利尿劑在腎臟疾病中的合理應用

利尿劑在腎臟疾病中的合理應用當前第1頁\共有75頁\編于星期日\19點主要內容利尿劑的分類利尿劑作用機理利尿劑使用基本原則利尿劑療效欠佳的原因及對策利尿劑的不良反應腎病患者使用利尿劑應思考的問題(注意事項)托拉塞米注射液的特點及應用當前第2頁\共有75頁\編于星期日\19點

利尿劑分類利尿劑按藥效可為分：1、高效利尿劑：速尿、布美他尼、托拉塞米。2、中效利尿劑：主要為噻嗪類利尿藥。3、低效利尿劑：螺內酯、氨苯喋啶等。

當前第3頁\共有75頁\編于星期日\19點利尿劑分類按作用機制分為噻嗪類襻利尿劑醛固酮拮抗劑碳酸酐酶抑制劑滲透性利尿劑當前第4頁\共有75頁\編于星期日\19點利尿劑分類保鉀利尿劑與排鉀利尿劑西藥與中草藥澤瀉、茯苓、豬苓、白術、木通、半邊蓮等健脾利濕當前第5頁\共有75頁\編于星期日\19點各種利尿劑的藥代動力學口服利尿劑：雙氫克尿噻：2h達高峰，腎臟分布最多，維持12~18h速尿片：利用度60%，1h高峰，4~6h，靜注后5~10h起效，30min高峰t1/21h，血漿結合率98%布美他尼（丁尿胺）：1mg=速尿40mg，利用度80%，吸收快安體舒通：在肝臟代謝，1d后起效，2~3d高峰，t1/213~14h，停藥2~3d后仍有效氨苯蝶啶：在肝臟代謝，2h起效，6h高峰，維持12~16h，原藥及代謝物從腎小管排泄阿米洛利：15%~26%吸收，6h高峰，維持10~24h，原形進入腎小管后才起作用當前第6頁\共有75頁\編于星期日\19點主要內容利尿劑的分類利尿劑作用機理利尿劑使用基本原則利尿劑療效欠佳的原因及對策利尿劑的不良反應腎病患者使用利尿劑應思考的問題(注意事項)托拉塞米注射液的特點及應用當前第7頁\共有75頁\編于星期日\19點

腎臟泌尿生理及利尿藥作用部位

尿液的生成是通過腎小球濾過、腎小管再吸收及分泌、集合管的濃縮而實現的。當前第8頁\共有75頁\編于星期日\19點阿米洛利當前第9頁\共有75頁\編于星期日\19點袢利尿劑對髓袢升支厚壁段髓質和皮質部NaCL重吸收（30%~35%）均有抑制——稀釋和濃縮功能均有影響遠曲小管及集合管——5%~10%Na+，Na+—H+，Na+—K+——醛固酮調節(jié)——增加滲透酶蛋白的合成而增加腔膜側Na+的內流；興奮間液側的K+—Na+—ATP酶；促進細胞的生物氧化過程以提供ATP，為Na+泵活動提供能量呋塞米可增加PGE的合成——擴張腎血管，增加腎血流量滲透利尿劑——擴腎血管、髓質逆流倍增系統(tǒng)受破壞、近曲小管滲透壓升高利尿劑作用機理當前第10頁\共有75頁\編于星期日\19點主要內容利尿劑的分類利尿劑作用機理利尿劑使用基本原則利尿劑療效欠佳的原因及對策利尿劑的不良反應腎病患者使用利尿劑應思考的問題(注意事項)托拉塞米注射液的特點及應用當前第11頁\共有75頁\編于星期日\19點利尿劑使用的適應證水腫：心源性、肝源性、腎性急性心衰——肺水腫藥物中毒——加速藥物排泄（苯巴比妥、水楊酸類等）高血壓腦水腫高鈣血癥——特發(fā)性高鈣血癥和鈣結石尿崩癥——噻嗪類利尿劑——腎性尿崩癥和加壓素治療無效垂體性尿崩癥（抑制磷酸二酯酶—遠曲小管和集合管cAMP的含量—提高遠曲小管對水的通透性，增加NaCL的排出，導致負鹽平衡-減少口渴感和減少飲水量）當前第12頁\共有75頁\編于星期日\19點利尿劑使用基本原則小劑量開始聯合（排鉀與保鉀類利尿劑）間斷口服為主在有效循環(huán)血量的前提下使用腎病患者利尿反應出現后要及時調整劑量當前第13頁\共有75頁\編于星期日\19點主要內容利尿劑的分類利尿劑作用機理利尿劑使用基本原則利尿劑療效欠佳的原因及對策利尿劑的副作用腎病患者使用利尿劑應思考的問題(注意事項)托拉塞米注射液的特點及應用當前第14頁\共有75頁\編于星期日\19點利尿劑療效欠佳的原因及對策有效循環(huán)血量不足——補充血容量低鈉血癥——補充高滲鹽高鈉血癥——限制鹽的攝入大劑量激素使用——選擇合適的利尿劑類型腎功能不全——醛固酮拮抗劑使用在Ccr在35ml/min以下無效利尿劑逃逸現象——停藥數天后再用嚴重的低蛋白血癥——補充白蛋白（但要慎用）心功能不全——改善心功能高凝狀態(tài)——抗凝治療當前第15頁\共有75頁\編于星期日\19點主要內容利尿劑的分類利尿劑作用機理利尿劑使用基本原則利尿劑療效欠佳的原因及對策利尿劑的副作用腎病患者使用利尿劑應思考的問題(注意事項)托拉塞米注射液的特點及應用當前第16頁\共有75頁\編于星期日\19點利尿劑的副作用水電解質紊亂——低鈉、低鉀、低容量、低氯鹼血癥嚴重的低鉀血癥造成心律失常高尿酸血癥——尿酸重吸收增加、竟爭排泄對血糖的影響——高血糖對血脂影響——高膽固醇、高甘油血癥耳毒性——藥物引起耳內淋巴中電解質成分的改變，蝸管基膜上毛細胞受損胃腸道反應少見副作用——急性胰腺炎當前第17頁\共有75頁\編于星期日\19點利尿劑的副作用——腎臟利尿劑依賴——長期應用者腎小管間質損害——腎間質纖維化氮質血癥——球管反饋滲透利尿劑——急性腎衰（甘露醇、高滲葡萄糖、山犁醇）慢性腎功能不全——加劇，血肌酐升高中藥性腎病——木通當前第18頁\共有75頁\編于星期日\19點主要內容利尿劑的分類利尿劑作用機理利尿劑使用基本原則利尿劑療效欠佳的原因及對策利尿劑的副作用腎病患者使用利尿劑應思考的問題(注意事項)托拉塞米注射液的特點及應用當前第19頁\共有75頁\編于星期日\19點

腎病性水腫：腎內水納排泄障礙低蛋白血癥RAS—醛固酮系統(tǒng)及ADH增加凹陷性浮腫腎炎性水腫：GFR下降而腎小管功能基本正常引起球管失衡，濾過分數下降容量擴張，RAS下降毛細血管通透性增加緊張性水腫腎病患者水腫的機制當前第20頁\共有75頁\編于星期日\19點

水鈉潴留RAS亢進腎內降壓物質分泌減少（激肽及前列腺生成減少），腎臟血管縮血管因子增加/舒張因子減少（ET/NO）腎小動脈硬化性改變等

容量性高血壓與腎素性高血壓腎病患者高血壓的機制當前第21頁\共有75頁\編于星期日\19點腎病患者使用利尿劑應思考的問題(注意事項)使用利尿劑的目的利尿消腫降壓糾正心衰、降低死亡率減輕腎臟水腫——尤其腎間質水腫糾正電解質紊亂——稀釋性低鈉血癥治療使少尿型ARF向非少尿型ARF轉化其他：減少腎小管內的蛋白管型

當前第22頁\共有75頁\編于星期日\19點腎病患者使用利尿劑應思考的問題(注意事項)有無適應征、對特發(fā)性水腫者不應隨意使用利尿劑患者有效循環(huán)容量是處于高容量、正常、還是低容量低容量下——擴容后再使用（代血漿、賀斯、白蛋白等）患者是否使用激素——以醛固酮拮抗劑為主、還是其他利尿劑患者有無高凝狀態(tài)——發(fā)生血栓的危險性——利尿的強度要重視利尿劑對血鈣、血鎂的影響——呼吸肌痙攣新舊利尿合劑的應用——腎動靜彩超——RI利尿劑對腎病患者高脂血癥的影響——？利尿長期使用——橫紋肌溶解癥？當前第23頁\共有75頁\編于星期日\19點主要內容利尿劑的分類利尿劑作用機理利尿劑使用基本原則利尿劑療效欠佳的原因及對策利尿劑的副作用腎病患者使用利尿劑應思考的問題(注意事項)托拉塞米注射液的特點及應用當前第24頁\共有75頁\編于星期日\19點

特蘇尼TM—托拉塞米注射液新一代強效、長效髓袢類利尿劑已進入國家基本醫(yī)保目錄當前第25頁\共有75頁\編于星期日\19點名稱與結構通用名：托拉塞米注射液商品名：特蘇尼TM英文名：TorasemideInjection漢語拼音：TesuniZhusheye主要成分:托拉塞米化學名稱：N–[[（1–甲基乙基）氨基]羰基]–4–[（3–甲苯基）氨基]–3–吡啶磺酰胺

結構式：分子式：C16H20N4O3S分子量：348.43當前第26頁\共有75頁\編于星期日\19點開發(fā)背景特蘇尼注射液的主要成分是托拉塞米（Torasemide）該藥是挪威HafslundNycomed公司開發(fā)的一種強效袢利尿劑國內由上海醫(yī)工院與新港公司聯合開發(fā)，開發(fā)期近10年當前第27頁\共有75頁\編于星期日\19點

國外應用情況1993年在德國上市;1994年在美國上市;10年來美國FDA唯一批準的髓袢利尿藥物;臨床應用經驗充分證明了其高效性與安全性;目前國外已將其列為一線利尿劑當前第28頁\共有75頁\編于星期日\19點特蘇尼的藥代動力學特點起效迅速：靜脈用藥，10分鐘即可起效，達峰時間為1小時臨床作用時間長：體內半衰期3.8小時，作用持續(xù)時間可達5～8小時肝腎雙通道代謝：本品80%經肝臟代謝，20%以原形經腎臟排出。當肝功能下降時，經過腎的排泄會增加；反之亦然當前第29頁\共有75頁\編于星期日\19點藥理作用（1）利尿作用：機理：抑制Na+-K+-2Cl-協(xié)同轉運載體系統(tǒng)對Na+、Cl-的重吸收.特點：本品作用于腎小管髓袢升支粗段及遠曲小管兩個靶位.當前第30頁\共有75頁\編于星期日\19點健康人靜脈注射托拉塞米2.5~80mg后有明顯的利尿作用中國臨床藥理學雜志，2002，18（1）：61-65尿量ml劑量(mg)當前第31頁\共有75頁\編于星期日\19點中國臨床藥理學雜志，2002，18（1）：61-65靜脈注射托拉塞米在2.5~40mg范圍內利尿作用與劑量的對數呈線性關系尿量ml劑量對數當前第32頁\共有75頁\編于星期日\19點中國臨床藥理學雜志，2002，18（1）：61-65劑量(mg)尿中電解質排泄量(mmol)健康人靜脈注射托拉塞米各劑量組0~4h尿液中電解質含量測定結果當前第33頁\共有75頁\編于星期日\19點藥理作用（2）擴血管作用：抑制前列腺素分解酶活性，增加血漿中PGE2、、PGI2濃度當前第34頁\共有75頁\編于星期日\19點

藥理作用（3）對腎素－血管緊張素－醛固酮（RAA）系統(tǒng)的抑制作用機理：抑制腎小管細胞胞漿中醛固酮與受體的結合，降低醛固酮活性特點：雙重排鈉，進一步增加利尿效果相對保鉀，減少、減輕電解質紊亂等不良反應當前第35頁\共有75頁\編于星期日\19點

藥理作用小結強效：雙靶位作用，雙重排鈉安全：以肝臟為主的雙通道代謝途徑，減少腎臟負擔，很少發(fā)生藥物蓄積持久：作用持續(xù)時間可達5～8小時獨特：對抗醛固酮活性，一般不引起低鉀血癥及其它離子紊亂和酸堿失衡當前第36頁\共有75頁\編于星期日\19點

毒理動物試驗LD50為500㎎/kg無肝毒性、腎毒性、耳毒性無致畸、致突變作用當前第37頁\共有75頁\編于星期日\19點當前第38頁\共有75頁\編于星期日\19點特蘇尼注射液特點總結當前第39頁\共有75頁\編于星期日\19點1、雙靶位作用、雙重利尿當前第40頁\共有75頁\編于星期日\19點2、臨床療效優(yōu)異效能卓越：本品最大利尿效果優(yōu)于呋塞米；多數臨床病例中，特蘇尼的利尿作用是呋塞米的兩倍以上。當前第41頁\共有75頁\編于星期日\19點同劑量的特蘇尼比呋塞米利尿效果更顯著當前第42頁\共有75頁\編于星期日\19點

3、療效持久穩(wěn)定特蘇尼利尿作用持續(xù)時間明顯長于呋塞米；在相當大的治療劑量范圍內，特蘇尼仍可以保持非常良好量效關系當前第43頁\共有75頁\編于星期日\19點4、不良反應輕微

獨特的醛固酮拮抗作用，一般不引起低鉀血癥及其它離子紊亂和酸堿失衡；對糖脂代謝無影響；無高尿酸血癥引起的痛風當前第44頁\共有75頁\編于星期日\19點特蘇尼對血鉀、尿鉀的影響當前第45頁\共有75頁\編于星期日\19點接受托拉塞米與呋塞米/其他利尿劑治療的病人平均血鉀水平比較TheEuropeanJournalofHeartFailure4(2002)507~513當前第46頁\共有75頁\編于星期日\19點5、應用更加安全通過肝腎雙通道代謝，并且以肝臟代謝為主，對腎臟的負擔很小當前第47頁\共有75頁\編于星期日\19點6、更符合藥物經濟學要求提高臨床預后縮短住院時間降低復發(fā)率從而減少整體治療費用當前第48頁\共有75頁\編于星期日\19點

特蘇尼臨床應用當前第49頁\共有75頁\編于星期日\19點一、多種原因所致的中、重度水腫國內中山醫(yī)院、瑞金醫(yī)院、華山醫(yī)院進行的多中心、隨機、雙盲及平行對照臨床研究表明：特蘇尼注射液對充血性心力衰竭、腎功能衰竭、腎病綜合征、肝硬化腹水等多種原因所致的中、重度水腫患者療效卓著，利尿效果明顯優(yōu)于呋塞米

當前第50頁\共有75頁\編于星期日\19點托拉塞米與呋塞米對水腫患者體重的影響Arzneim.-Forsch.DrugRes.38(I),Nr.la(1988)當前第51頁\共有75頁\編于星期日\19點二、治療急、慢性心力衰竭國內外大量的臨床研究表明，心衰治療時，靜脈注射特蘇尼具有良好的利尿和降低左室舒張末壓的作用。當前第52頁\共有75頁\編于星期日\19點急性心衰單次靜脈注射特蘇尼與呋塞米對尿量的影響

當前第53頁\共有75頁\編于星期日\19點急性心衰單次靜脈注射特蘇尼與呋塞米

對左心室末舒張壓的影響

當前第54頁\共有75頁\編于星期日\19點特蘇尼治療心衰的臨床應用特點增加尿量，減少血容量，降低心臟前負荷；擴血管作用能降低心臟后負荷降低左心室舒張末壓擴張肺血管容量，降低肺毛細血管通透性，抑制肺水腫的形成及發(fā)展，所以對伴發(fā)肺水腫的左心衰有較好的療效治療頑固性心衰更有效：不會產生利尿抵抗不良反應少，使用安全：較少出現低血鉀現象，大大降低低鉀性心律失常的發(fā)生率；也不會產生藥物的蓄積當前第55頁\共有75頁\編于星期日\19點

更符合藥物經濟學要求234名住院的心力衰竭患者，隨機接受托拉塞米或呋噻米治療。隨訪1年發(fā)現，托拉塞米使心力衰竭患者再住院率降低13%303名心力衰竭患者，隨機接受托拉塞米或呋塞米治療一年，呋塞米組心源性死亡率為2.7%，托拉塞米組為1.2%；呋塞米組總死亡率為3.4%，托拉塞米組為2.0%藥物經濟學表明:托拉塞米通過降低住院率和再住院率而降低總花費，顯示了在臨床和經濟上的優(yōu)勢當前第56頁\共有75頁\編于星期日\19點Am.J.Med.2001,111:513~520托拉塞米與呋塞米治療的心衰病人再住院率比較

當前第57頁\共有75頁\編于星期日\19點中國醫(yī)藥導刊2001年第3卷第6期當前第58頁\共有75頁\編于星期日\19點接受托拉塞米與呋塞米或其他利尿劑治療的病人死亡率比較TheEuropeanJournalofHeartFailure4(2002)507~513當前第59頁\共有75頁\編于星期日\19點結論

臨床研究表明:特蘇尼可有效改善心衰患者臨床癥狀，減輕患者體重，副反應少，是治療心衰的最有效的利尿劑當前第60頁\共有75頁\編于星期日\19點三、治療少尿型急、慢性腎衰竭

國內中山醫(yī)院、華山醫(yī)院、瑞金醫(yī)院進行的臨床研究表明:特蘇尼治療急、慢性腎功能衰竭臨床效果顯著當前第61頁\共有75頁\編于星期日\19點當前第62頁\共有75頁\編于星期日\19點托拉塞米對腎衰患者血壓和體重的影響

Nephron1990,55:141~145當前第63頁\共有75頁\編于星期日\19點特蘇尼治療腎衰的臨床應用特點：強效持久的利尿作用，即使其它利尿劑失效時，特蘇尼仍有可能起效長期應用不會產生利尿抵抗

擴張腎臟血管，增加腎皮質深部血流量，預防急性腎功能衰竭不良反應輕微：獨特的拮抗醛固酮作用，使特蘇尼很少引起腎衰病人非常敏感的電解質紊亂高安全性：以肝代謝為主的雙通道代謝途徑，使特蘇尼在腎衰患者體內不會產生藥物蓄積當前第64頁\共有75頁\編于星期日\19點結論國內外研究表明：特蘇尼應用具有高效、安全、持久等優(yōu)點，是治療急、慢性腎衰的最有效的利尿劑當前第65頁\共有75頁\編于星期日\19點四、治療腦水腫特蘇尼做為高效利尿藥，使尿量增多，機體和腦組織迅速脫水，降低顱內壓脫水劑使組織間隙的水份轉移至血管內，應用特蘇尼，使水分快速排出體外，減輕