì)胞白血病AML-M5急性單核細(xì)胞白血病AML-M6紅白血病AML-M7巨核細(xì)胞白血病AML53

AMLHSCT原則低危AML：復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)小于25％，Allo-HSCT不作為CR1病人的治療選擇；建議強(qiáng)烈化療或自體HSCT中危AML：復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)50％，建議采用同胞Allo-HSCT或自體HSCT高危AML：復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)80％，建議采用Allo-HSCT年輕AML患者：移植相關(guān)死亡率小，更傾向于采用Allo-HSCTAuto-HSCT：目前仍不能證明優(yōu)于強(qiáng)烈化療，但可縮短治療時(shí)間。體外凈化和移植后治療：價(jià)值不能肯定AML54

結(jié)論：alloHSC療效優(yōu)于autoHSCT，高危AML或年齡小于35歲者，這一差別更為顯著更明顯AML-歐洲白血病腫瘤研究組結(jié)果Blood.2003;102:1232–1240.P<0.05<0.05>0.05<0.001AML55

APLHSCT原則CR1病人不選擇Allo-HSCTCR2、MRD-PCR陰性的APL無需進(jìn)行HSCT治療CR2、MRD-PCR陽性的APL可進(jìn)行Allo-HSCT或Auto-HSCT，不推薦常規(guī)采用EBMT報(bào)道Allo-HSCT治療CR2期APL病人的DFS、復(fù)發(fā)率及TRM分別為57％、15％和33％

AML56

AMLHSCT原則AML移植應(yīng)盡量在完全緩解(CR)期進(jìn)行AML在CR1期進(jìn)行異基因移植的3～5年DFS為50%~70%，自體移植的3~5年DFS為40%~60%在CR1或CR2更為合適,目前尚存在爭(zhēng)論CR1移植后長(zhǎng)期無病生存率(DFS)較高在未緩解時(shí)進(jìn)行移植，移植后復(fù)發(fā)率高，應(yīng)盡量避免首次復(fù)發(fā)早期移植者長(zhǎng)期DFS與取得CR2后再行移植的DFS相近AML57

ALLHSCT原則高危ALL(如Ph陽性ALL):Allo-HSCT仍是CR1病人的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇MRD持續(xù)陽性的ALL:

應(yīng)行Allo-HSCT標(biāo)危ALL:

Allo-HSCT能否作為CR1的首選治療尚不肯定,盡管有研究支持采用CR1兒童ALL:

大多數(shù)無需HSCT（Ph+者除外）未證明Auto-HSCT優(yōu)于化療，可縮短治療時(shí)間，體外凈化價(jià)值不肯定ALL58

高危ALL判斷預(yù)后不良染色體異常(Ph染色體)誘導(dǎo)治療失敗誘導(dǎo)化療>4周未獲CR的患者診斷時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)>30×109/L的非T細(xì)胞ALLBurkitt’s型ALL（2~3療程仍未CR），應(yīng)盡早移植ALL59

標(biāo)危ALL（Ph陰性）

allo-HSCT療效優(yōu)于auto-HSCTP0.0010.001國(guó)際ALL協(xié)作組Blood2001,98:481aALL60

中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病與HSCT伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的兒童患者仍可經(jīng)化療治愈成人ALL伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病者預(yù)后較差，應(yīng)經(jīng)鞘內(nèi)注射MTX和Ara-C治療緩解后再行移植

ALL61

PROBABILITYOFSURVIVALAFTERMYELOABLATIVETRANSPLANTSFORALL,AGE<20YEARS,1996-2001

-ByDonorTypeandRemissionStatus-PROBABILITY,%100020406080YEARS0123465HLA-identicalsibling,CR1(N=561)HLA-identicalsibling,CR2+(N=866)Unrelated,CR2+(N=852)Unrelated,CR1(N=344)P=0.000162

PROBABILITYOFSURVIVALAFTERMYELOABLATIVETRANSPLANTSFORALL,AGE>20YEARS,1996-2001

-ByDonorTypeandRemissionStatus-PROBABILITY,%100020406080YEARS0123465HLA-identicalsibling,CR1(N=886)Unrelated,CR2+(N=264)HLA-identicalsibling,CR2+(N=336)Unrelated,CR1(N=314)P=0.000163

PROBABILITYOFSURVIVALAFTERAUTOTRANSPLANTSFORALL,1996-2001PROBABILITY,%100020406080YEARS0123465CR1(N=198)CR2+(N=119)Notinremission(N=51)P=0.000164

急性白血病與NST

NST擴(kuò)大了移植適應(yīng)證范圍，減少了移植相關(guān)死亡，并可形成嵌合體產(chǎn)生移植物抗白血病作用；關(guān)鍵問題是減低了的預(yù)處理劑量是否能使腫瘤負(fù)荷足夠低，從而可以通過GVL作用消滅，其治療價(jià)值有待進(jìn)一步評(píng)估急性白血病65

慢性粒細(xì)胞白血病HSCT原則伊馬替尼對(duì)CML的移植治療策略產(chǎn)生了根本影響有人認(rèn)為：所有CML病人初診后（有條件者）都應(yīng)給予伊馬替尼治療，只對(duì)伊馬替尼治療失敗者采用Allo-HSCT或MUD-HSCT或減低劑量的HSCT治療

（美國(guó)2008NCCN：移植二線治療）CML66

HughesTP,etal:NEnglJMed2003;349:1423-32.PROBABILITY,%1000204060800YEARS12346P=0.0001HLA-identicalsibling,<1y(N=2,876)HLA-identicalsibling,31y(N=1,391)Unrelated,<1y(N=613)Unrelated,31y(N=936)5AFTER

Allo-HSCTFORCML-CPBYDONORTYPEANDDISEASEDURATION,1994-1999CML67

伊馬替尼用于初診慢性髓性白血病

慢性期長(zhǎng)期療效觀察:

IRIS

研究5年的數(shù)據(jù)

68

Year 所有進(jìn)展*

AP/BC 1st 3.3% 1.5% 2nd 7.5% 2.8% 3rd 4.8% 1.6% 4th 1.5% 0.9%

5th 0.9% 0.6%*所有死亡or復(fù)發(fā)包括疾病進(jìn)展到AP/BC伊馬替尼一線治療：每年疾病進(jìn)展率69

10.6%4.6%(2-7)(8-14)Estimatedrateat60months(with95%CI)CML-相關(guān)死亡

所有死亡95%

89%一線伊馬替尼治療的總生存情況

(ITTprinciple)

70

結(jié)論伊馬替尼已經(jīng)證實(shí)是所有CML患者標(biāo)準(zhǔn)的一線治療伊馬替尼的治療反應(yīng)率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高，治療反應(yīng)可以持續(xù)存在隨治療時(shí)間延長(zhǎng)年疾病進(jìn)展率逐漸降低伊馬替尼5年的總生存率89%，超越所有的其他CML治療方法。只有<5%是CML相關(guān)的死亡71

NMDP移植治療CML的5年DFS

-慢性期、診斷到移植時(shí)間<1年移植類型<30歲30~40歲>40歲無關(guān)供者(2464例)61%57%46%親緣供者(450例)68%67%57%72

CMLAllo-HSCT原則年齡<45歲的CML-CP仍應(yīng)首選Allo-HSCT?年齡<35歲CML-CP?

（1）伊馬替尼治療CML能否長(zhǎng)期DFS？ （2）伊馬替尼耐藥？ （3）價(jià)格對(duì)藥物治療達(dá)CCR，繼續(xù)用藥仍無法達(dá)到MCR的CML病人的治療存在較大爭(zhēng)議?？衫^續(xù)用藥，定期RT-PCR檢測(cè)MRD,若MRD陽性持續(xù)增強(qiáng)行HSCT治療CML73

74

75

伊馬替尼（格列衛(wèi)）

與Ph陽性ALL-HSCT移植前：減少腫瘤細(xì)胞負(fù)荷，使患者處于更好的移植前狀態(tài)，而不影響植入由于伊馬替尼易形成耐藥，故移植需在伊馬替尼用藥后4-6周進(jìn)行伊馬替尼和化療結(jié)合可能減少耐藥形成移植后：減少?gòu)?fù)發(fā)率；與供體淋巴細(xì)胞輸注（DLI）聯(lián)合使用，增加DLI控制ALL復(fù)發(fā)的可能性，減少淋巴細(xì)胞輸注劑量和GVHD的發(fā)生ALL76

Auto-HSCT與CML

Auto-HSCT在CML治療中的地位尚不明確。應(yīng)用格列衛(wèi)取得CCR后行CD34+細(xì)胞移植[real-timeRT-PCRBCR-ABL（—）]有學(xué)者認(rèn)為Auto-HSCT可延長(zhǎng)CML慢性期，并可恢復(fù)其對(duì)干擾素，甚至伊馬替尼的敏感性。CML77

CML與非清髓性移植最近，Orietal報(bào)道了NHSCT治療24例CML5年無病生存率達(dá)85％，所有病人均達(dá)MCR。歐洲慢性白血病協(xié)作組正進(jìn)行的NST治療CML(n=223,中位年齡49歲)的研究表明：治療相關(guān)死亡率：慢性期病人約為18％；加速期、急變期約為30％；急性GVHD發(fā)生率：29％；慢性GVHD發(fā)生率：26％；初步表明安全、有效，對(duì)診斷一年內(nèi)的CML-CP 療效好。CML78

NST治療首次慢性期CML的實(shí)際生存率Slavin,etal，Blood.2003CML79

MDSauto-HSCT治療auto-HSCT只適用于一小部分通過誘導(dǎo)化療達(dá)CR后又可以采集到足夠數(shù)量的自體造血干細(xì)胞的MDS病人。歐洲聯(lián)合組報(bào)告197例中,行自體干細(xì)胞移植33例,2年DFS為28%,TRM(治療相關(guān)病死率)<10%移植的成功受限于采集的造血干細(xì)胞數(shù)量，腫瘤細(xì)胞污染，植入延遲及復(fù)發(fā)MDS80

MDS與allo-HSCTallo-HSCT是目前治愈MDS的唯一方法與auto-HSCT相比復(fù)發(fā)率較低（28％-48％），死亡率較高（39％-54％）EBMT報(bào)告RA/RAS、RAEB、RAEB-t、t-AMLallo-HSCT后5年DFS分別為46%、35%、27%和0IBMTR對(duì)452例（中位年齡38歲，2-64歲）接受HLA相合的同胞供體allo-HSCT的MDS病人進(jìn)行分析后得出：3年TRM為37％，DFS為40％，OS為42％MDS81

SURVIVALAFTERMYELOABLATIVETRANSPLANTSFORMYELODYSPLASTICSYNDROMES,1996-2001,Age<20Years

-ByFABClassification-PROBABILITY,%100020406080YEARSP=0.00040123465Unrelated,RA/RARS(N=49)Unrelated,RAEB/RAEB-T/CMML(N=110)HLA-identicalsibling,RA/RARS(N=48)HLA-identicalsibling,RAEB/RAEB-T/CMML(N=88)82

PROBABILITY,%100020406080YEARSP=0.00010123465SURVIVAL