文獻閱讀報告-細菌耐藥機制-課件

細菌對抗生素的耐藥機制學生：X

X指導老師：XXX1ppt課件抗菌藥物作用機制細胞壁：青霉素類、頭孢類、糖肽類（萬古霉素）、碳青霉烯類、磷霉素、環(huán)絲霉素等細胞膜：多粘菌素B、多粘菌素E、達托霉素、兩性霉素B、制霉菌素、米康唑、酮康唑等核酸合成：喹諾酮類、甲硝唑、利福霉素類、灰黃霉素、呋喃類、新生霉素等蛋白質合成：５０Ｓ核糖體（大環(huán)內酯類、氯霉素、林可酰胺類、鏈陽菌素類）、３０Ｓ核糖體（氨基糖苷類、四環(huán)素）、夫西地酸等葉酸代謝：磺胺藥、甲氧芐氨嘧啶2ppt課件抗菌藥物作用機制-內酰胺類糖肽類甲氧芐氨嘧啶磺胺多粘菌素類達托霉素類喹諾酮類利福霉素類大環(huán)內酯類氯霉素林可酰胺類氨基糖苷類四環(huán)素3ppt課件細菌耐藥分類固有耐藥：由染色體基因決定，代代相傳。如：腸道G-桿菌對青霉素；銅綠假單胞菌對多數(shù)抗菌藥；氨基糖苷類對厭氧菌。鏈球菌對氨基糖苷類。獲得耐藥：抗生素壓力下誘導，受多種調控因子調控的適應性反應。由質粒、噬菌體傳遞。4ppt課件G+菌與G-菌細胞壁區(qū)別成分G+含大量的肽聚糖、磷壁酸；脂肪含量為1%-4%。G-含大量脂多糖、極少肽聚糖，脂肪含量11%-22%。結構G+較厚，厚度為20—80nm，結構較簡單；G-較薄，厚度為10nm，結構較復雜，分為外壁層（3層，最外脂多糖，中間磷脂層，內層脂蛋白）和內壁層（含少量肽聚糖）。5ppt課件獲得性耐藥機制1、滅活酶、鈍化酶：占耐藥原因的80%，能水解或修飾抗生素。如氨基糖苷酶化學修飾：O-磷酸轉移酶（APH），O-核苷酸轉移酶（ANT）和N-乙?；D移酶（AAC）對關鍵位點的修飾阻斷了抗生素與16SrRNA結合，是大部分臨床分離菌株產生耐藥性的原因。2、改變靶位蛋白：占耐藥原因的12%，使抗生素脫靶。3、膜通透性：細胞壁，孔蛋白基因缺失或表達下降（銅綠假單胞菌）。4、外排泵：據(jù)氨基酸序列的同源性分5個主要超家族：ATP結合盒超家族（ABC）、多藥及毒性化合物外排家族（MATE）、耐藥節(jié)結化細胞分化家族（RND）、小多重耐藥家族（SMR）、主要易化子超家族（MFS）。具外排機制的致病菌：銅綠假單胞菌、不動桿菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、空腸彎曲桿菌等。因外排引起耐藥的抗菌藥：四環(huán)素類、氟喹諾酮類、大環(huán)內酯類、氯霉素、β-內酰胺類。如四環(huán)素類、喹諾酮類能誘導細菌的主動外排，耐藥率高。四環(huán)素特異性外排泵是MFS家族蛋白。6ppt課件G+菌與G-菌的外排泵Adiagrammaticcomparisonofallthefamiliesshowingtheirsourceofenergyandexamplesofdrugsandcompoundsthatserveasasubstrateareshown.NatRevMicrobiol.2006;4（8）：629–36.7ppt課件獲得性耐藥機制5、生物被膜：又稱菌膜，指細菌吸附于惰性物體如生物醫(yī)學材料或機體粘膜表面后，分泌多糖基質、脂蛋白等多糖蛋白復合物，使細菌相互粘連并將其自身克隆聚集纏繞其中形成的膜樣物。8ppt課件獲得性耐藥機制6、SOS網絡反應：細菌瞬時突變的重要調節(jié)因子。應力傳感器RecA（紅色橢圓）激活SOS調節(jié)器LexA（藍色橢圓），誘導SOS效應子包括容易出錯的DNA聚合酶（綠色圓圈），繞過容易出錯的修復期間突變的DNA損傷。激活信號通路，啟動網絡防御。如：細菌內源性H2S、NO氣體，激活氧化壓力系統(tǒng)（ROS）產生游離●OH，誘發(fā)轉錄、翻譯水平的下游效應。TargetsforCombatingtheEvolutionofAcquiredAntibioticResistance，Biochemistry，2015（54）：3573-82.陳代杰.細菌耐藥性與抗生素增效劑開發(fā),上海應用技術學院學報,2016.9ppt課件獲得性耐藥機制7、基因水平轉移：轉化（transformation）、噬菌體轉導（transduction）、質粒接合（conjugation）等參與使耐藥基因在不同種屬的細菌間播散，導致耐藥性以飛快的速度蔓延。TargetsforCombatingtheEvolutionofAcquiredAntibioticResistance，Biochemistry，2015（54）：3573-82.10ppt課件獲得性耐藥機制整合子是細菌質粒、染色體或轉座子的一種遺傳結構，可將重組耐藥基因在細菌間不斷播散，導致細菌產生多重耐藥性。整合子依據(jù)整合酶不同分為6類，在臨床上以I類常見。I類整合子由三部分組成，兩端為高度保守序列（conservedsequence，CS），中間1個或多個外來插入基因盒組成可變區(qū)。I類整合子可變區(qū)中發(fā)現(xiàn)的耐藥基因盒已超過80種，其編碼產物可使細菌對幾乎全部常用抗菌劑耐藥。TargetsforCombatingtheEvolutionofAcquiredAntibioticResistance，Biochemistry，2015（54）：3573-82.11ppt課件腸球菌對達托霉素的耐藥機制心磷脂微結構域從隔膜轉移抗生素（黑色箭頭）。磷脂合成酶（心磷脂合酶、甘油磷酸二酯酶）的調節(jié)實現(xiàn)抗性表型。帶正電荷的達托霉素/鈣復合物與細胞膜的靜電排斥。Mechanismsofantibioticresistanceinenterococci,

ExpertRevAntiInfectTher,2014(12):1221-36.12ppt課件磷霉素的耐藥機制MurA突變并過表達，細胞壁合成在第一步終止。進入細胞后，被FosX水解，或被FosA、FosB修飾。被FomA、FomB磷酸化。Resistancetoantibioticstargetedtothebacterialcellwall,ProteinSci,2014(23):

243-59.13ppt課件喹諾酮類藥物耐藥機制Mechanismofquinoloneactionandresistance,Biochemistry,2014(53):1565-74.（3a）在G-菌中孔蛋白的低表達降低了藥物攝取。（3b）外排泵過表達降低了藥物在細胞中的滯留。（1）回旋酶和拓撲異構酶IV的突變削弱藥物作用。（2a）Qnr蛋白（黃色）降低拓撲異構酶-DNA結合，減少喹諾酮類藥物對酶-DNA復合物免的影響。（2b）Aac-Cr氨基糖苷乙酰轉移酶，乙?；h(huán)丙沙星和諾氟沙星C7環(huán)上的游離氮，降低活性。（2c）誘導表達外排泵，降低了細胞中藥物濃度。14ppt課件革蘭陰性菌對多粘菌素的耐藥機制1、脂多糖脂質A合成：3個基因lpxA，lpxC，lpxD突變或缺失2、脂多糖脂質A修飾：帶正電荷的氨基阿拉伯糖添加到脂質A上降低其電負性。pmrCAB介導的磷酸乙醇胺修飾導致脂多糖結構改變。3、質粒攜帶的耐藥基因mcr-1：Mcr-1蛋白屬于磷酸乙醇胺轉移酶家族中的一員，mcr-1基因表達可將磷酸乙醇胺組裝到脂質A上，多粘菌素敏感性明顯下降。質粒mcr-1也介導多粘菌素耐藥在菌株間的高效播散。4、莢膜多糖：細胞壁表面一層松散的粘液物質，成分因不同菌種而異，主要由葡萄糖與葡萄糖醛酸組成的聚合物，也含多肽與脂質。阻止多粘菌素與細菌表面結合，從而保護脂多糖不受其破壞。也激活其他保護措施，包括表面電荷改變等。5、外排泵系統(tǒng)：acrAB、kpnEF陳浩俊,多重耐藥革蘭陰性菌對多黏菌素的耐藥機制,中國感染與化療雜志,2017.15ppt課件銅綠假單胞菌耐藥機制ESBLs：臨床PA可檢測到32種ESBLs，可分為八個群：TEM，SHV，CTX-M，PER，VEB，GES，BEL以及OXA型。β-內酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類是治療首選。AmpC酶：廣泛播散于腸桿菌科，非發(fā)酵菌中也有發(fā)現(xiàn)，比ESBLs的底物譜更廣。PA中的AmpC酶具有被β-內酰胺類抗菌藥物（特別是第3代頭抱菌素）誘導合成的特性，導致AmpC酶大量表達。對第1、2、3代頭孢菌素、頭孢霉素類、β-內酰胺酶抑制劑耐藥。對第4代頭孢菌素、碳青霉烯類敏感，可被鄰氯西林抑制。MBL：簡稱金屬酶，PA中MBL具有穩(wěn)定且高效的碳青霉烯類水解活性。對除了單環(huán)外幾乎所有的β-內酰胺類、碳青霉烯類耐藥。對氨基糖苷類、金屬鰲合劑EDTA敏感。楊瑩,銅綠假單胞菌耐藥機制的研究進展,中國城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生,2014.16ppt課件銅綠假單胞菌耐藥機制靶位改變：β-內酰胺類抗菌藥物可特異性地與細菌細胞膜上的靶位結合，干擾細胞壁肽聚糖合成，最終導致細菌死亡。由于這些靶位能與青霉素結合，故稱之為青霉素結合蛋白（penicillinbindingprotein，PBP）。PA能改變其PBP結構，從而降低了與β-內酰胺類抗菌藥物的親和力。外膜通透性：PA的外膜上沒有大多數(shù)G-菌具有的高滲透性孔蛋白，對小分子物質的滲透速度僅為典型孔蛋白通道的1%。Opr具有特異性，如OprD2缺失或表達降低會使亞胺培南進入減少。外排泵：底物誘導外排泵基因過表達，甚至某些只在底物誘導下才能表達。PA耐藥細胞膜上形成4種外排系統(tǒng)，MexAB-OprM，MexCD-OprJ，MexEF-OprN，MexXY-OprM。其中，MexAB-OprM最具臨床意義，造成PA對多種抗菌藥物天然耐藥。抗菌藥物廣泛使用，外排泵底物及類型將越來越廣泛。楊瑩,銅綠假單胞菌耐藥機制的研究進展,中國城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生,2014.17ppt課件銅綠假單胞菌耐藥機制生物膜（Bacterialbiofilm，BBF）：PA的BF生成胞外粘液多糖，是重要致病因子，與慢性呼吸道感染密切相關。BF中藻酸鹽使細菌牢固粘附于上皮細胞表面形成菌膜，抵抗宿主免疫系統(tǒng)的攻擊及抗菌藥物作用。楊瑩,銅綠假單胞菌耐藥機制的研究進展,中國城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生,2014.細菌生物被膜相關感染防治抑制BBF形成：大環(huán)內酯類（紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素等）可抑制多糖蛋白復合物合成酶，破壞BBF結構，促進其他藥物滲透對形成穩(wěn)態(tài)的BBF:用能通過膜的殺菌劑來治療。BBF形成初期（72小時）：使用大劑量、滲透性強的敏感抗生素治療，如氟喹諾酮類。控制生物醫(yī)學材料相關感染：如呼吸機導管，應加強護理、盡早撤機、注意引流、防止口腔及胃腔