環(huán)境毒理學(全套課件499P)

環(huán)境毒理學

environmentaltoxicology環(huán)境毒理學

environmentaltoxicolog1國外專業(yè)期刊ToxicologyLetter

毒理學快報ArchivesofToxicology毒理學文獻MutationResearch突變研究ToxicologicalScience毒物科學EnvironmentalHealthPerspectives環(huán)境健康展望

toxicologicalandenvironmentalchemistry毒物與環(huán)境化學國外專業(yè)期刊ToxicologyLetter毒理學2致癌.致畸.致突變生態(tài)毒理學報環(huán)境科學生態(tài)學報應用生態(tài)學報衛(wèi)生毒理學雜志工業(yè)安全與環(huán)保環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學國外醫(yī)學衛(wèi)生學分冊國內(nèi)相關(guān)期刊致癌.致畸.致突變國內(nèi)相關(guān)期刊3參考書籍（1）李建政主編.環(huán)境毒理學.北京:化學工業(yè)出版社,2010（2）孟紫強主編.生態(tài)毒理學原理與方法.北京:科學出版社,2006（3）孔志明主編.環(huán)境毒理學.第3版.南京:南京大學出版社,2006（4）[美]賴特(Wright,D.A.),[加]韋爾伯恩(Welbourn,P.)編著.環(huán)境毒理學.朱琳主譯.北京:高等教育出版社,2007（5）周啟星,孔繁翔,朱琳主編.生態(tài)毒理學.北京:科學出版社,2004參考書籍（1）李建政主編.環(huán)境毒理學.北京:化學工業(yè)出4講授內(nèi)容第1章緒論1.1環(huán)境毒理學的概念、研究對象及研究內(nèi)容1.2環(huán)境毒理學的產(chǎn)生與發(fā)展1.3環(huán)境毒理學常用研究方法第2章污染物的環(huán)境生態(tài)行為2.1污染物在環(huán)境中的遷移和轉(zhuǎn)化

2.2外源化學物在生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)運

2.3外源化學物的生物轉(zhuǎn)化

2.4外源化學物的生物蓄積與放大

2.5外源化學物代謝動力學

講授內(nèi)容第1章緒論5第3章化學污染物的毒性作用3.1基本概念3.2外源化學物的毒性效應3.3外源化學物的毒性作用機理3.4影響毒性作用的因素第4章物理性污染的毒性效應4.1電離輻射的生物效應4.2光輻射的的生物效應4.3電磁輻射的生物效應4.4超聲波的生物效應第3章化學污染物的毒性作用6第5章土壤環(huán)境毒理學5.1土壤環(huán)境與土壤污染5.2土壤污染物的環(huán)境行為5.3土壤污染的生物毒性效應5.4土壤典型污染物的危害—重金屬

第6章水環(huán)境毒理學6.1水體污染與水體自凈6.2污染物在水體中的環(huán)境行為6.3水體污染對生物及人體的毒性效應6.4石油污染海洋水體

第5章土壤環(huán)境毒理學7第7章大氣污染毒理學7.1大氣污染與大氣自凈作用7.2大氣污染物的環(huán)境行為7.3大氣污染的生態(tài)毒性學效應7.4典型大氣污染物的毒性

第7章大氣污染毒理學8第1章緒論1.1環(huán)境毒理學的概念、研究對象及研究內(nèi)容1.1.1環(huán)境毒理學的概念毒理學(toxicology)：Toxic——拉丁語toxious(1655)古希臘詞toxikon(毒物)toxon(弓箭)logy

——古希臘詞logos(描寫)毒理學是描述毒物的學科，也有人譯為毒物學第1章緒論1.1環(huán)境毒理學的概念、研究對象及研究內(nèi)容19環(huán)境毒理學（environmentaltoxicology）：

是研究環(huán)境污染物，特別是化學污染物對生物有機體，尤其是對人體的損害作用及其機理的科學。環(huán)境毒理學利用毒理學方法研究環(huán)境污染物，特別是空氣、水和土壤中已存在的或即將進入的有毒化學物質(zhì)及其在環(huán)境中的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物對生物有機體，尤其是對人體的損害作用及其機理的科學。環(huán)境毒理學（environmentaltoxicology10環(huán)境毒理學是人類研究探索環(huán)境壓力因素對生命系統(tǒng)影響的一門分支科學。環(huán)境毒理學屬于環(huán)境科學的范疇，也是生命科學和毒理學的重要分支學科。環(huán)境毒理學是人類研究探索環(huán)境壓力因素對11

主要是環(huán)境污染物（environmentalpollutant）即對各種生物，特別是對人體產(chǎn)生危害的各種環(huán)境污染物，包括物理性污染物、化學性污染物、生物性污染物，其中，化學污染物為主要研究對象。物理性污染物：輻射、超聲波、噪聲等；化學性污染物：重金屬、有機染料、農(nóng)用化學品、化妝品及洗滌劑等；生物性污染物；細菌、病毒、生物毒素等。

1.1.2研究對象主要是環(huán)境污染物（environment12外源化學物(xenobiotics)：也稱為環(huán)境化學污染物//外來化學物。是指由于人類的生產(chǎn)和生活活動人為地進入環(huán)境的化學物質(zhì)，它們大多不是正常人體所需要的組成成分，但可由一定環(huán)節(jié)和途徑與人體接觸并進入人體，且產(chǎn)生一定的生物學作用，是一類“外來的”生物活性物質(zhì)。如：農(nóng)用化學品，工業(yè)化學品，日用化學品，藥物等。外源化學物(xenobiotics)：13研究對象的擴展：(1)必需化學物過量攝入引起的毒性效應：維生素、微量元素、脂肪、蛋白質(zhì)、糖等的過量攝取。(2)物理因素與外源化學物聯(lián)合作用于機體的毒性作用。研究對象的擴展：(1)必需化學物過量攝入引起的毒性效應：維141.外源化學物對人體健康的直接損害；

2.間接損害：外源化學物對人類生存環(huán)境的影響，如氟氯烴對臭氧層的破壞形成臭氧空洞，致使長波紫外線射向地表，使皮膚癌患者增加。1.1.3研究范圍1.外源化學物對人體健康的直接損害；1.1.3研究范圍151.1.4研究內(nèi)容1)環(huán)境毒理學的基本概念、理論和方法；2)污染物的環(huán)境生態(tài)行為，包括環(huán)境污染物在環(huán)境中的分布、遷移和儲留，在生命體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄，及對人體和其他生物的一般毒性作用與機理；3)環(huán)境污染物的化學結(jié)構(gòu)和毒性作用之間的關(guān)系，影響環(huán)境污染物毒性作用的各種有關(guān)因素；1.1.4研究內(nèi)容1)環(huán)境毒理學的基本概念、理論和方法164)環(huán)境污染物及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物對人體的致突變、致癌變、致畸變等的特殊毒性作用與機理；5)環(huán)境污染物的毒性評定方法，包括急性、亞急性和慢性毒性試驗，蓄積試驗，致突變、致畸變、致癌變試驗等；6)各種污染物對人體損害作用的早發(fā)現(xiàn)、早防治的理論和措施。4)環(huán)境污染物及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物對人體的致突變、致癌變、致畸變等171.2環(huán)境毒理學的產(chǎn)生與發(fā)展?jié)h朝劉安所著《淮南子·修務(wù)訓》中記載：神農(nóng)乃始教民，嘗百草之滋味，一日而遇七十毒

1.2.1毒理學溯源

漢末《神農(nóng)本草經(jīng)》中：共記載了365種藥物，并將藥物按其功用分為上品、中品和下品三類，上品藥是指無毒，可以久服的藥物，中品藥是指防治一般疾病的藥物，下品藥指有毒的藥物，不可久服。明朝《本草綱目》中：有關(guān)于鉛危害的描述：“鉛生山穴之間，其氣毒人，若連月不出，則皮膚萎黃，腹脹不能食，多致病而死。”

1.2環(huán)境毒理學的產(chǎn)生與發(fā)展?jié)h朝劉安所著《淮南子·修務(wù)訓》18古希臘醫(yī)生Dioscorrides（公元50-100年）把毒物分成植物毒素、動物毒素和金屬毒物三大類，并嘗試用催吐藥來治療中毒，用腐蝕劑和杯吸法來治療毒蛇咬傷。

瑞士醫(yī)生Paracelsus（1499-1541）對近代毒理學的產(chǎn)生和發(fā)展做出了杰出貢獻，主要包括：①提出了毒物是化學物的概念；②提出了檢測生物體對化學物的反應需進行實驗觀察和研究的科學方法；③強調(diào)了治療作用和毒性作用的區(qū)別；④提出了“所有物質(zhì)都是毒物，沒有物質(zhì)不是毒物，唯一的區(qū)別是它們的劑量”的學術(shù)觀點。古希臘醫(yī)生Dioscorrides（公元5019

Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.

——Parcelsus所有物質(zhì)都是毒物，沒有不是毒物的物質(zhì)，唯有劑量使之區(qū)分為毒物還是藥物。物質(zhì)本身不是并非毒物，主要是劑量才使一個物質(zhì)變成毒物。Allsubstancesarepois2018世紀西班牙化學家和生理學家MattienOrifila（1787-1853）是現(xiàn)代毒理學的奠基人，他提出了毒理學的定義，并把當時認為有毒的物質(zhì)用數(shù)千只狗進行試驗，系統(tǒng)地觀察了化學物質(zhì)和生物體間的關(guān)系，以及將這些化學品從體內(nèi)排除和用解毒藥處理的機制。

生理學家ClaudeBernard（1813-1878）開創(chuàng)了利用動物受控實驗以探索毒作用機制的實驗室研究方法。

1.2.2現(xiàn)代毒理學的產(chǎn)生與發(fā)展

18世紀西班牙化學家和生理學家Matti21現(xiàn)代毒理學的分支學科按照知識結(jié)構(gòu)：理論毒理學、實驗毒理學從生物學角度：昆蟲毒理學、動物毒理學、植物毒理學、微生物毒理學等從應用領(lǐng)域和行業(yè)角度：環(huán)境毒理學、地理毒理學、工業(yè)毒理學、農(nóng)業(yè)毒理學、食品毒理學、藥物毒理學、放射毒理學等現(xiàn)代毒理學的分支學科按照知識結(jié)構(gòu)：理論毒理學、實驗毒理學從生221)環(huán)境污染及其危害推動了環(huán)境毒理學的誕生1.2.3環(huán)境毒理學的產(chǎn)生與發(fā)展

1)環(huán)境污染及其危害推動了環(huán)境毒理學的誕生1.2.3環(huán)境232)環(huán)境運動及社會管理推動了環(huán)境毒理學的發(fā)展

生物學家RachelCarson在1962年發(fā)表的《寂靜的春天》是振興毒理學研究的一部偉大著作。隨后環(huán)境運動逐漸興起，許多環(huán)保組織開始建立并迅速發(fā)展，它們在環(huán)境保護與毒理學方面的積極工作，使得“生態(tài)學”和“毒理學”這些術(shù)語眾所周知。上世紀60年代至70年代，大多數(shù)發(fā)達國家成立了環(huán)境立法機構(gòu)，在保護環(huán)境方面做出不懈的努力，有效避免了毒物的有害效應，推動了環(huán)境毒理學的發(fā)展。

2)環(huán)境運動及社會管理推動了環(huán)境毒理學的發(fā)展生物學243)新技術(shù)的滲透與應用為環(huán)境毒理學的發(fā)展不斷注入新動力

隨著生命科學和分析化學的飛速發(fā)展，生物化學、分子生物學、放射生物學、近代物理學及近代化學等學科的理論和研究技術(shù)向毒理學領(lǐng)域不斷滲透，大大加速了化學物對生物體損害作用規(guī)律和機制的研究，使毒理學從描述毒作用現(xiàn)象為主的科學發(fā)展成為多學科交叉的、以揭示毒作用本質(zhì)為主的現(xiàn)代毒理學，促進了環(huán)境毒理學的發(fā)展。3)新技術(shù)的滲透與應用為環(huán)境毒理學的發(fā)展不斷注入新動力251.3環(huán)境毒理學常用研究方法流行病學調(diào)查臨床觀察動物實驗1.3環(huán)境毒理學常用研究方法流行病學調(diào)查26動物試驗整體動物試驗

(invivo)

體外試驗

(invitro)

一般毒性試驗

特殊毒性試驗

急性毒性亞慢性毒性慢性毒性致突變致癌致畸器官水平組織水平細胞水平亞細胞水平分子水平致突變微生物試驗

哺乳動物試驗動物試驗整體動物試驗體外試驗一般毒性試驗特殊毒性試驗急性27體內(nèi)實驗：

也稱整體動物實驗。按人體可能接觸的劑量和途徑使實驗動物在一定時間內(nèi)接觸環(huán)境污染物，然后觀察動物出現(xiàn)的形態(tài)和功能的變化。體外實驗：

又分為器官水平、組織水平、細胞水平、亞細胞水平、分子水平試驗。

器官水平：利用器官灌流技術(shù)，將化學物經(jīng)過血管流經(jīng)特定的臟器，觀察環(huán)境污染物在臟器內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化和毒性作用。

細胞水平：將某種臟器從體內(nèi)取出再制成原代游離細胞，進行環(huán)境污染物對細胞毒性作用的研究。采用離心技術(shù)，將細胞器或組分分離純化，研究環(huán)境污染物對這些亞細胞組分的毒性作用。體內(nèi)實驗：

也稱整體動物實驗。按人體可28環(huán)境毒理學實驗常采用溫血動物進行，如小鼠、大鼠、家兔等，有時也用猴、狗、貓等。

1.3.1實驗動物準備

小鼠大鼠豚鼠1.3.1.1實驗動物（laboratoryanimal）環(huán)境毒理學實驗常采用溫血動物進行，如小鼠、大鼠、291.種屬選擇

1)利用動物與人類某些機能、代謝、結(jié)構(gòu)及疾病特點的相似性選擇實驗動物。在可能的情況下，應盡量選擇在結(jié)構(gòu)、功能、代謝等方面與人類相近的動物。2)盡量選擇易于獲得、最經(jīng)濟和最易飼養(yǎng)管理的實驗動物。

1.種屬選擇1)利用動物與人類某些機能、代謝、結(jié)構(gòu)及疾病30不同實驗動物對同一毒物的毒性反應不一致苯:對兔作用可引起白細胞減少及造血器官發(fā)育不全;對狗作用則是白細胞增多及脾臟和淋巴結(jié)增殖。苯胺及其衍生物:對狗作用產(chǎn)生變性血紅蛋白；對小鼠作用則完全不產(chǎn)生。不同實驗動物對同一毒物的毒性反應不一致苯:對兔作用可引起白細31根據(jù)實驗要求選擇合適的實驗動物研究氣體、蒸氣對粘膜的刺激作用：貓研究毒物對皮膚的局部作用：豚鼠或兔研究過敏性反應：豚鼠觀察致嘔吐作用的實驗研究：狗、貓研究物質(zhì)的致癌作用：小鼠和大鼠研究慢性中毒損害實質(zhì)性臟器的毒物：小鼠根據(jù)實驗要求選擇合適的實驗動物研究氣體、蒸氣對粘膜的刺激作用32年齡、體重：選擇適齡動物，一般選用成年動物；在同一批實驗中，要盡量使選用動物的體重一致。

性別：實驗若對動物性別無特殊要求，則宜選用雌雄各半。2.個體選擇

年齡、體重：2.個體選擇33生理狀態(tài)：通常不宜采用處于特殊生理狀態(tài)的動物，但研究毒物對生殖功能和后代影響的特定實驗除外。健康狀況：體型豐滿，發(fā)育正常，被毛濃密有光澤且緊貼身體，眼睛明亮活潑，行動迅速，反應靈敏，食欲良好。生理狀態(tài)：34常用的麻醉劑分為揮發(fā)性和非揮發(fā)性兩類。揮發(fā)性麻醉劑常用乙醚。開放法是用脫脂棉浸濕乙醚后，放在小燒杯中，置于動物口鼻部，或?qū)⒁颐训卧诳谡稚?，讓其吸入；封閉法是將實驗動物置于一密閉容器中，該容器中預先放置浸飽過乙醚的棉團，乙醚揮發(fā)后使動物吸入而致麻醉。非揮發(fā)性麻醉藥有烏拉坦、巴比妥鈉、戊巴比妥鈉、苯巴比妥鈉、硫賁妥鈉等。

3.實驗動物麻醉常用的麻醉劑分為揮發(fā)性和非揮發(fā)性兩類。3.實驗動物麻醉35在配制染毒用的毒物時，亦須了解該毒物的物理常數(shù)。

如比重、溶解度、蒸氣壓、揮發(fā)度、沸點、熔點、凝點、旋光度、折光率、油/水分配系數(shù)、水/氣分配系數(shù)等。它們與毒作用均有一定關(guān)系。1.3.1.2毒物準備在配制染毒用的毒物時，亦須了解該毒物的物理常數(shù)。36環(huán)境毒理學(全套課件499P)371.3.2常用染毒技術(shù)常用的染毒方法為吸入染毒、經(jīng)口染毒和經(jīng)皮膚染毒，氣管注入、注射等途徑，有時根據(jù)實驗的特殊要求或毒物的特性，也采用皮下或組織內(nèi)埋藏、滴眼等染毒方式。動物染毒途盡可能與相關(guān)人群接觸環(huán)境毒物的實際情況相似，同時還必須外源化學物的理化性質(zhì)進行選擇。1.3.2常用染毒技術(shù)常用的染毒方法為吸入染38經(jīng)口染毒法

適合毒物：不揮發(fā)性液體、固態(tài)毒物方式：灌胃、喂飼、滴入、吞咽。灌胃法：液體物質(zhì)可/不經(jīng)稀釋直接灌胃，固態(tài)毒物可制成各種劑型灌入胃內(nèi)。喂飼法：毒物和食物混在一起做成毒餌喂給動物，水溶性毒物可加入飲水使動物自然攝取。

經(jīng)口染毒法適合毒物：不揮發(fā)性液體、固態(tài)毒物39經(jīng)口滴入：將有毒液體直接滴入動物口腔。滴入的毒物應送至咽部，讓動物自行吞咽下去。經(jīng)口吞咽：將毒物按照一定劑量，事先裝在藥用膠囊內(nèi)，直接送至動物口腔，為避免膠囊被動物咬碎或吐出，應將膠囊直接送至咽部，便于吞入。經(jīng)口滴入：40吸入染毒法

動式和靜式吸入染毒法：是將動物整體放入染毒容器中。面罩染毒法：可以有效地避免動物經(jīng)皮膚吸收的可能性，是觀察毒物吸收、分布、轉(zhuǎn)化規(guī)律等常用的吸入染毒法。

吸入染毒法動式和靜式吸入染毒法：41染毒柜

染毒柜42氣管注入染毒法經(jīng)喉插入法：將吸入注射器內(nèi)的毒物，經(jīng)喉頭、聲門插入氣管內(nèi)染毒。大鼠、豚鼠多采用這種染毒方式。氣管穿刺法：經(jīng)皮膚刺入氣管內(nèi)注射毒物，常用于兔、狗、猴等動物。暴露氣管穿刺法：需要切開皮膚，分離肌肉，暴露氣管，對氣管穿刺染毒。氣管注入染毒法經(jīng)喉插入法：將吸入注射器內(nèi)的毒物，經(jīng)喉頭、聲門43經(jīng)皮膚或粘膜染毒法

①斑貼實驗：將1cm2紗布沾上受試物后，緊貼于動物去毛部位，放置12～24h后解開，觀察皮膚反應。②兔耳實驗：將家兔兩耳去毛，一耳涂毒物液體，以另一耳做對照。2h后將涂有毒物的耳朵洗凈，觀察皮膚溫度和顏色，損害程度，恢復時間等。③大、小鼠浸尾實驗：將鼠尾的3/4浸入裝有受試物的試管中，浸泡時間一般2～6h，浸尾時應防止受試物的蒸汽被動物吸收。④結(jié)膜囊實驗：常用兔、豚鼠做實驗動物，實驗時將一滴受試液體滴入受試動物一側(cè)眼結(jié)膜囊內(nèi)，另一側(cè)作為對照，觀察對粘膜的局部作用。經(jīng)皮膚或粘膜染毒法①斑貼實驗：將1cm2紗布沾上受試物后，44注射染毒法

方式：腹腔注射、肌肉注射、靜脈注射、皮下注射和皮內(nèi)注射等。腹腔注射：狗、貓、兔等較大動物肌肉注射：小動物常在大腿內(nèi)側(cè)肌肉注射，家兔還可在頸椎或腰椎旁側(cè)的肌肉注射，貓和狗等大動物常在臀部肌肉注射。

注射染毒法方式：45動物的毒理學實驗資料能夠直接外推到人群嗎？1實驗動物和人對外源化學物的反應敏感性不同，有時甚至存在著質(zhì)的差別；2高劑量向低劑量外推存在不確定性；3小數(shù)量實驗動物到大量人群外推存在不確定性；4成年健康動物向年老體弱及患病個體外推存在不確定性；5.實驗過程中存在不確定因素。動物的毒理學實驗資料能夠直接外推到人群嗎？1實驗動物和人對46完整的研究方法：將實驗室研究與人群流行病學調(diào)查有機地結(jié)合起來，用微觀研究進行毒性篩選、機理探討，并為宏觀研究提供觀察指標；而宏觀研究則為微觀研究提供選題方向，并進行驗證。完整的研究方法：47第2章污染物的環(huán)境生態(tài)行為第2章污染物的環(huán)境生態(tài)行為48

第2章污染物的環(huán)境生態(tài)行為2.1污染物在環(huán)境中的遷移和轉(zhuǎn)化2.2外源化學物在生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)運2.3外源化學物的生物轉(zhuǎn)化2.4外源化學物的生物蓄積與放大2.5外源化學物代謝動力學主要學習內(nèi)容第2章污染物的環(huán)境生態(tài)行為主要學習內(nèi)容49污染物的環(huán)境生態(tài)行為（environmentalbehavior）：污染物在環(huán)境中的遷移與轉(zhuǎn)化，以及在生物體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運、轉(zhuǎn)化、蓄積與放大，稱為污染物的環(huán)境生態(tài)行為。污染物的環(huán)境生態(tài)行為（environmentalbehav50

2.1污染物在環(huán)境中的遷移和轉(zhuǎn)化

污染物進入環(huán)境以后，由于自身的物理化學性質(zhì)所決定,以及在各種環(huán)境因素的影響下，會在空間位置和形態(tài)特征等方面發(fā)生一系列復雜的變化。在這些變化過程中，污染物的狀態(tài)、濃度、結(jié)構(gòu)和性質(zhì)等都可能發(fā)生變化，并直接或間接地作用于人體或其他生物。污染物在環(huán)境中發(fā)生的各種變化過程稱之為污染物在環(huán)境中的遷移和轉(zhuǎn)化（transportandtransformation），又稱污染物的環(huán)境行為（enviornmentalbehavior），環(huán)境轉(zhuǎn)歸（environmentalfate）。2.1污染物在環(huán)境中的遷移和轉(zhuǎn)化污染物進入512.1.1污染物在環(huán)境中的遷移環(huán)境污染物的遷移（transport）：是指污染物在環(huán)境中發(fā)生的空間位置的相對移動過程。結(jié)果：導致局部環(huán)境中污染物的種類、數(shù)量和綜合毒性強度降低或增高，引起污染范圍的擴大或縮小，污染物所處的局部條件重新發(fā)生或大或小的變化。

遷移方式：機械遷移、物理-化學遷移和生物遷移。2.1.1污染物在環(huán)境中的遷移遷移方式：機械遷移、52

大氣的機械遷移：污染物在大氣中的擴散作用和被氣流搬運。水的機械遷移：污染物在水中的擴散作用和被水流搬運。重力的機械遷移：污染物以重力沉降的方式遷移。機械遷移：大氣的機械遷移：污染物在大氣中的擴散作用和被氣流53是污染物在環(huán)境中遷移的最重要形式，伴隨著污染物的轉(zhuǎn)化。具體形式：

溶解-沉淀作用吸附-解吸作用氧化-還原作用水解作用配合或螯合作用物理-化學遷移：是污染物在環(huán)境中遷移的最重要形式，伴隨著污染物的54生物遷移（biotransport）：表現(xiàn)形式：生物濃縮（bioconcentration）生物積累（bioaccumulation）生物放大（biomagnification）

污染物通過生物體的攝食、吸附、吸收、代謝、死亡等過程發(fā)生的生物性遷移。生物遷移（biotransport）：表現(xiàn)形式：55

生物濃縮/生物富集（bioconcentration）：生物體從環(huán)境中蓄積某種污染物，出現(xiàn)生物體內(nèi)的污染物濃度超過環(huán)境中污染物濃度的現(xiàn)象。生物積累（bioaccumulation）：生物個體在生長發(fā)育的不同階段從環(huán)境中蓄積污染物，而使?jié)饪s系數(shù)不斷增大的現(xiàn)象。生物放大（biomagnification）：指在生態(tài)系統(tǒng)的同一食物鏈上，隨著營養(yǎng)級的提高，某種污染物在生物體內(nèi)的濃度逐步增大的現(xiàn)象。生物濃縮/生物富集（biocon56

是指污染物在環(huán)境中通過物理的、化學的或生物學的作用改變形態(tài)或者轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N物質(zhì)的過程。

結(jié)果:由一次污染物(primarypollutant)在環(huán)境中發(fā)生各種反應而轉(zhuǎn)化形成二次污染物（secondarypollutant）。如:光化學煙霧2.1.2污染物在環(huán)境中的轉(zhuǎn)化

轉(zhuǎn)化形式：物理轉(zhuǎn)化、化學轉(zhuǎn)化和生物轉(zhuǎn)化。是指污染物在環(huán)境中通過物理的、化學的或生物學的57污染物在環(huán)境中的形態(tài)：

是指污染物的外部形狀、化學組成和內(nèi)部結(jié)構(gòu)在環(huán)境中的表現(xiàn)形式。按物理性狀與結(jié)構(gòu)：污染物可分為：固體、流體（氣、液）、射線等。按化學組成與內(nèi)部結(jié)構(gòu)：污染物可分為：單質(zhì)、化合物。污染物在環(huán)境中的形態(tài)：是指污染物的外部形狀、化學58

是指通過蒸發(fā)、滲透、凝聚、吸附，以及放射性元素的蛻變等一種或幾種過程實現(xiàn)的轉(zhuǎn)化。

物理轉(zhuǎn)化：是指通過蒸發(fā)、滲透、凝聚、吸附，以及放射性元素的59化學轉(zhuǎn)化

是指污染物通過各種化學反應發(fā)生的轉(zhuǎn)化，如光化學氧化、催化氧化、氧化-還原反應、絡(luò)合水解反應、土壤中自由基參與的反應。

大氣中的化學轉(zhuǎn)化水體中的化學轉(zhuǎn)化土壤中的化學轉(zhuǎn)化化學轉(zhuǎn)化是指污染物通過各種化學反應發(fā)生的轉(zhuǎn)化，如光60生物轉(zhuǎn)化

污染物在生物相關(guān)酶系的催化作用下發(fā)生的生物化學反應。污染物生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果，一方面可使大部分有機污染物的毒性降低，另一方面，也可以使一部分污染物的毒性增強，或形成更難降解的分子結(jié)構(gòu)。

生物轉(zhuǎn)化污染物在生物相關(guān)酶系的催化作用下發(fā)生的生61遷移與轉(zhuǎn)化的關(guān)系區(qū)別：遷移只是在環(huán)境中空間位置的相對移動，轉(zhuǎn)化則是指污染物在空間位置變動的過程中發(fā)生形態(tài)的改變。聯(lián)系：污染物的遷移與轉(zhuǎn)化往往是相互依賴的伴隨而行的一個復雜的連續(xù)過程。遷移為轉(zhuǎn)化提供了環(huán)境條件，轉(zhuǎn)化又為遷移提供了新的理化特征等物質(zhì)基礎(chǔ)。遷移與轉(zhuǎn)化的關(guān)系區(qū)別：遷移只是在環(huán)境中空間位置的相對移動，轉(zhuǎn)62

化學物的吸收、分布和排泄具有類似的機理，均是反復通過生物膜的過程，統(tǒng)稱為生物轉(zhuǎn)運（biotransport）。

2.2外源化學物在生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)運化學物的吸收、分布和排泄具有類似的機理，均是反復632.2.1生物膜的基本結(jié)構(gòu)和物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運

人體細胞立體結(jié)構(gòu)2.2.1生物膜的基本結(jié)構(gòu)和物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運人體細胞立體結(jié)642.2.1.1生物膜的基本結(jié)構(gòu)與功能生物膜質(zhì)膜（plasmamembrane）：包圍在細胞外的膜

細胞內(nèi)膜：細胞核和各種細胞器外面包圍的膜

2.2.1.1生物膜的基本結(jié)構(gòu)與功能生物膜質(zhì)膜（plasm65生物膜的基本結(jié)構(gòu)：（1）脂質(zhì)雙分子層（生物膜的基本骨架）主要成分是：磷脂（主要是磷酸甘油二酯）膽固醇：類脂化合物糖脂（2）蛋白質(zhì)（膜蛋白）：內(nèi)在蛋白、外在蛋白。膜蛋白越多，膜的功能越是復雜多樣。（3）糖類（4）水、金屬離子生物膜的基本結(jié)構(gòu)：（1）脂質(zhì)雙分子層（生物膜的基本骨架）66環(huán)境毒理學(全套課件499P)67生物膜的主要功能保護功能：保護細胞或細胞器不受外界因素影響，保持細胞的形狀和完整的結(jié)構(gòu)；轉(zhuǎn)運功能：細胞（器）通過膜與外界進行物質(zhì)交換，吸收養(yǎng)料，排出不需要的物質(zhì)；能量轉(zhuǎn)換功能：真核細胞的氧化磷酸化主要在線粒體膜上進行；光合磷酸化主要在葉綠體膜上進行；信息傳遞：如神經(jīng)傳導主要在細胞膜上進行；運動功能：細胞膜表面的纖毛的擺動。生物膜的主要功能保護功能：保護細胞或細胞器不受外界因素影響，68生物轉(zhuǎn)運過程的機理:

被動轉(zhuǎn)運（passivetransport）載體轉(zhuǎn)運（carriertransport）膜動轉(zhuǎn)運（cytosis）2.2.1.2物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運生物轉(zhuǎn)運過程的機理:2.2.1.2物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運691.被動轉(zhuǎn)運（passivetransport）特點:生物膜不具有主動性純物理化學過程：物質(zhì)只能由高濃度轉(zhuǎn)運到低濃度不需要消耗代謝能轉(zhuǎn)運方式：簡單擴散、濾過。1.被動轉(zhuǎn)運（passivetransport）特點:生物70轉(zhuǎn)運物質(zhì)：大多數(shù)外源化學物簡單擴散（simplediffusion)：轉(zhuǎn)運速率（R）：K為擴散系數(shù)，A為膜面積，D為膜厚度。轉(zhuǎn)運物質(zhì)：大多數(shù)外源化學物簡單擴散（simplediffu71簡單擴散的影響因素化學物的離解或電離狀態(tài)：離子狀態(tài)脂溶性低，不易通過生物膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)區(qū)。弱酸性化合物在酸性條件下易于吸收。弱堿性化合物在堿性條件下易于吸收?；瘜W物的濃度梯度：濃度梯度越大，擴散速率越大人體體液pH:簡單擴散的影響因素化學物的離解或電離狀態(tài)：離子狀態(tài)脂溶性低，72化學物在脂質(zhì)中的溶解度：脂/水分配系數(shù)（1ipid/waterpartitioncoefficient）常以己烷/水分配系數(shù)或氯仿/水分配系數(shù)表示?；瘜W物在脂質(zhì)中的溶解度：73

外源化學物隨同大量水分子經(jīng)生物膜的孔狀結(jié)構(gòu)而透過生物膜的過程。濾過（filtration）：親水性孔道：是一種暫時性結(jié)構(gòu)。由嵌入脂質(zhì)雙分子層中蛋白質(zhì)分子的親水性氨基酸組成脂質(zhì)雙分子層脂肪酸鏈在膜的流動中出現(xiàn)間隙并形成孔道外源化學物隨同大量水分子經(jīng)生物膜的孔狀結(jié)構(gòu)而透過74驅(qū)動力：膜兩側(cè)的流體靜壓差或滲透壓梯度差轉(zhuǎn)運物質(zhì)：分子直徑<膜孔的化學物大多數(shù)細胞膜孔：約為0.4nm，如腸道上皮細胞和肥大細胞。腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞：7-10nm；驅(qū)動力：膜兩側(cè)的流體靜壓差或滲透壓梯度差75

相對分子質(zhì)量<100-200的化合物可通過0.4nm的孔，如經(jīng)口服鉛鹽的10%、錳鹽的4%、鎘鹽的1.5%和鉻鹽的1%可被胃腸道吸收。

相對分子質(zhì)量<白蛋白分子（相對分子質(zhì)量約為69000）的化合物可通過直徑3-4nm左右的親水性孔道，如水由腎小球濾過時，除蛋白質(zhì)分子不能透過外，其余溶于血漿中的物質(zhì)均可透過腎小球的親水性孔道進入腎小管。相對分子質(zhì)量<100-200的化合物可通過0.762.載體轉(zhuǎn)運（carriertransport）特點:轉(zhuǎn)運過程專一性強，只能轉(zhuǎn)運具有一定結(jié)構(gòu)的化合物

借助載體/運載系統(tǒng)

轉(zhuǎn)運方式：主動轉(zhuǎn)運、易化擴散。2.載體轉(zhuǎn)運（carriertransport）特點:轉(zhuǎn)77主動轉(zhuǎn)運（activetransport）

需要有載體，一般為膜蛋白；化學物逆濃度梯度轉(zhuǎn)運，需消耗一定的能量；載體對轉(zhuǎn)運的化學物有選擇性；載體有容量控制，化學物達到一定濃度時，載體飽和。結(jié)構(gòu)相似的化學物之間存在競爭性抑制，如鉛可利用鈣的載體，鉈、鈷和錳可利用鐵的運載系統(tǒng)。特點:主動轉(zhuǎn)運（activetransport）需要有載體，78鈉鉀泵：Na+-K+-ATP酶轉(zhuǎn)運載體鈣泵：Ca2+-ATP酶轉(zhuǎn)運載體肝細胞的主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)可將鉛、鎘、砷等化學物運入膽汁而排出體外腎臟有2種、肝臟有3種、神經(jīng)組織有2種主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)負責外源性化學物的主動轉(zhuǎn)運。鈉鉀泵：Na+-K+-ATP酶轉(zhuǎn)運載體79易化擴散/促進擴散（facilitateddiffusion）

1.需要載體；2.不消耗代謝能量；3.順濃度梯度（屬于擴散性質(zhì)）。

生物膜上的載體特異地與某種化學物結(jié)合后，其分子內(nèi)部發(fā)生構(gòu)型變化，形成適合該物質(zhì)透過的通道而使該化學物實現(xiàn)跨膜轉(zhuǎn)運。如葡萄糖由腸道進入血液、由血漿進入紅細胞和由血液進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運，均通過易化擴散。易化擴散/促進擴散（facilitateddiffusio803.膜動轉(zhuǎn)運（cytosis）

在轉(zhuǎn)運過程中生物膜結(jié)構(gòu)發(fā)生變化生物膜呈現(xiàn)主動選擇性消耗一定能量特點:轉(zhuǎn)運方式：胞吞作用、胞吐作用。3.膜動轉(zhuǎn)運（cytosis）在轉(zhuǎn)運過程中生物膜結(jié)構(gòu)發(fā)生81胞吞作用（endocytosis）：將細胞表面的顆粒物轉(zhuǎn)運入細胞內(nèi)。胞吐作用（exocytosis）：將顆粒物由細胞內(nèi)運出。吞噬作用（phagocytosis）：攝入的物質(zhì)為固體顆粒物。如血液白細胞的吞噬作用胞飲作用（pinocytosis）：攝入的物質(zhì)為液滴。如腸粘膜上皮細胞對鎘、汞、鉛化合物為胞飲作用胞吞作用（endocytosis）：胞吐作用（exocyto822.2.2環(huán)境化學物的吸收

吸收（absorption）：環(huán)境化學物通過各種途徑透過生物膜進入體液的過程。對大多數(shù)動物而言，外源化學物的吸收途徑主要有：消化道、呼吸道和皮膚。消化道皮膚呼吸道環(huán)境化學物注射毒理學試驗2.2.2環(huán)境化學物的吸收吸收（absorption）832.2.2.1消化道吸收

消化道各組織的吸收面積消化道(Digestivetract):是主要吸收途徑，任何部位均有吸收作用，但主要是胃和小腸?？谇皇车牢改c道2.2.2.1消化道吸收消化道各組織的吸收面積消化道(D84胃：人的胃液酸度：PH=1.5-2.5吸收機理：主要通過簡單擴散轉(zhuǎn)運。堿性物質(zhì)：在酸性環(huán)境中，呈離子狀態(tài)，脂溶性低，不易通過生物膜。酸性物質(zhì)：離解度下降，呈非離解狀態(tài)/中性分子狀態(tài)，脂溶性高，易通過生物膜而被吸收；胃：人的胃液酸度：PH=1.5-2.5堿性物質(zhì)：酸性85小腸：小腸內(nèi)酸度：PH=6.6-7.6簡單擴散：是小腸吸收污染物的主要方式，分子量小的、脂溶性大的化學物易通過生物膜而被吸收。濾過：小腸粘膜細胞膜上有直徑0.4nm左右的親水性通道，相對分子質(zhì)量在100左右，直徑小于親水性通道的小分子可隨同水分子一起濾過。轉(zhuǎn)運方式：有四種。小腸：小腸內(nèi)酸度：PH=6.6-7.6簡單擴散：濾過：轉(zhuǎn)運方86主動轉(zhuǎn)運：借助吸收營養(yǎng)元素的專用運載系統(tǒng)，如鉈利用鐵的運載系統(tǒng)，鉛利用鈣的運載系統(tǒng)。胞吞作用：胃腸道上皮細胞還可通過胞吞作用吸收一些顆粒狀物質(zhì)，如偶氮染料顆粒。主動轉(zhuǎn)運：胞吞作用：87影響消化道吸收的因素

1．外源化學物的性質(zhì)：

不易溶解的物質(zhì)與胃腸道粘膜接觸受到限制，不易被吸收；脂溶性的物質(zhì)較水溶性物質(zhì)易被吸收；同一種固體物質(zhì)，分散度越大，即顆粒物較小的物質(zhì)易于吸收。影響消化道吸收的因素1．外源化學物的性質(zhì)：882．機體方面的影響：胃腸道蠕動情況：蠕動較強，污染物停留時間短，吸收較少。胃腸道充盈程度：內(nèi)容物較多時，吸收較慢；空腹狀態(tài)下容易吸收。食物：胃腸道中的食物可以與外源化學物形成不易被吸收的復合物，影響外源化學物的吸收。特殊生理狀況：如妊娠期對鉛和鎘的吸收增強。胃酸分泌隨年紀增長而降低，從而影響化學物的吸收等等。2．機體方面的影響：89可被吸收的物質(zhì)：各種氣體、揮發(fā)性固體或液體的蒸氣、各種氣溶膠、較為細微的顆粒物質(zhì)。吸收部位：呼吸道的各個部分對環(huán)境化學物均有不同程度的吸收，肺是主要吸收器官。

鼻腔氣管支氣管及其分支肺泡2.2.2.2呼吸道吸收

可被吸收的物質(zhì)：2.2.2.2呼吸道吸收90肺泡數(shù)量約3億個，其表面積可達50-100m2，相當于皮膚吸收面積的50倍左右。肺泡周圍布滿長約2000km的毛細血管網(wǎng)絡(luò)，血液供應很豐富。呼吸道吸收的特點:

吸收速度快。被吸收的化學物質(zhì)直接進入體循環(huán)并在全身組織器官分布，對人體造成更為直接和嚴重的損害。環(huán)境毒理學(全套課件499P)91吸收速率的影響因素：1.氣體在肺泡氣與血漿中的濃度差：按擴散規(guī)律，此濃度差越大，吸收越快。氣體的血/氣分配系數(shù)（blood-to-gaspartitioncoefficient）：平衡狀態(tài)下，氣體在血液中的濃度與其在肺泡氣中的濃度之比，稱為該氣體的血/氣分配系數(shù)。血/氣分配系數(shù)越大，在血液中溶解度越高，越易被吸收。轉(zhuǎn)運方式：主要通過簡單擴散方式。吸收速率的影響因素：1.氣體在肺泡氣與血漿中的濃度差：轉(zhuǎn)運922.氣體的溶解度和分子量：一般情況下，環(huán)境化學物的吸收速度與溶解度成正比，溶解度越大，越容易被吸收。非脂溶性物質(zhì)被吸收時通過膜中的親水性孔道，其吸收速度主要受其分子量大小的影響，分子量大的物質(zhì)，吸收相對較慢。脂溶性物質(zhì)的吸收主要取決于其脂/水分配系數(shù)，分配系數(shù)大者，其吸收速度相對較快。

3.肺的通氣量與血流量：肺的通氣量和血流量增加時，氣體相對易于被吸收。2.氣體的溶解度和分子量：3.肺的通氣量與血流量：肺的通氣93對顆粒物的吸收主要受粒徑大小的影響。進入呼吸道的顆粒物：>10m，大部分沉積在上呼吸道；5-10m，大部分阻留在氣管和支氣管；1-5m，可隨氣流到達呼吸道深部，部分到達肺泡；<1m，可在肺泡內(nèi)擴散并沉積下來。對顆粒物的吸收主要受粒徑大小的影響。94沉積在肺泡內(nèi)的顆粒物的歸宿：溶解度大的或可溶性化合物，可在沉積部位被吸收，進而產(chǎn)生呼吸系統(tǒng)毒性或全身毒性。對于溶解度小的顆粒物，呼吸系統(tǒng)存在兩種清除機制。①粘液-纖毛運載系統(tǒng)②肺泡清除此外，顆粒的比重、荷電及親水性也都會影響生物體的吸收。沉積在肺泡內(nèi)的顆粒物的歸宿：952.2.2.3皮膚吸收

2.2.2.3皮膚吸收96吸收途徑：表皮、皮膚附屬器。轉(zhuǎn)運方式：主要通過簡單擴散。可吸收的物質(zhì)：相對分子質(zhì)量低于300的化合物，處于液態(tài)或溶解態(tài)的脂溶性污染物質(zhì)易于被皮膚吸收。親脂性高的化合物皮膚吸收全身性中毒。吸收途徑：表皮、皮膚附屬器。親脂性高的化合物皮膚吸收全身97影響表皮吸收的因素：

1）環(huán)境化學物本身的分子結(jié)構(gòu)：分子小、無側(cè)鏈的化學物比分子大、有側(cè)鏈的更容易進入皮膚內(nèi)。2）不同物種，皮膚結(jié)構(gòu)存在差異。3）表皮屏障的完整性：外傷會加速毒物吸收。4）環(huán)境條件：高溫時，皮膚血流量增加，利于吸收。影響表皮吸收的因素：1）環(huán)境化學物本身的分子結(jié)構(gòu)：982.2.3環(huán)境化學物在生物體內(nèi)的分布

環(huán)境化學物被吸收進入血液和體液后，隨血液和淋巴液的流動分散到全身各組織器官的過程稱為分布（distribution）。隨著時間的延長，化學物在器官和組織的分布愈來愈受到化學物與組織器官親和力的影響，形成化學物的再分布過程。

2.2.3.1分布與再分布

2.2.3環(huán)境化學物在生物體內(nèi)的分布環(huán)境化學99影響因素：

1.組織的血流量：吸收進入血液的化學物大部分與血漿蛋白結(jié)合，隨血液流動到達全身各器官和組織。組織的血流量決定了化學物在機體內(nèi)的起始分布。2.親和力：環(huán)境化學物與某種組織的親和力強，就在該組織濃集或蓄積。親和力決定了化學物在機體內(nèi)的最終分布。影響因素：1.組織的血流量：吸收進入血液的化學物大部分與1003.體內(nèi)屏障（barrier）：在機體內(nèi)特定部位存在的對外源化學物轉(zhuǎn)運起阻礙作用的器官或組織。

如血腦屏障、胎盤屏障、血眼屏障、血睪屏障。胎盤屏障（Placentalbarrier）:胎盤：營養(yǎng)物質(zhì)主動轉(zhuǎn)運外源化學物擴散3.體內(nèi)屏障（barrier）：胎盤屏障（Placenta101血腦屏障（blood-brainbarrier）：

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細血管內(nèi)皮細胞間相互連接很緊密，幾乎無空隙；中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細血管周圍被星狀膠質(zhì)細胞緊密包圍；中樞神經(jīng)系統(tǒng)間液中蛋白質(zhì)濃度很低，故在化學物入腦的過程中，蛋白質(zhì)結(jié)合這一轉(zhuǎn)運機制就不能發(fā)揮作用。

血腦屏障對外源化學物質(zhì)的滲透性較小，對毒物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)有阻止作用，使許多物質(zhì)在血液中相當高的濃度時仍不能進入大腦。血腦屏障（blood-brainbarrier）：102

進入血液的環(huán)境化學物大部分與血漿蛋白或體內(nèi)不同組織成分結(jié)合，積聚在特定部位。2.2.3.2貯存

靶部位（targetorgan）：化學物對其積聚的部位可直接產(chǎn)生毒性作用。如甲基汞積聚于腦，引起腦組織的病變。貯存庫（storagedepot）：有些組織器官，雖然積聚了高濃度的某種化學物，但并不顯示毒性。

進入血液的環(huán)境化學物大部分與血漿蛋白或體內(nèi)不同組103貯存庫：血漿蛋白：環(huán)境化學物可與血液中的蛋白質(zhì)，特別是白蛋白發(fā)生結(jié)合。肝和腎：存在特殊的結(jié)合蛋白，對污染物親和力高于血漿蛋白。脂肪組織：脂溶性污染物可蓄積于脂肪組織中。

因脂肪消化而釋放進入血漿，引起中毒。骨骼組織：骨骼組織中某些成分對環(huán)境化學物有特殊親和力。

F-、Pb、Sr等可與骨基質(zhì)結(jié)合。貯存庫：血漿蛋白：104主要貯存庫主要貯存庫105部分外源化學物在機體內(nèi)的相對累積貯存的毒理學意義：1.對急性中毒有保護作用，減少了到達靶部位的毒物量；2.成為一種體內(nèi)毒物來源，具有慢性中毒的潛在危害。部分外源化學物在機體內(nèi)的相對累積貯存的毒理學意義：1062.2.3排泄排泄（excretion）是外源化學物及其代謝產(chǎn)物由機體向外轉(zhuǎn)運的過程。主要途徑：經(jīng)腎臟隨同尿液排泄經(jīng)肝臟隨同膽汁排泄經(jīng)肺隨同呼出氣排泄其他排泄途徑2.2.3排泄排泄（excretion）是外源1071.經(jīng)腎臟隨同尿液排泄

腎臟是機體內(nèi)最重要的排泄器官。外源化學物代謝產(chǎn)物中的水溶性極性化合物主要經(jīng)腎臟排泄。脂溶性的外源化學物亦有部分在生物轉(zhuǎn)化過程中轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄缘幕衔铮S同尿液排出。

腎小球濾過腎小管重吸收腎小管排泌排泄機制:1.經(jīng)腎臟隨同尿液排泄腎臟是機體內(nèi)最重要的排泄器官。腎108腎小球濾過：被動轉(zhuǎn)運過程。

腎小球具有直徑7-10nm的微孔，幾乎所有相對分子質(zhì)量小于60000的化學物分子都能通過腎小球濾過進入腎小管。進入腎小管的物質(zhì)，一部分被腎小管重吸收，一部分隨尿液排出。

腎小球濾過：109腎小管重吸收：外源化學物的重吸收主要是通過被動轉(zhuǎn)運進行。脂溶性的未解離的化合物比水溶性的解離的極性化學物更易被重吸收。對毒物的重吸收會對腎臟產(chǎn)生損害。尿液的酸堿度對外源化學物的重吸收有影響:pH值較低時，堿性化合物易于排出，不被重吸收。

pH值較高時，酸性化合物易于排出。

腎小管重吸收：110腎小管排泌：來自血漿的某些代謝物，經(jīng)腎小管細胞的轉(zhuǎn)運進入腎小管管腔，同時通過腎小管細胞本身的代謝過程也可形成一些代謝產(chǎn)物，這兩類物質(zhì)將隨同尿液由腎小管排出體外。前一類物質(zhì)的排出屬于排泄性質(zhì)，后一類物質(zhì)具有分泌性質(zhì)，所以一般將兩類物質(zhì)排出體外的過程統(tǒng)稱為腎小管排泌作用。兩種主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)：有機陰離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)：負責有機酸類的轉(zhuǎn)運有機陽離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)：轉(zhuǎn)運有正電荷的疏水化合物

腎小管排泌：1112.經(jīng)肝臟隨同膽汁排泄

機理：主要通過主動轉(zhuǎn)運。環(huán)境化學物在肝臟經(jīng)生物轉(zhuǎn)化所形成的部分代謝產(chǎn)物可被肝細胞直接排入膽汁，隨同膽汁進入小腸，進入小腸后的環(huán)境化學物有兩種去向。隨糞便直接排出體外在腸道中重新被吸收，進行腸肝循環(huán)

2.經(jīng)肝臟隨同膽汁排泄機理：主要通過主動轉(zhuǎn)運。隨糞便直接排112腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）：有些脂溶性的、易被吸收的環(huán)境化學物或其代謝產(chǎn)物可在小腸中重新被吸收，再經(jīng)門靜脈系統(tǒng)返回肝臟，并隨同膽汁排泄，即進行腸肝循環(huán)。腸肝循環(huán)的毒理學意義：將延長外源化學物在體內(nèi)的停留時間，使其毒性作用增強。腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculatio1133.經(jīng)肺隨同呼出氣排泄：機理：主要通過單純擴散。排泄速率取決于氣體的血/氣分配系數(shù)，系數(shù)越大，排泄越慢。非可溶性顆粒物：肺泡細支氣管支氣管咽部隨痰咳出或進入消化道。(肺泡消除途徑)3.經(jīng)肺隨同呼出氣排泄：1144.其他排泄途徑：乳汁：六六六、DDT、咖啡堿、乙醇、乙醚、激素和某些金屬皆可隨同乳汁以簡單擴散方式排出；胃腸：經(jīng)口攝入后未被吸收的物質(zhì)直接隨糞便排出；

汗液、唾液：脂溶性化學物通過簡單擴散方式排出；毛發(fā)、指甲脫落：重金屬如鉛、汞、錳、砷等。

4.其他排泄途徑：1152.3外源化學物的生物轉(zhuǎn)化

2.3外源化學物的生物轉(zhuǎn)化1162.3.1基本概念和一般機理

主要代謝器官：肝臟肝外代謝：肺、腎、腸道、腦、皮膚、睪丸、卵巢、腎上腺以及胎盤等其它組織器官。

外源化學物在生物機體中發(fā)生的系列化學變化過程稱為生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）或代謝轉(zhuǎn)化，代謝轉(zhuǎn)化所形成的衍生物或分解產(chǎn)物稱為代謝物（metabolite）。2.3.1基本概念和一般機理主要代謝器官：肝臟外117生物轉(zhuǎn)化氧化還原水解結(jié)合第一相反應第二相反應

外源化學物排出體外引入極性基團，增加分子極性與內(nèi)源親水物質(zhì)結(jié)合，增加親水性

生物轉(zhuǎn)化過程的兩個階段與反應類型生物轉(zhuǎn)化氧化還原水解結(jié)合第一相反應第二相反應外源化學118第一相反應（phaseIreaction）：特點：外源化學物的理化性質(zhì)發(fā)生變化。一方面：分子中出現(xiàn)各種極性基團，使分子極性增強，水溶性增強，易于排出體外；另方面：原有生物活性/毒性有一定程度的降低/完全喪失。第二相反應（phaseIIreaction）：特點：外源化學物理化性質(zhì)和生物活性進一步變化。大多數(shù)：極性增強，易于排泄；少數(shù)：毒性反而增強，甚至參與體內(nèi)的脂肪合成過程，對機體造成損害。第一相反應（phaseIreaction）：第二相反應119酶促反應：

外源化學物的生物轉(zhuǎn)化過程皆為酶促反應。酶是活細胞產(chǎn)生的一類具有催化功能的生物分子，又稱生物催化劑。絕大多數(shù)酶都是蛋白質(zhì)。酶分為：單純蛋白酶：組成為單一蛋白質(zhì)結(jié)合蛋白酶：全酶=酶蛋白+輔助成分輔助成分：輔酶、金屬離子酶促反應：外源化學物的生物轉(zhuǎn)化過程皆為酶促反120輔酶：

輔酶是一類具有特殊化學結(jié)構(gòu)和功能的化合物，與酶蛋白結(jié)合在一起并協(xié)同實施催化作用。輔酶參與的酶促反應主要是氧化還原反應或基團轉(zhuǎn)移反應。大多數(shù)輔酶的前體是維生素，主要是水溶性B族維生素。

如：NAD+（氧化型輔酶I）

NADH2（還原型輔酶I）

NADP+（輔酶II）

NADPH2（還原型輔酶II）輔酶：輔酶是一類具有特殊化學結(jié)構(gòu)和功能的化合物，1212.3.2反應類型

2.3.2.1氧化反應醛脫氫酶催化反應醇脫氫酶催化反應胺氧化酶催化反應氧化反應MFOs氧化的反應非MFOs氧化的反應脂肪族羥化反應芳香族羥化反應環(huán)氧化反應S-氧化反應O-脫烷基反應S-脫烷基反應N-羥化反應金屬脫烷基反應氧化脫鹵反應N-脫烷基反應脫硫反應2.3.2反應類型2.3.2.1氧化反應醛醇胺氧化反應1221.MFOs催化的氧化反應

微粒體混合功能氧化酶系MFOs(microsomalmixedfunctionoxidasesystem)：

主要存在于肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，其特異性很低，進入體內(nèi)的各種環(huán)境化學物幾乎都要經(jīng)過這一氧化反應而轉(zhuǎn)化為氧化產(chǎn)物。氧化酶系組成：微粒體細胞色素P-450依賴性單加氧酶微粒體細胞色素b5依賴性單加氧酶、還原型輔酶Ⅱ細胞色素P-450還原酶、還原型輔酶I細胞色素b5還原酶黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）單加氧酶環(huán)氧化物水化酶1.MFOs催化的氧化反應微粒體混合功能氧化酶系氧化酶系組123反應：

RH+NADPH+H++O2ROH+H2O+NADP+

底物還原型輔酶Ⅱ氧化產(chǎn)物MFOsMFOs氧化的特點：利用細胞內(nèi)的分子氧，即需要一個氧分子，其中一個氧原子將結(jié)合到底物分子中，另外一個氧原子還原為H2O。反應：RH+NADPH+H++O21241）脂肪族羥化反應脂肪族化合物側(cè)鏈（R）末端倒數(shù)第一個或第二個碳原子發(fā)生氧化，形成羥基。1）脂肪族羥化反應脂肪族化合物側(cè)鏈（1252）芳香族羥化反應

芳香環(huán)上的H被氧化形成-OH。

2）芳香族羥化反應芳香環(huán)上的H被氧化形成-OH。1263）環(huán)氧化反應

外源化學物（脂肪族烴類、芳香族烴類、烯烴類）的兩個碳原子與氧原子形成橋式結(jié)構(gòu)，即形成環(huán)氧化物。

3）環(huán)氧化反應外源化學物（脂肪族烴類、芳香族烴1274）氧化性脫烷基反應

在N-、S-、O-上帶有短鏈烷基的化學物，易被羥化，進而脫去烷基，而大鏈穩(wěn)定。4）氧化性脫烷基反應在N-、S-、O-1285）氧化性脫氨反應

伯胺類、仲胺類化學物在鄰近氮原子的碳原子上進行氧化，脫去氨基，分別形成醛類和丙酮類化合物。5）氧化性脫氨反應伯胺類、仲胺類化學物1296）氧化性脫鹵反應

鹵代烴類化學物可先轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定的中間代謝產(chǎn)物，即鹵代醇類化合物，再脫去鹵族元素。DDTDDEDDA6）氧化性脫鹵反應鹵代烴類化學物可先轉(zhuǎn)1307）N—羥化反應

外源化學物氨基（-NH2）上的一個氫與氧結(jié)合的反應。

不致癌

致癌7）N—羥化反應外源化學物氨基（-NH1318）脫硫反應

有機磷化合物可發(fā)生這一類反應，使P=S基變?yōu)镻=O基，如對硫磷轉(zhuǎn)化為對氧磷，毒性增大。8）脫硫反應有機磷化合物可發(fā)生這一類反應1329）S-氧化反應

硫醚類化合物代謝產(chǎn)物為亞砜、亞砜繼續(xù)代謝為砜類。9）S-氧化反應硫醚類化合物代謝產(chǎn)物為133伯醇類氧化形成醛類;仲醇類氧化形成酮類。

2.非MFOs催化的氧化反應

1)醇脫氫酶催化的反應伯醇類氧化形成醛類;2.非MFOs催化的氧化反應1342）醛脫氫酶催化的反應在輔酶I參與下，可催化醛類氧化生成相應酸類。3）胺氧化酶催化的反應有單胺氧化酶、二胺氧化酶，將胺類氧化成醛類，并釋放出NH3

2）醛脫氫酶催化的反應3）胺氧化酶催化的反應135機體內(nèi)發(fā)生還原反應的條件：

還原性化學物/代謝物在組織細胞中積聚形成局部的還原性環(huán)境；外源化學物在生物轉(zhuǎn)化過程中，可接受電子，以至于被還原；氧化還原反應中，可逆反應即為還原反應的方向。2.3.2.2還原反應機體內(nèi)發(fā)生還原反應的條件：2.3.2.2還原反應136還原反應含鹵素基團還原反應羰基還原反應含氮基團還原反應含硫基團還原反應無機化合物還原還原反應含鹵素基團還原反應羰基還原反應含氮基團還原反應含硫基137

醛類和酮類可分別還原成伯醇和仲醇。

RCHORCH2OH醛伯醇酮

仲醇乙醇乙醛醇脫氫酶1）羰基還原反應醛類和酮類可分別還原成伯醇和仲醇。RCHORCH1382）含氮基團還原反應硝基還原反應硝基苯亞硝基苯苯羥胺苯胺偶氮還原反應

R-N=N-R’R-NH2+R’NH2

脂溶性偶氮化合物：易被腸道吸收，主要在肝微粒體和腸道中還原；非脂溶性偶氮化合物：不易吸收，主要在腸道中被腸道菌叢還原。2）含氮基團還原反應硝基還原反應硝基苯亞硝基苯苯1393）含硫基團還原反應

二硫化物、亞砜化合物等可在體內(nèi)被還原。三硫磷亞砜三硫磷3）含硫基團還原反應二硫化物、亞砜化合物1404）含鹵基團還原反應

與碳原子結(jié)合的鹵素被氫原子取代。

CCl4+NADPHCCl3˙+HCl+NADP

CCl3˙

破壞肝細胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)

5）無機化合物還原AsO42-

AsO32-+H2O4）含鹵基團還原反應

與碳原子結(jié)合的鹵素被氫141

在水解酶的催化下，外源化學物與水發(fā)生化學反應而引起其分解的反應。水解酶：血漿、肝、腎、腸、肌肉和神經(jīng)組織水解反應酯類水解反應酰胺類水解反應水解脫鹵反應環(huán)氧化物的水化反應2.3.2.3水解反應在水解酶的催化下，外源化學物與水發(fā)生化142

酯類在酯酶的催化下發(fā)生水解反應生成相應的羧酸和醇類。

RCOOR’+H2ORCOOH+R’OH

這是許多有機磷殺蟲劑在體內(nèi)的主要代謝方式。1)脂類水解反應1)脂類水解反應143

在酰胺酶作用下，酰胺類水解為羧酸和胺。

R-CO-NH-R’+H2OR-COOH+R’NH2

2)酰胺類水解反應

DDT水解脫鹵DDE(毒性降低、可繼續(xù)轉(zhuǎn)化)

人體吸收的DDT，60%經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)化。3)水解脫鹵反應在酰胺酶作用下，酰胺類水解為羧酸和胺。2)酰胺類水解反1444)環(huán)氧化物的水化反應芳烴類和脂肪族烴類化合物在MFOs催化下生成環(huán)氧化物，環(huán)氧化物在環(huán)氧化物水化酶的作用下再繼續(xù)發(fā)生水化反應，生成二氫二醇化合物。

4)環(huán)氧化物的水化反應芳烴類和脂肪145結(jié)合反應=外源物+內(nèi)源化學物的中間代謝產(chǎn)物+代謝能量（由ATP提供）+相應的轉(zhuǎn)移酶/輔酶。發(fā)生部位：主要發(fā)生在肝臟，其次是腎臟。再次是肺、腸道、脾、腦組織等。2.3.2.4結(jié)合反應（conjugationreaction）

2.3.2.4結(jié)合反應（conjugationreact146結(jié)合反應葡萄糖醛酸結(jié)合甲基結(jié)合氨基酸結(jié)合乙?；Y(jié)合谷胱甘肽結(jié)合硫酸結(jié)合根據(jù)與外源化學物結(jié)合的結(jié)合劑不同，可將結(jié)合反應分為以下幾種類型：結(jié)合反應葡甲氨乙谷硫根據(jù)與外源化學物結(jié)合的結(jié)合劑不同147發(fā)生結(jié)合反應的功能基團發(fā)生結(jié)合反應的功能基團1481）葡萄糖醛酸結(jié)合反應

（Glucuronicconjugationreaction）外源物：醇類、酚類、羧酸類、硫醇類、胺類。第一階段：結(jié)合劑的生成：UDPGA第二階段：外源物+UDPGA——葡萄糖醛酸基（-C6H9O6）轉(zhuǎn)移到外源物上。意義：在結(jié)合反應占有最重要地位。幾乎所有哺乳動物、大多數(shù)脊椎動物體內(nèi)都可發(fā)生此類反應。1）葡萄糖醛酸結(jié)合反應

（Glucuronicconjug149環(huán)境毒理學(全套課件499P)150O-葡萄糖醛酸結(jié)合N-葡萄糖醛酸結(jié)合S-葡萄糖醛酸結(jié)合O-葡萄糖醛酸結(jié)合N-葡萄糖醛酸結(jié)合S-葡萄糖醛酸結(jié)合151外源物：醇類、酚類、胺類。反應：內(nèi)源性硫酸經(jīng)ATP活化后———PAPS，PAPS+外源物在磺基轉(zhuǎn)移酶作用下，把—SO3H轉(zhuǎn)移到外源物上，生成硫酸脂類物質(zhì)。主要在肝、腎、胃和腸中進行。2）硫酸結(jié)合反應

（Sulfateconjugationreaction）外源物：醇類、酚類、胺類。2）硫酸結(jié)合反應

（Sul152硫酸結(jié)合反應重要性不如葡萄糖醛酸結(jié)合反應，因為內(nèi)源性硫酸主要來自含硫氨基酸的代謝產(chǎn)物，來源受限，所以硫酸結(jié)合反應在生物轉(zhuǎn)化過程中占的比例相對較少。通常，硫酸結(jié)合后，親水性大大加強,毒性降低。但也存在毒性增加的情況。硫酸結(jié)合反應重要性不如葡萄糖醛酸結(jié)合153苯胺N-苯基氨基磺酸酯苯胺N-苯基氨基1543）谷胱甘肽結(jié)合反應

（Glutathioneconjugationreaction）外源物：環(huán)氧化物鹵代芳香烴、不飽和脂肪烴類、有毒金屬。反應：外源物+GSH在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶作用下生成硫醚氨酸。毒理學意義：解毒。3）谷胱甘肽結(jié)合反應

（Glutathione155谷胱甘肽GSH的結(jié)構(gòu)：谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸結(jié)合而形成的三肽，半胱氨酸上的—SH為其活性基團，故谷胱甘肽常簡寫為GSH。谷胱甘肽GSH的結(jié)構(gòu)：谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和156GSH的生理功能：谷胱甘肽有還原型（GSH）和氧化型（G-S-S-G）兩種形式，在生理條件下，以還原型占絕大多數(shù)。谷胱甘肽還原酶催化兩型之間的互變。1）解毒作用：谷胱甘肽能與某些藥物如撲熱息痛，毒素如重金屬等結(jié)合，參與生物轉(zhuǎn)化作用，從而使機體內(nèi)的有害毒物轉(zhuǎn)化為無害物質(zhì)，排出體外。2）抗氧化作用：谷胱甘肽能消除體內(nèi)自由基，抗衰老，增強免疫力、延緩衰老。GSH的生理功能：谷胱甘肽有還原型（GSH）和氧化157還原型谷胱甘肽易被某些物質(zhì)氧化，它在體內(nèi)能夠保護蛋白質(zhì)和酶等分子中的—SH不被氧化，從而讓蛋白質(zhì)和酶發(fā)揮其生理功能。

維生素C也是體內(nèi)的一種重要抗氧化劑，它能維持—SH處于還原狀態(tài)而保持酶的活性，可使氧化型谷胱甘肽轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型谷胱甘肽，使機體代謝產(chǎn)生的過氧化氫還原。因此，運用谷胱甘肽時，與維生素C并用，能提高其功效。還原型谷胱甘肽易被某些物質(zhì)氧化，它在體內(nèi)能夠保護158環(huán)氧化物的解毒：環(huán)氧溴化苯：強肝臟毒物短時間內(nèi)大量外源化學物進入機體，形成的活性中間代謝物與GSH結(jié)合，將使GSH耗竭，影響其解毒作用。環(huán)氧化物的解毒：環(huán)氧溴化苯：短時間內(nèi)大量外源化學物進1594）乙酰基結(jié)合反應外源物：芳香胺、芳香族氨基酸、羥氨基苯甲酸、氨磺酰類。反應：乙?；梢阴］o酶A（CH3CO-SCoA）提供（乙酰輔酶A是糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝產(chǎn)物），在乙?；D(zhuǎn)移酶的作用下，把CH3CO-轉(zhuǎn)移到外源物。4）乙?；Y(jié)合反應外源物：芳香胺、芳香族氨基酸、羥氨基苯甲酸1605）氨基酸結(jié)合反應

帶－COOH的外源化合物與氨基酸肽式結(jié)合，用于此反應的氨基酸主要以甘氨酸為主。5）氨基酸結(jié)合反應帶－COOH的外源化合物與氨基1616）甲基結(jié)合反應

外源物：酚類、硫醇類、胺類、含氮雜環(huán)化合物、重金屬等。反應：內(nèi)源性甲基供體（來自SAM）在甲基轉(zhuǎn)移酶作用下，轉(zhuǎn)移給外源物。甲基嵌入位置：-O,-N,-S6）甲基結(jié)合反應外源物：酚類、硫醇類、胺類、含氮雜環(huán)化合物1622.3.3生物轉(zhuǎn)化的特點1）生物轉(zhuǎn)化的多樣性：外源化學物經(jīng)過多種形式的生物轉(zhuǎn)化，形成各種不同的代謝產(chǎn)物和結(jié)合物。如：西維因、氧化樂果的代謝能通過脫烷基、氧化、去硫和水解等反應，生成十種或更多的代謝產(chǎn)物。2）生物轉(zhuǎn)化的連續(xù)性：絕大多數(shù)外源物在體內(nèi)的代謝不是單一的反應，常常是多個反應連續(xù)進行，表現(xiàn)出代謝轉(zhuǎn)化的連續(xù)性。如：乙醇—乙醛—乙酸。3）代謝轉(zhuǎn)化的兩重性：代謝轉(zhuǎn)化的解毒與致毒作用。2.3.3生物轉(zhuǎn)化的特點1）生物轉(zhuǎn)化的多樣性：外源化學物經(jīng)1632.3.4生物轉(zhuǎn)化的物種差異和個體差異

1）物種差異：

不同物種體內(nèi)代謝酶的種類存在很大差異例如，大鼠、小鼠和狗的體內(nèi)具有N-羥化酶和磺基轉(zhuǎn)移酶，故它們可將AAF羥化并與硫酸結(jié)合生成具有強烈致癌作用的硫酸酯；而豚鼠體內(nèi)缺乏N-羥化酶，因此不能將AAF轉(zhuǎn)化為硫酸酯，也就無致癌作用或致癌作用很弱。2.3.4生物轉(zhuǎn)化的物種差異和個體差異1）物種差異：164不同物種體內(nèi)相同代謝酶的活性存在很大差異例如，苯胺在小鼠體內(nèi)的清除半減期為35min，狗為167min；安替比林在大鼠體內(nèi)的清除半減期為140min，在人體內(nèi)為600min。

不同物種體內(nèi)相同代謝酶的活性存在很大差異例1652）個體差異：

參與代謝的酶類在不同個體中的活力不同

例如，芳烴羥化酶（AHH）可使芳香烴類化合物羥化，并產(chǎn)生致癌活性。在吸煙量相同的情況下，AHH活力較高的人，患肝癌的危險度比AHH活力低的人高36倍；AHH活力中等的人，患肝癌的危險度比活力低者高16倍。2）個體差異：1663）性別差異：

主要是由性激素決定的大多數(shù)情況下，雄性動物在代謝轉(zhuǎn)化能力和代謝酶活力上均高于雌性，所以一般外源化學物對雄性毒性作用較低，對雌性較高。但也有少數(shù)化學物的情況與此相反。一般來說，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后毒性降低或消失的外源化學物對雌性動物的毒性作用較雄性高；反之，轉(zhuǎn)化后毒性增高的外源化學物對雄性的毒性作用較高。3