兒科合理用藥的某些特點與進(jìn)展

兒科合理用藥的某些特點與進(jìn)展吳季儉教授

重慶醫(yī)科大學(xué)兒科學(xué)院

整理ppt第一頁，共三十三頁。一、概念

藥物治療是兒科治療學(xué)的根本方法，明確診斷以后就要運用所學(xué)知識，根據(jù)患兒情況與病情選好藥，用好藥。藥物治療是指：使用一切可以消除病因，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和改善病變器官功能，減輕或消除病人痛苦的藥物進(jìn)行治療。幾乎所有的藥物既有防治疾病的作用，亦具有一定的毒性。合理用藥是藥物治療中面臨的普遍問題，隨著循征醫(yī)學(xué)〔Evidence-besedMedicin〕和循征藥學(xué)〔Evidence-besedParmacy〕概念的引入，人們對合理用藥的看法也在不斷提高之中。整理ppt第二頁，共三十三頁。兒科合理用藥的要求：〔1〕獲得最佳答案臨床治療效果，即最大限度地發(fā)揮藥物的治療作用；〔2〕最低的藥物不良反響，即最大限度地防止或減少藥物的不良反響；〔3〕最經(jīng)濟(jì)的藥物利用，包括藥物資源與費用。整理ppt第三頁，共三十三頁。二、兒科用藥的一般原那么1、必須有針對性，針對病因，對癥用藥，少而精；2、抗菌藥物一般不用于預(yù)防；視患兒和全身情況選擇給藥方案，劑量視年齡甚致日齡而定；3、嚴(yán)密觀察藥物的療效與不良反響，隨時調(diào)整，不良反響大的藥物力爭血藥濃度監(jiān)測〔TDM〕。整理ppt第四頁，共三十三頁。三、有關(guān)兒童合理用藥的某些概念及注意點1、藥物的選擇〔1〕常規(guī)用藥，包括適應(yīng)癥，常規(guī)用量與用法，在許多參考書上均可查到，但由于微生物耐藥性的開展可使某些抗菌藥物的適應(yīng)癥失去意義；〔2〕某些藥物應(yīng)用的進(jìn)展，如老藥新用，某些用途用法發(fā)生變化，但一般未經(jīng)公認(rèn)與時間考驗，對其是否符合用藥原那么，要有能力判斷；〔3〕藥物存在多種作用；整理ppt第五頁，共三十三頁?！?〕相互作用，藥物與藥物、食物、添加劑之間。藥物相互作用發(fā)生率，同服2～5種發(fā)生率約19％，6種以上可達(dá)80％以上。用藥力求少而精，要了解藥物相互作用的預(yù)測原那么；〔5〕藥物風(fēng)險分析，對藥物的有效性與平安性，特別是缺乏兒科用藥資料的新藥，要視病情需要作風(fēng)險分析。國內(nèi)調(diào)查，藥源性疾病發(fā)病率約占常規(guī)病的8％，而藥療事故約占醫(yī)療事故的30％。整理ppt第六頁，共三十三頁。2、有效藥物濃度，最低有效濃度〔MEC〕，最小中毒濃度〔MIC〕〔1〕同一劑量療效與毒性不同，不一定是個體差異〔如生物利用度〕；〔2〕藥物治療濃度范圍：成人資料不一定適用于嬰幼兒，新生兒，早產(chǎn)兒，國外兒童資料不一定適用于中國兒童。已見報道的我國兒童治療濃度范圍的藥物約10種，有待進(jìn)一步努力完善我國兒童的數(shù)據(jù)庫；〔3〕有效濃度范圍維持時間：療效還與有效濃度維持時間有關(guān)，藥時曲線下面積〔AUC〕的意義，藥物的后效應(yīng)〔PAE〕。整理ppt第七頁，共三十三頁。表2兒童有效血藥濃度范圍藥物有效血藥濃度范圍氨茶堿10~20mg/L，新生兒5~10mg/L丙戊酸50~100mg/L慶大霉素2~8mg/L地高辛0.8~2.2ug/L苯巴比妥15~25mg/L(催眠)，40mg/L(抗驚厥)水楊酸25~100mg/L(解熱鎮(zhèn)痛),150~300(抗炎抗風(fēng)濕〕利多卡因1.5~4mg/L卡馬西平4~12mg/L，4~10mg/L(合并用藥)氨甲蝶呤1×10-8mol/L整理ppt第八頁，共三十三頁。3、費用分析〔costofanalysis〕近年醫(yī)療保健費用的急劇增長，藥品費用占60％，加上衛(wèi)生資源有限。在保證療效和平安性的前提下，對不同的藥物治療方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)比較，從中選出更加經(jīng)濟(jì)高效的藥物和治療方案，指導(dǎo)合理用藥，受到人們的重視。常用分析方法有四類：最小本錢分析〔cost-minimizationanalysis,CMA〕，費用效果分析〔costeffectivenessanalysis,CEA〕，費用效益分析〔costbnenefitanalysis，CBA〕，費用效用分析〔cost-ufilityanalysis,CUA〕。整理ppt第九頁，共三十三頁。某一治療方案可有4種結(jié)果：①療效提高、本錢降低；②療效降低本錢增加、③療效降低本錢也降低；④療效最高本錢也增加。顯然①應(yīng)采納，②應(yīng)放棄，③與④要權(quán)衡所得與所失決定取舍。此外還應(yīng)考慮患者意愿，倫理道德等。由于目前我國治療方案隨意性大，不夠標(biāo)準(zhǔn)，推行中有一定困難，但無疑這符合我國醫(yī)改精神。整理ppt第十頁，共三十三頁。費用〔本錢〕效果分析舉例直接本錢〔直接、非直接〕藥物治療本錢間接本錢〔疾病、傷殘、死亡〕無形本錢〔疼痛、精神痛、生活等〕無形本錢難定量，經(jīng)濟(jì)學(xué)評價目前不包括。CEA：費用-效果比值=〔C1+C2+…Cn〕E=C/EC=本錢，E=療效L曲克蘆丁〔42例〕：10%GS500ml+曲克蘆丁0.4g,ivd,qd×15天，治愈率59%L蝮蛇抗栓酶〔50例〕：0.9%NaCl1250ml+蝮蛇抗栓酶0.75u,ivd,qd×10天，治愈率80%L低分子右旋糖苷〔45例〕：低分子右旋糖苷500ml+復(fù)方丹參20ml，ivd,qd×15天，治愈率89%整理ppt第十一頁，共三十三頁。

藥品價格：曲克蘆丁0.30元/0.1g蝮蛇抗栓酶5.54元/0.25u低分子右旋糖苷9.00元/500ml復(fù)方丹參0.36元/2ml10%GS3.8元/500ml0.9%NaCl2.5元/250ml藥品費用給藥費用床位費時間費用L曲75.001.80×157×1512.5×15L蝮191.201.80×107×1012.5×10L低189.001.80×157×1512.5×15總費用=C藥+C給+C床+C時L曲總=349.5元，L蝮總=404.2元，L低總=508.5元整理ppt第十二頁，共三十三頁。L曲、L蝮兩種治療方案本錢效果分析治療方案本錢(C)治愈率(E)本錢效果比(C/E)增長本錢效果比(?C/E)L曲394.559%668.64L蝮404.280%505.2546.19L低508.5整理ppt第十三頁，共三十三頁。經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中CEA、CUA、CBA根本計算公式CEA：費用效果比值=(C1+C2+…Cn)/ECUA：費用效用比值=(C1+C2+…Cn)/UCBA：本錢效益比值=C/B或凈現(xiàn)值=(B1+B2+…Bn)-(C1+C2+…Cn)E為療效(臨床指標(biāo))；U為效用單位(QALYs)C代表本錢，B代表經(jīng)濟(jì)效益QALY(Quality-AdjustedLifeYears)：質(zhì)量調(diào)整生命年整理ppt第十四頁，共三十三頁。4、藥物的評價與選擇〔選好藥〕什么算好藥？假設(shè)A藥療效高于B藥不良反響也高于B藥或兩藥療效相似卻有完全不同的不良反響，孰好？一般從高效、低毒、經(jīng)濟(jì)、方便等，運用模糊數(shù)學(xué)方法，定出指標(biāo)對各項指標(biāo)請內(nèi)行專家評分結(jié)果進(jìn)行全面評價，其次對藥物進(jìn)行風(fēng)險分析。整理ppt第十五頁，共三十三頁。5、進(jìn)行TDM時注意〔1〕注意測定方法的靈敏性，專一性，準(zhǔn)確性，使獲得的測定值準(zhǔn)確。排除內(nèi)源性物質(zhì)的干擾；〔2〕注意采樣方法的標(biāo)準(zhǔn)化、標(biāo)準(zhǔn)化，包括采樣時間與采樣方法；〔3〕要對TDM進(jìn)行質(zhì)量控制，保證結(jié)果準(zhǔn)確。不準(zhǔn)確的TDM結(jié)果沒有實際意義，〔4〕有能力對TDM結(jié)果的臨床意義進(jìn)行解釋，TDM結(jié)果才能發(fā)揮作用。整理ppt第十六頁，共三十三頁。有關(guān)TDM國際TDM學(xué)術(shù)組織〔IATDMCT〕90年成立，現(xiàn)有會員國50個，會員近千。首屆會議1988年在東京召開，第七屆2001年在華盛頓召開，代表400人。TDM意義：血藥濃度與劑量、療效、不良反響、藥物相互作用、藥物依從性、個體化給藥、偽劣藥等，是藥物動力學(xué)前提。TDM指征：療效與血藥濃度相關(guān)、治療平安范圍窄、處理中毒、常量或大劑量不能控制病癥、多藥合用、危重癥搶救、長期用藥。如何做好TDM：正規(guī)TDM實驗室、方法學(xué)、人員。整理ppt第十七頁，共三十三頁。6、藥物過量及中毒超常量或超療程用藥可引起小兒藥物中毒?！?〕中毒處理：許多藥物中毒可在中毒病癥出現(xiàn)之后予以救治，有的那么應(yīng)在中毒病癥出現(xiàn)之前即予救治〔如細(xì)胞毒、抗代謝藥、乙酰氨基酚等〕、待中毒病癥出現(xiàn)往往為時已晚；整理ppt第十八頁，共三十三頁?！?〕用藥過量藥物動力學(xué)特點：兒童藥物中毒多為過量用藥所致，常量藥動力學(xué)參數(shù)不適用于中毒時的毒性動力學(xué)〔Toxicokinefics〕狀態(tài)，超過了機(jī)體最大消除能力而成零級動力過程，例如阿斯匹林常量時t1/2β為3~6h，Tmax1h；用藥過量時t1/2β達(dá)5~30h、Tmax為6h。整理ppt第十九頁，共三十三頁。7、藥物的濫用家長用，有的醫(yī)生也用，為了保險起見，將一些該用的不該用的藥一起上，稱為“鳥槍療法〞(Gunshottherapy)、不僅浪費還引發(fā)藥源性疾病。最多見的濫用藥物有抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、激素、補藥、中藥及中藥滋補藥，還有聯(lián)合用藥上的濫用，在兒科用藥時要加以注意。整理ppt第二十頁，共三十三頁。8、劑量選擇

①根據(jù)用藥目的，如阿斯匹林退熱10mg/(kg·次)，抗風(fēng)濕80~100mg/(kg·d)，分3~4次；②有一定范圍者一般選中間值，年長兒多用下限，年幼兒多用上限，但總劑量不得超過成人；③病人情況：營養(yǎng)不良者Ⅰ度減少15%~25％，Ⅱ度減少25%~40％，肥胖兒酌增；④不同文獻(xiàn)劑量不同者,一般選用權(quán)威性文獻(xiàn)與近期文獻(xiàn)；⑤新生兒劑量據(jù)日齡計算；⑥中藥。

整理ppt第二十一頁，共三十三頁。四、利用小兒藥物代謝動力學(xué)資料設(shè)計給藥方案，提高科學(xué)合理用藥水平長期以來，直到十多年前兒科用藥以傳統(tǒng)的經(jīng)驗用藥為主，國內(nèi)外文獻(xiàn)上介紹了很多有關(guān)小兒藥物劑量的計算方法，但一般離不開根據(jù)年齡、體重、體外表積及成人劑量按比例換算等方法進(jìn)行換算，在教科書等一般文獻(xiàn)上均可查到，在此不作討論。整理ppt第二十二頁，共三十三頁。此方法實際上都把小兒當(dāng)作按比例縮小的“小大人〞對待，未充分考慮不同年齡階段小兒的生理特點。給藥后體內(nèi)藥物濃度是否已到達(dá)并保持在有效治療濃度范圍內(nèi)，用藥后某一時刻體內(nèi)藥物濃度大概有多高，即使按千克體重劑量給藥。一般情況下用藥者往往也是心中無數(shù)。整理ppt第二十三頁，共三十三頁。為改變這種局面，提高科學(xué)合理用藥水平，十多年前開始利用小兒藥物代謝動力學(xué)研究得到的參數(shù)來設(shè)計小兒個體化給藥方案，估算體內(nèi)藥物濃度，并結(jié)合實際測得的TDM結(jié)果調(diào)整給藥方案，由經(jīng)驗用藥，向科學(xué)用藥轉(zhuǎn)變。此外，隨著藥物療效個體差異與基因多態(tài)性〔單核苷酸多態(tài)性，SNPs〕關(guān)系的說明，從基因入手設(shè)計給藥方案，可以彌補根據(jù)血藥濃度進(jìn)行個體化給藥的缺乏。下面舉例作一簡介：整理ppt第二十四頁，共三十三頁。1、單劑量給藥假設(shè)為單室一級動力學(xué)過程〔1〕單次快速靜脈注射C。＝D／VX＝De-kt，假設(shè)時間以t1/2為單位，令t=n·t1/2，那么X=De-kt=De-k·n·t1/2=D(e-kt1/2)n，X=D(1/2)t/t1/2=D(1/2)n=D(2)-t/t1/2以慶大霉素為例：有效治療濃度范圍為2～8mg/L，Vd=0.25L/kg，t1/2成人2～3h，兒童1.2h，嬰兒2.5h，新生兒5～11h，希望藥物濃度達(dá)8mg/L，給10kg小兒用藥。整理ppt第二十五頁，共三十三頁。V=Vd(L/kg)×W(kg)=0.25×10=2.5L給藥量D=V?C＝2.5(L)×8(mg/L)＝20mg估計經(jīng)多長時間C降到2mg/L以下。2mg/L＝8mg?〔1/2〕n，n=2即經(jīng)2個t1/2后降到2mg/L。t1/2＝2.5h者，經(jīng)2×t1/2＝2.5×2＝5ht1/2＝1.2h者，經(jīng)2×t1/2約2.5ht1/2＝5h者，經(jīng)2×t1/2=10h整理ppt第二十六頁，共三十三頁。假設(shè)醫(yī)生要估計給藥1h后的C，以嬰兒為例：C＝C0(1/2)1/t1/2=C0(1/2)1/2.5=8×(1/2)0.4=6.06mg/L(2)單次口服或肌注給藥C=D˙KaF/V(Ka–K)˙(e-kt–e-kat)整理ppt第二十七頁，共三十三頁。2屢次重復(fù)給藥(1)屢次快速靜脈注射。第n次給藥后〔Xn〕max=D·(1-e-nkt)/(1-e-kt)，〔Xn〕min=D·[(1-e-nkt)/(1-e-kt)]e-kt給藥次數(shù)n足夠大時，e-nkt趨向零整理ppt第二十八頁，共三十三頁?！睠∞〕max=C0[1/(1－e-kt)],〔C∞〕min=C0[1/(1－e-kt)]e-kt,(C∞)max–(C∞)min=C0[1/(1－e-kt)]·(1-e-kt)=C0=D0/V假設(shè)給藥間隔時間C＝t1/2，那么e-kt1/2=1/2〔Xn〕max=2D[1–(1/2)n]，〔Xn〕min=D[1–(1/2)n]整理ppt第二十九頁，共三十三頁。附表血漿藥物半衰期藥物圍產(chǎn)期新生兒嬰兒兒童成人早產(chǎn)兒足月兒氨芐西林3.6~6.22.0~4.91.7~2.8--1.0~1.8阿莫西林6.62.9~4.71.5~2.2--1.0甲氧西林2.4~3.31.3~3.30.9~2.00.8~0.9-0.4苯唑西林1.61.51.21.1-0.4~0.7青霉素G-3.21.71.4-0.6~0.7鏈霉素7.0----1.9~2.7卡那霉素8.4~18.05.7~7.53.8~6.0--2.0慶大霉素5.1~5.93.8~5.52.3~3.92.3~3.9-2.0~3.0妥布霉素8.1~8.74.6~6.13.9--2.2氯霉素15~228~15--4.02.3強(qiáng)力霉素7.96.9-3.73.2~3.712~22新霉素5.4-3.7---頭孢噻吩2.02.4-0.30.2~0.30.5~0.9頭孢噻啶-3.7~5.42.11.1-1.0~1.5頭孢氨芐-----1~2頭孢唑林-----1.6~2.0氯唑西林-----0.5整理ppt第三十頁，共三十三頁。附表血漿藥物半衰期續(xù)表雙氯西林-----0.8匹氨西林-----1.2羧芐西林-----1.5克林霉素---2.43.44.5~4.8對乙酰氨基酚-3.5~4.9--3.1~4.52.0~3.6水楊酸-4.5~11.5--2.0~3.12.0~3.5安替比林----6.612~15保泰松--271720~4071~82安定7531--1820~42苯巴比妥380102~25967~9944~8653~6453~118苯妥英鈉-17~60