2023新生兒呼吸暫停用藥攻略（全文）

2023新生兒呼吸暫停用藥攻略（全文）新生兒呼吸暫停是指早產(chǎn)兒呼吸停止超過20s，足月兒呼吸停止超過15s,同時可能伴有心率減慢現(xiàn)象。通常在出生后24h發(fā)生呼吸暫停的新生兒,可能合并敗血癥。目前，臨床上將新生兒呼吸暫停分為原發(fā)性與癥狀性，前者主要是由呼吸中樞發(fā)育不全造成，后者的發(fā)生可能與缺氧、感染、代謝紊亂、胃腸道疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患等因素相關(guān)。新生兒呼吸暫停如未及時采取有效治療，反復的呼吸暫?？梢鹑毖踉斐苫純褐袠猩窠?jīng)系統(tǒng)損害，嚴重者甚至致殘或致死，后果嚴重。本文就新生兒呼吸暫停的藥物治療進展作一總結(jié)以供臨床參考。氨茶堿目前甲基黃瞟嶺類藥物仍然是臨床治療早產(chǎn)兒呼吸暫停（AOP）的主要藥物，包括茶堿、氨茶堿、咖啡因。該類藥物是非選擇性腺昔受體拮抗劑，可增加分鐘通氣量，提高呼吸中樞對CO2的敏感性，降低呼吸抑制，增強膈肌活動，改善呼吸肌收縮力，并減少周期性呼吸。咽喉感受器激活，吞咽活動和上氣管關(guān)閉導致呼吸暫停發(fā)生的強烈抑制反射被稱為喉化學反射（LCR）[1]o生理學實驗動物模型表明,胃內(nèi)容物反流，吞咽呼吸不協(xié)調(diào)，或其他某些因素致咽部分泌物積聚等均可通過喉上神經(jīng)反射性抑制呼吸引起呼吸暫停。動物試驗中發(fā)現(xiàn)氨茶堿可通過預防實驗動物LCR而減少AOP發(fā)生［2］。氨茶堿首次負荷量5mg/kg加入10%葡萄糖注射液20ml連續(xù)靜脈滴注,12h后給予維持量每次2.5mg/kg維持，2次/d，相隔8-12h使用。氨茶堿半衰期30-33h,治療血藥濃度5-15mg/Lo氨茶堿治療量與中毒量接近扉產(chǎn)兒肝腎功能不成熟，半衰期比成人長5-6倍，并且血藥濃度不穩(wěn)定，即使每天給常規(guī)量，有些也會出現(xiàn)煩躁、心動過速、低血壓、驚厥、惡心、嘔吐，喂養(yǎng)不耐受、腹脹及胃腸道出血等不良反應。因此，在治療過程中應密切觀察，發(fā)現(xiàn)異常及時處理?？Х纫驀鈱W者［3,4］在一項多中心、隨機、雙盲試驗研究中發(fā)現(xiàn)，高劑量的咖啡因［20mg/(kg-d)］有利于上機已經(jīng)超過48h的患兒的拔管，并顯著減少再次插管上機的可能性，能降低支氣管發(fā)育不良的發(fā)生率，并能顯著降低腦癱和認知發(fā)育延遲的發(fā)生率。在死亡率、耳聾、失聰、腦損傷、視網(wǎng)膜病變等方面與安慰劑組比較無顯著差異?？Х纫驎a(chǎn)生一過性體重增加減慢，最大的差異出現(xiàn)在第2周（-32g的咖啡因組與-13g的對照組，P<0.01I3周后則體重增加無顯著差異。由于咖啡因療效好，安全，使用方便，國外已逐漸取代氨茶堿。咖啡因的半衰期為72-96h,基礎(chǔ)負荷量20mg/kg,24h后給予維持量，每次5mg/kg,1次/d，靜脈滴注。口服后吸收良好，其生物利用度接近100%。在新生兒中,20mg/kg的檸檬酸咖啡因劑量產(chǎn)生6-1Omg/ml的血藥峰濃度，平均時間為30min-2h的峰值。其被人體吸收不受食物的影響，比氨茶堿有更安全的治療范圍。國內(nèi)主要為苯甲酸鈉咖啡因，可與膽紅素競爭清蛋白，故黃疸較重的早產(chǎn)兒慎用［5］。近年來，臨床治療早產(chǎn)兒呼吸暫停多使用枸椽酸咖啡因，本藥可以通過興奮呼吸中樞，提高化學感受器對C02的敏感性，解除呼吸抑制，改善通氣情況。同時其安全劑量范圍廣，半衰期長，可有效改善患兒通氣情況,減少呼吸暫停的出現(xiàn)［6］。枸椽酸咖啡因的主要成分是咖啡因含量在50%左右。臨床究結(jié)果顯示［7］,枸椽酸咖啡因組呼吸暫停發(fā)作次數(shù)少于對照組（氨茶堿組），且不良反應發(fā)生率亦較對照組低。枸椽酸咖啡因常用量為負荷劑量每日20mg/kg,維持劑量每日5-10mg/kg。臨床研究證明，枸椽酸咖啡因可減少呼吸暫停的發(fā)生頻率,縮短有創(chuàng)呼吸支持、持續(xù)正壓通氣及常壓給氧的時長，降低拔管失敗率及再上機率［8］。納洛酮AOP極易造成機體缺氧，尤其是腦缺氧。促使內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)釋放入血,導致血漿B-內(nèi)啡肽升高，作用于阿片受體，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸、循環(huán)等系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用，進一步加重缺氧。納洛酮能通過血腦屏障，拮抗內(nèi)源性阿片物質(zhì)，逆轉(zhuǎn)其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸、循環(huán)系統(tǒng)的抑制，從而收到治療AOP的效果。納洛酮與氨茶堿比較，具有以下優(yōu)點［9］:(1)能拮抗呼吸暫停時中樞神經(jīng)系統(tǒng)明顯增加的阿片樣物質(zhì)(B-內(nèi)啡肽等)，從而解除呼吸抑制，增加呼吸頻率，改善通氣。(2)增加心輸出量，改善冠脈循環(huán)，增加腦灌注，對心腦有保護作用。(3)起效快，靜脈用藥1-3min后起效。(4)安全范圍較大(0.01-0.2mg/kg),新生兒用量曾有報道達0.4mg/kg也未發(fā)現(xiàn)任何不良反應[10]o(5)不需監(jiān)測血藥濃度。臨床應用納洛酮聯(lián)合氨茶堿治療AOP取得了較為滿意效果。多沙普侖(Doxapram)多沙普侖被認為可刺激呼吸從而用于治療呼吸暫停，尤其是應用甲基黃瞟聆類藥物效果不佳時。多沙普侖低劑量時主要作用是外周，較大劑量時作用于中樞，能增加呼吸頻率和每分鐘通氣量，能降低動脈二氧化碳分壓和提高動脈氧分壓。該藥需靜脈持續(xù)滴注。開始劑量為0.5mg/(kgh),如療效不滿意，可在6-12h以每次0.5mg/(kgh)速度逐漸增加，最大劑量為2.0-2.5mg/kg。其效果往往呈劑量依賴性，血藥濃度＞3.5mg/L可出現(xiàn)明顯不良反應。停藥時應以每次減0.5mg/kg的速度在24-48h逐漸撤離。國外學者[11]發(fā)現(xiàn)，多沙普侖可能在治療開始的48h能減少呼吸暫停的發(fā)作，但在48h-7d,失敗率達80%,且未能評估其遠期療效和副作用。東箕若堿甲基黃噤嶺類藥物在興奮呼吸的同時，會增加氧耗。而東食若堿作為膽堿能受體阻斷劑，既可直接興奮呼吸中樞，還有鎮(zhèn)靜大腦皮層的作用，更具有降低機體氧耗量，解除小動脈痙攣，改善腦組織缺氧狀態(tài)，阻斷多器官功能損傷的效果。臨床［12］在應用納洛酮聯(lián)合東其若堿治療AOP的臨床觀察中取得良好效果。氨溪索AOP發(fā)生原因主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)器官的發(fā)育不成熟。甲基黃噫嶺類、納洛酮等藥物對呼吸器官的發(fā)育成熟影響不大。氨浸索具有黏液排除促進作用及溶解分泌物的特征，能夠促進內(nèi)源性肺表面活性物質(zhì)的合成和分泌，從而降低肺泡表面張力使萎陷的肺泡重新充盈。同時氨漠索具有高度的肺組織親和力能改善肺功能及肺組織的順應性促進肺成熟。臨床［13］應用小劑量氨茶堿聯(lián)合氨溪索防治AOP,有效改善了早產(chǎn)兒反復出現(xiàn)呼吸暫停的臨床進程，縮短了用氧時間。參考文獻：St-HilaireM5amsonN,DuvareilleC,etal.Laryngealstimulationbyanacidsolutioninthepretermlamb[J].AdvExpMedBiol,2008,605:154-158.WilsonCG,MartinRJJaberM,etal.AdenosineA2AreceptorsinteractwithGABAergicpathwaystomodulaterespirationinneonatalpiglets[J].RespirPhysiolNeurobiol,2004,141(2):201-211.SteerP,FlenadyV,ShearmanA,etal.Highdosecaffeinecitrateforextubationofpreterminfants:arandomisedcontrolledtrial[J].ArchDisChildFetalNeonatalEd,2004,89(6):F499-F503.SchmidtB,RobertsRS,DavisP,etal.Caffeinetherapyforapneaofprematurity!J].NEnglJMed,2006,354(20):2112-2121.[5]陳超.早產(chǎn)兒呼吸暫停的防治[J].小兒急救醫(yī)學,2003,10(4):204-206.[6]施金桔，張惠月.枸梅酸咖啡因輔助治療新生兒呼吸暫停效果觀察[幾臨床合理用藥，2020,13(6):87-88.[7]林金雯.枸襟酸咖啡因?qū)π律鷥汉粑鼤和５呐R床療效分析[幾中國醫(yī)藥指南，2021,19(17):22-24.[8]賀婷，廖正嫦，丁穎，等.國產(chǎn)和進口枸椽酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停療效的比較：前瞻性隨機雙盲對照研究[幾中國當代兒科雜志，2020,22(7):684-689.[9]成玲，黎浴曦?納洛酮聯(lián)合氨茶堿治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的療效觀察[J],中國婦幼保健,2005,20(13):1610-1611.[10]祝益民.納洛酮在兒科急救中的應用[J].中國實用兒科雜志,1999,14(11):643.[11]Henderson-SmartDzSteerP.Doxapramtreatmentforapneainpreterm