科賽斯教學(xué)講解課件

第一個棘白菌素類抗真菌藥循證經(jīng)驗(yàn)信心1抗真菌治療的傳統(tǒng)選擇缺點(diǎn)藥物抗菌譜覆蓋念珠菌和曲霉菌等1腎毒性，其它可能的毒性1覆蓋念珠菌和曲霉菌，隱球菌腎毒性低于傳統(tǒng)的兩性霉素B1氟康唑覆蓋念珠菌和隱球菌1對曲霉菌療效差可能發(fā)生耐藥伊曲康唑覆蓋念珠菌，曲霉菌，隱球菌1強(qiáng)效抑制細(xì)胞色素P4503A4系統(tǒng)–合并用藥時可導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管事件，嚴(yán)重腎功能不全患者禁用。2有肝炎，肝毒性和耐藥發(fā)生氟胞嘧啶選擇毒性1對念珠菌，隱球菌活性差。耐藥出現(xiàn)快1唑類核苷類似物腎毒性1其它可能的毒性急性輸液相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率與傳統(tǒng)兩性霉素B并無顯著差異多烯類脂質(zhì)體兩性霉素B兩性霉素BAndrioleVTJAntimicrob

Chemother1999;44:151–162;

Sporanox?

(Itraconazole)Injection

PrescribingInformation;2科賽斯?(卡泊芬凈)—突破性的作用機(jī)制細(xì)胞核5.KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiology&InfectiousDiseases.April24-27,2002.Milan,Italy.-(1,6)-葡聚糖棘白菌素：抑制葡聚糖合成酶，破壞真菌細(xì)胞壁3真菌細(xì)胞壁真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層-(1,3)-D-葡聚糖合成酶卡泊芬凈核苷類似物-(1,3)-D-葡聚糖麥角甾醇多烯氮唑類3科賽斯?(卡泊芬凈)－廣譜抗真菌活性白色念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌熱帶念珠菌克柔念珠菌高里念珠菌葡萄牙念珠菌黃曲霉菌煙曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌構(gòu)巢曲霉菌假熱帶念珠菌白色念珠菌屬非白色念珠菌屬曲霉屬廣譜體外抗真菌活性，有效覆蓋念珠菌和曲霉菌66.BartizalK,GillCJ,AbruzzoGKetalAntimicrobAgentsChemother1997;41:2326-23327.WingardJR,LeatherHL.Oncology2001;15(3):351-3644創(chuàng)新的作用機(jī)制帶來的特性卡泊芬凈作用于真菌細(xì)胞壁，僅針對病原體，而非患者8卓越的安全性和耐受性卡泊芬凈不與細(xì)胞色素P450系統(tǒng)發(fā)生相互作用4相比唑類，藥物相互作用較少與唑類或多烯類藥物無交叉耐藥3對耐氟康唑、兩性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌均具有體外抗菌活性6對念珠菌分離株無天然耐藥98.MaertensJetalClinInfectDis2004;39:1563–15719.PfallerMA,JonesRN,DoernGVetalDiagnMicrobiolInfectDis1999;35:19-25.5耐氟康唑菌株%（直徑<=14mm）種屬ARTEMISDISKSurveillanceProgram10，11白色0.80.81.51.01.51.41.61.61.5光滑18.522.814.318.314.716.914.315.215.8熱帶4.23.53.13.06.65.03.53.84.4近平滑2.02.82.94.23.93.03.34.23.6克柔56.571.568.1

70.478.9

80.278.179.277.8體外研究中念珠菌對氟康唑的耐藥情況白色、熱帶、近平滑念珠菌對氟康唑的敏感性仍較好，但是光滑和克柔的耐藥率高。97-9899000102030405總計10.Pfaller.JClinMicrobiol200511.Pfaller.JClinMicrobiol2007引自PfallerMA.6體外研究中科賽斯?(卡泊芬凈)對唑類耐藥株高度敏感對315株氟康唑耐藥念珠菌的活性12菌屬菌株數(shù)根據(jù)MIC（μg/ml）的累積敏感率%0.120.250.512白念4195979797100光滑11096100克柔1468197100所有菌株3158697999910012.Messeretal.JClinMicrobiol2006;44:324–326引自Messeretal.7科賽斯?(卡泊芬凈)經(jīng)驗(yàn)性治療的臨床研究13于2000年1月至2002年8月在26個國家的116個地點(diǎn)進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、雙盲研究，在中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者中評價了卡泊芬凈與脂質(zhì)體兩性霉素相比作為經(jīng)驗(yàn)性治療的療效和安全性。在研究中，共1111名患者接受治療，其中1095名納入改良意向治療人群。主要療效終點(diǎn)為總體良好反應(yīng)，由五個部分組成。如果以下5條標(biāo)準(zhǔn)全部滿足則認(rèn)為治療成功13：成功治療基線真菌感染治療過程中或完成治療后7天內(nèi)沒有突破性真菌感染生存至完成治療后7天未因藥物相關(guān)毒性或無療效而提前終止治療在中性粒細(xì)胞減少過程中發(fā)熱消退（體溫低于38°C，至少持續(xù)48小時）Protocol02613.NEnglandJMed.351;14,1391-14028與脂質(zhì)體兩性霉素B比較的反應(yīng)率(MITT)13科賽斯?

(卡泊芬凈)經(jīng)驗(yàn)性治療療效確切13Protocol02613.NEnglandJMed.351;14,1391-1402引自ThomasJ.Walshetal.9與脂質(zhì)體兩性霉素B比較的反應(yīng)率(MITT)13科賽斯?

(卡泊芬凈)治療基線感染療效確切13Protocol02613.NEnglandJMed.351;14,1391-1402引自ThomasJ.Walshetal.10腎毒性#輸液相關(guān)不良反應(yīng)§藥物相關(guān)*不良反應(yīng)※藥物相關(guān)*不良反應(yīng)停藥–30–20–10010差異%卡泊芬凈更好L-AMB更好*研究者認(rèn)為可能，或許，或肯定與藥物相關(guān)科賽斯?

(卡泊芬凈)經(jīng)驗(yàn)性治療安全性好1212.NEnglandJMed.351;14,1391-1402引自ThomasJ.Walshetal.#腎毒性定義為血清肌酐水平升高一倍，如在納入研究時肌酐水平已升高，則至少升高1mg/

dl（88μmol/liter）?！熳畛蟾娴妮斠合嚓P(guān)不良反應(yīng)是發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、惡心和嘔吐?！赡?、很可能或明確與所研究治療相關(guān)的事件被認(rèn)為屬于藥物相關(guān)Protocol02611科賽斯?(卡泊芬凈)經(jīng)驗(yàn)性治療兒科患者的臨床研究15Protocol04415.,MSDDataonfile，PI于2004年6月至2006年10月在4個國家的17個研究中心進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，多中心的研究旨在評價卡泊芬凈與脂質(zhì)體兩性霉素B(AmBisome?)在持續(xù)發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少兒科患者（2-17歲）的療效和安全性

治療分組 卡泊芬凈 脂質(zhì)體兩性霉素B(AmBisome?） 50mg/m2

每日 3mg/kg/日

（70mg/m2，首日）入組病例數(shù)：82名患者卡泊芬凈:AmBisome?按2:1的比例分層允許5天后上調(diào)給藥劑量，卡泊芬凈70mg/m2

（最高70mg/天每日一次）或AmBisome?5mg/kg12科賽斯?(卡泊芬凈)經(jīng)驗(yàn)性治療兒科患者的療效15Protocol044良好的緩解率（MITT）56/5651/5624/2525/2521/250%100%91%84%96%NA0102030405060708090100治療基礎(chǔ)IFI卡泊芬凈AmBisome?成功率（%）24/568/2543%32%未突破IFI治療7天后存活中性粒細(xì)胞減少期間發(fā)熱消退不因無效

或毒性停藥56/56100%100%130102030405060708090100卡泊芬凈成功率（%）26/5646%成功率，以復(fù)合終點(diǎn)為基礎(chǔ)

（MITT）AmBisome?8/2532%兒童成人190/55634%181/53933%兒童成人科賽斯?(卡泊芬凈)經(jīng)驗(yàn)性治療的療效比較12,15

兒童vs成人Protocol04412.NEnglandJMed.351;14,1391-140215.MSDdataonfile,PI14科賽斯?(卡泊芬凈)對侵襲性曲霉病的臨床研究8

Protocol0198.MaertensJetalClinInfectDis2004;39:1563–1571.一項(xiàng)開放的非對照、多中心臨床試驗(yàn)評價了卡泊芬凈治療在侵襲性曲霉?。↖A）患者中的療效和安全性。90名兩性霉素B、脂質(zhì)體兩性霉素B或三唑類藥物治療無效或無法耐受這些治療的IA患者接受卡泊芬凈治療。對83名感染符合IA定義且接受過≥1次所研究藥物治療的患者進(jìn)行療效評價。15科賽斯?(卡泊芬凈)對侵襲性曲霉菌感染療效確切88.MaertensJetalClinInfectDis2004;39:1563–1571.Protocol019在一項(xiàng)開放的非對照、多中心臨床試驗(yàn)（n=83）中16科賽斯?(卡泊芬凈)的安全性和耐受性總結(jié)臨床研究顯示8,12,15在前瞻性雙盲的成人和兒科研究中12經(jīng)驗(yàn)性治療*的安全性耐受性優(yōu)于脂質(zhì)體兩性B治療侵襲性念珠菌感染的藥物相關(guān)不良事件顯著少于兩性霉素B(P<0.001)在一項(xiàng)開放的非比較性、多中心研究中8挽救性治療侵襲性曲霉菌感染的安全性耐受性良好8.MaertensJetalClinInfectDis2004;39:1563–157112.NEnglandJMed.351;14,1391-1042.172007年歐洲白血病感染會議(ECIL)-1指南推薦a：對毛霉菌屬無抗菌活性。b：在與脂質(zhì)體AmB的比較中未達(dá)到10%的非劣效性界值（因此該適應(yīng)癥未獲FDA批準(zhǔn)），但可作為曲霉病的一線藥物，有效預(yù)防突破性IFI。c：在接受唑類預(yù)防性治療的患者中對念珠菌的抗菌活性可能有限。d：無（B）或者有（D）腎毒性危險因素（例如基礎(chǔ)腎功能不全、同種異體HSCT受者同時服用包括環(huán)孢素和他克莫司在內(nèi)的腎毒性藥物、氨基糖甙類抗生素、既往毒性反應(yīng)史）。e：對曲霉菌和其他霉菌無抗菌活性。此適應(yīng)癥未獲FDA批準(zhǔn)．14.OscarMarchettia,etal,EJCSUPPLEMENTS5(2007)32–42ECIL=歐洲白血病感染會議（EuropeanConferenceonInfectionsinLeukaemia）HSCT=造血干細(xì)胞移植（haematopoieticstemcelltransplant）;IFI=侵襲性真菌感染（invasivefungalinfections）;CDC=疾病控制與預(yù)防中心（CentersforDiseaseControlandPrevention）引自O(shè)scarMarchettia,et181-小時輸液4不必事先給予其它藥物以下用藥不必調(diào)整劑量4第1天第1天之后70mg/天*4腎功能不全患者輕度肝功能不全患者(Child-Pugh評分5到6分)**老年人50mg/天4科賽斯?(卡泊芬凈)的成人劑量處方說明：*侵襲性曲霉菌病和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱患者;食道和/或口咽念珠菌病患者,50mg/天**侵襲性曲霉菌病和中度肝功能不全患者(Child-Pugh評分7到9分),推薦首次負(fù)荷劑量70mg之后調(diào)整劑量到每日35mg?；加惺车篮?或口咽念珠菌病的和中度肝功能不全的患者,推薦每日劑量為35mg，不用負(fù)荷劑量。對嚴(yán)重肝功能不全(Child-Pugh評分>9分)的患者沒有臨床經(jīng)驗(yàn)。4.Dataonfile,MSD19科賽斯?(卡泊芬凈)兒科劑量:基于體表面積給藥15.Dataonfile,MSDMosteller公式用于計算患者體表面積(BSA)負(fù)荷劑量（首日）=BSA（m2）x70mg/m2維持劑量

（第2日起）=BSA（m2）x50mg/m2不論患者計算出的劑量如何，每日最大劑量不應(yīng)超過70mg科賽斯被批準(zhǔn)用于3月齡以上兒科人群身高體重20科賽斯?

(卡泊芬凈)的不良反應(yīng)、禁忌癥和注意事項(xiàng)4.Dataonfile,MSD[不良反應(yīng)]

4 已報告與藥物有關(guān)的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查異常一般都是輕微的，而且極少導(dǎo)致停藥。（常見的不良反應(yīng)有：發(fā)熱、頭痛、腹痛、疼痛等，詳見藥品處方資料）[禁忌]4

對本品中任何成分過敏的病人禁用。[注意事項(xiàng)]4 （詳見藥品處方資料）21科賽斯?(卡泊芬凈)

—理想的新一類的抗真菌藥物創(chuàng)新的作用機(jī)制作用于細(xì)胞壁而非細(xì)胞膜，無交叉耐藥3抗菌譜廣有效覆蓋念珠菌尤其非白念、曲霉菌6臨床療效顯著確切

經(jīng)驗(yàn)性治療和侵襲性曲霉菌感染8,13適應(yīng)癥廣：成人+兒童卓越的安全性和耐受性臨床研究結(jié)果顯示：優(yōu)于脂制體兩性霉素B(藥物相關(guān)不良事件顯著少于脂制體兩性霉素B，P<0.001)

，與氟康唑相當(dāng)8,13較少的藥物相互作用，4可與胃酸調(diào)節(jié)劑，他汀類，鈣離子拮抗劑和抗腫瘤藥等合用。當(dāng)與環(huán)孢霉素同時使用時，會出現(xiàn)肝酶ALT和AST水平的一過性升高；當(dāng)與其他藥物清除誘導(dǎo)劑（依非韋倫、奈韋拉平、苯妥英、地塞米松或卡馬西平）同時使用時，可能使本藥的濃度產(chǎn)生有臨床意義的下降。

4

22參考文獻(xiàn)1.AndrioleVT.Currentandfutureantifungaltherapy:newtargetsforantifungalagents.JAntimicrobChemother1999;44:151–1622.Sporanox?(Itraconazole)InjectionPrescribingInformation.3.StoneEA.Caspofungin:AnEchinocandinAntifungalAgent.ClinTher2002;24(3):351-377;4.Dataonfile,MSD5.KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalmicrobiology&InfectiousDiseases.April24-27,2002.Milan,Italy.6.BartizalK,GillCJ,AbruzzoGKetal.InVitroPreclinicalEvaluationStudieswiththeEchinocandinAntifungalMK-0991(L-743,872).AntimicrobAgentsChemother1997;41:2326-23327.WingardJR,LeatherHL.Empiricantifungaltherapyfortheneutropenicpatient.Oncology2001;15(3):351-3648.MaertensJetal.EfficacyandSafetyofCaspofunginforTreatmentofInvasiveAspergillosisinPatientsRefractorytoorIntolerantofConventionalAntifungalTherapy.ClinInfectDis2004;39:1563–15719.PfallerMA,JonesRN,DoernGVetal.InternationalSurveillanceofBloodStreamInfectionsDuetoCandidaSpeciesIntheEuropeanSENTRYProgram:SpeciesDistributionandAntifungalSusceptibilityIncludingtheInvestigationalTriazoleandEchinocandinAgents.DiagnMicrobiolInfectDis1999;35:19-25.10.Pfaller,M.A.,D.J.Diekema,M.G.Rinaldi,etal.ResultsfromtheARTEMISDISKGlobalAntifungalSurveillanceStudy:a6.5-yearanalysisofsusceptibilitiesofCandidaandotheryeastspeciestofluconazoleandvoriconazolebystandardizeddiskdiffusiontesting.J.Clin.Microbiol.2005;43:5848–5859