仿制藥研發(fā)項(xiàng)目質(zhì)量過(guò)程控制

仿制藥研發(fā)工程

質(zhì)量過(guò)程控制孟翔宇哈藥集團(tuán)制藥總廠2022.12.16第一頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt主要內(nèi)容1、仿制藥研發(fā)流程簡(jiǎn)介2、產(chǎn)品信息調(diào)研3、前期準(zhǔn)備4、工藝摸索及參數(shù)確定5、質(zhì)量研究6、穩(wěn)定性研究7、藥理毒理及資料撰寫(xiě)第二頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt1、仿制藥研發(fā)流程簡(jiǎn)介產(chǎn)品信息調(diào)研工藝摸索、參數(shù)確定穩(wěn)定性研究質(zhì)量研究藥理毒理研究申報(bào)資料撰寫(xiě)整理臨床研究申報(bào)現(xiàn)場(chǎng)核查前期準(zhǔn)備申報(bào)生產(chǎn)第三頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理pptPQA：ProcessQualityAssurance藥物開(kāi)發(fā)PQA：確保藥品開(kāi)發(fā)按照既定的流程進(jìn)行，全流程統(tǒng)籌協(xié)調(diào)各功能領(lǐng)域的質(zhì)量保證活動(dòng)。臨床研究工藝開(kāi)發(fā)與控制質(zhì)量研究及穩(wěn)定性藥理毒理立項(xiàng)調(diào)研申報(bào)與核查PQA第四頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt2、產(chǎn)品信息調(diào)研文獻(xiàn)資料查詢(xún)?cè)?、制劑相關(guān)專(zhuān)利RLD基本信息及說(shuō)明書(shū)臨床研究資料非臨床研究資料API及雜質(zhì)研究綜述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（各國(guó)藥典）生產(chǎn)注冊(cè)情況第五頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt常見(jiàn)問(wèn)題專(zhuān)利是否侵權(quán)？國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥市場(chǎng)動(dòng)態(tài)是否變化？立題是否合理？劑型是否合理？規(guī)格是否合理？參比制劑選擇是否合理？來(lái)源是否合法？注冊(cè)分類(lèi)是否準(zhǔn)確？第六頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt第七頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt目標(biāo)藥品的質(zhì)量概況(QTPP)是“從理論上到達(dá)對(duì)藥品質(zhì)量特性的前瞻性總結(jié)，確保預(yù)期的質(zhì)量，同時(shí)兼顧藥品的平安性和有效性〞關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)是“物理，化學(xué)，生物學(xué)，或微生物學(xué)性質(zhì)或特點(diǎn)，應(yīng)在適宜的限度內(nèi)，范圍內(nèi)，或分布內(nèi)以保證預(yù)期的藥品質(zhì)量〞。QTPP元素目標(biāo)合理性說(shuō)明劑型片劑藥學(xué)等效要求：相同劑型劑型設(shè)計(jì)無(wú)刻痕或包衣的速釋片速釋設(shè)計(jì)需要符合標(biāo)簽要求給藥途徑口服藥學(xué)等效要求：相同給藥途徑劑型規(guī)格20mg藥學(xué)等效要求：相同規(guī)格藥動(dòng)學(xué)速釋的Tmax應(yīng)在或低于2.5小時(shí)內(nèi)達(dá)到；生物等效于RLD生物等效性要求需要確保迅速開(kāi)始并有效穩(wěn)定性室溫下至少24個(gè)月貨架期等于或優(yōu)于RLD貨架期藥品質(zhì)量屬性物理屬性藥學(xué)等效要求：必須符合相同藥典或其他適用的（質(zhì)量）標(biāo)準(zhǔn)（即特性、含量、純度和質(zhì)量）。鑒別含量含量均勻度溶出降解物殘留溶劑水分容器密封系統(tǒng)容器密封系統(tǒng)具備適用于該制劑的合格條件需要達(dá)到目標(biāo)貨架期，并保證運(yùn)輸期間片劑的完整性標(biāo)簽中的給藥/合并給藥與RLD相似的食物影響RLD標(biāo)簽標(biāo)明高脂肪飲食使AUC和Cmax增加了8～12%。服用藥品可以不考慮食物。給藥的替代方法無(wú)RLD標(biāo)簽中未列出QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms第八頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt3、前期準(zhǔn)備前期準(zhǔn)備參比制劑購(gòu)買(mǎi)原輔料采購(gòu)色譜柱/對(duì)照品采購(gòu)包材采購(gòu)制劑小試模具采購(gòu)第九頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt?藥品注冊(cè)管理方法?申請(qǐng)制劑的，應(yīng)提供原料藥的合法來(lái)源證明文件，包括原料藥的批準(zhǔn)證明文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、?藥品生產(chǎn)許可證?、?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?認(rèn)證證書(shū)、銷(xiāo)售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件。直接接觸藥品的包裝材料和容器的?藥品包裝材料和容器注冊(cè)證?或者?進(jìn)口包裝材料和容器注冊(cè)證?復(fù)印件。第十頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt4、工藝摸索及參數(shù)確定中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證中試批量中試生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證三批小試樣品檢驗(yàn)確定工藝工藝參數(shù)確定中試批量中試生產(chǎn)工藝驗(yàn)證三批小試樣品檢驗(yàn)確定工藝工藝參數(shù)確定原輔料及RLD檢驗(yàn)輔料相容性試驗(yàn)關(guān)鍵工藝及參數(shù)確認(rèn)初步驗(yàn)證工藝工藝摸索、參數(shù)確定原料及RLD檢驗(yàn)小試工藝及參數(shù)摸索初步驗(yàn)證工藝處方篩選及工藝摸索第十一頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt4.1原料小試階段工藝確定及參數(shù)優(yōu)化小試放大設(shè)備原料采購(gòu)雜質(zhì)分析及歸屬特定雜質(zhì)合成及鑒別晶形研究中試可行性分析原料的關(guān)鍵屬性確定起始物料檢驗(yàn)專(zhuān)利分析及合成路線設(shè)計(jì)走通工藝小試放大中試設(shè)備原料采購(gòu)中間體檢驗(yàn)及建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第十二頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt主要問(wèn)題是否有效躲避專(zhuān)利？?jī)?yōu)選小試工藝路線是否合理？起始物料進(jìn)廠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否適合成品質(zhì)量要求？如何確定關(guān)鍵工藝點(diǎn)？如何確定工藝參數(shù)范圍？如何建立中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？雜質(zhì)譜是否與原研藥進(jìn)行過(guò)比照分析？可否確定雜質(zhì)來(lái)源？晶形研究是否充分？晶形及粒度是否適合制劑要求？放大效應(yīng)是否經(jīng)過(guò)充分研究？中試風(fēng)險(xiǎn)是否可控？工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程是否詳細(xì)合理？質(zhì)控體系建立描述是否詳細(xì)合理？第十三頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt例：工藝路線篩選第十四頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt第十五頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt例：關(guān)鍵步驟確定第十六頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt第十七頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt第十八頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt4.1原料中試階段中試生產(chǎn)中試成品送檢中試成品入庫(kù)中試總結(jié)中試起始物料、包材送檢中試前軟件準(zhǔn)備清潔驗(yàn)證取樣及送檢設(shè)備驗(yàn)證取樣及送檢工藝規(guī)程工藝驗(yàn)證方案設(shè)備驗(yàn)證方案中試批記錄樣張SOP及培訓(xùn)第十九頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt主要問(wèn)題：實(shí)際生產(chǎn)線設(shè)備與現(xiàn)有最大批量是否匹配？擬定生產(chǎn)批量與現(xiàn)有最大批量是否一致？如不一致，放大依據(jù)是什么？據(jù)成品三步內(nèi)的起始物料是否經(jīng)詳細(xì)質(zhì)量研究？指控標(biāo)準(zhǔn)可否保障成品質(zhì)量？關(guān)鍵起始物料是否經(jīng)過(guò)供給商審計(jì)？工藝參數(shù)范圍是否適合擬定生產(chǎn)質(zhì)控要求？中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能否保障擬定生產(chǎn)批量產(chǎn)品質(zhì)量？放大后是否產(chǎn)生新的超鑒定限雜質(zhì)？無(wú)菌原料藥無(wú)菌驗(yàn)證是否詳細(xì)？其他原料藥的驗(yàn)證方案是否與實(shí)際生產(chǎn)的SOP一致？不同批次間質(zhì)量是否一致？第二十頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt例：工藝描述以目前生產(chǎn)的最大批量為例，簡(jiǎn)述各步反響的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱(chēng)、投料量〔重量、摩爾比〕、反響條件〔溫度、時(shí)間等〕、各中間體的重量與收率，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等。第二十一頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt第二十二頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt例：生產(chǎn)設(shè)備〔3〕生產(chǎn)設(shè)備：列表提供本品的實(shí)際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)信息，如型號(hào)、材質(zhì)、操作原理、正常的批量范圍、生產(chǎn)廠、用于的反響步驟等，并說(shuō)明與現(xiàn)有最大批量的匹配性。如不匹配，應(yīng)提供充分的依據(jù)。第二十三頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt例：擬定大生產(chǎn)批量〔4〕大生產(chǎn)的擬定批量〔××kg/批〕：說(shuō)明大生產(chǎn)的批量及其制定依據(jù)。如擬定的批量超出了目前生產(chǎn)的最大批量所用生產(chǎn)設(shè)備的正常批量范圍，應(yīng)提供放大研究的依據(jù)。第二十四頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt例：物料控制對(duì)于外購(gòu)的、離終產(chǎn)品僅三步化學(xué)反響以?xún)?nèi)的起始物料，為防止對(duì)原料藥的質(zhì)量引入不可控因素，應(yīng)提供生產(chǎn)商出具的制備工藝、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)檢報(bào)告，并根據(jù)其對(duì)后續(xù)工藝的影響制訂原料藥廠的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，說(shuō)明內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)〔尤其是雜質(zhì)限度與含量〕的制定依據(jù)。簡(jiǎn)述關(guān)鍵的起始物料的供給商審計(jì)要求。第二十五頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt例：關(guān)鍵步驟列出所有關(guān)鍵工藝步驟及其工藝參數(shù)的控制范圍，明確關(guān)鍵工藝步驟及關(guān)鍵參數(shù)確實(shí)定依據(jù)。提供各中間體的控制標(biāo)準(zhǔn)，假設(shè)涉及異構(gòu)體的反響，應(yīng)明確異構(gòu)體控制的標(biāo)準(zhǔn)，并說(shuō)明確定的依據(jù)。第二十六頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt無(wú)菌原料藥：簡(jiǎn)述工藝驗(yàn)證報(bào)告的主要內(nèi)容：驗(yàn)證的時(shí)間、地點(diǎn)、批次、批量、驗(yàn)證的主要內(nèi)容〔關(guān)鍵工藝參數(shù)的驗(yàn)證情況〕，具體的生產(chǎn)線及主要設(shè)備，驗(yàn)證的結(jié)論。其他原料藥：簡(jiǎn)述工藝驗(yàn)證方案的主要內(nèi)容：擬驗(yàn)證的時(shí)間、地點(diǎn)、批次、批量、擬驗(yàn)證的主要內(nèi)容〔關(guān)鍵工藝參數(shù)的驗(yàn)證情況〕，具體的生產(chǎn)線及主要設(shè)備，驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)。以附件形式提供驗(yàn)證承諾書(shū)及空白的批生產(chǎn)記錄樣稿〔應(yīng)與今后正常生產(chǎn)本品的SOP保持一致〕。第二十七頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt4.2制劑小試階段小試放大原輔料及模具采購(gòu)小試放大處方及工藝參數(shù)摸索小試放大關(guān)鍵工藝及參數(shù)確定中試原輔料、包材及模具采購(gòu)清潔驗(yàn)證方案小試及小試放大總結(jié)中試可行性分析制劑的關(guān)鍵屬性原料藥屬性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原輔料相容性研究處方工藝變量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估處方篩選及工藝摸索小試關(guān)鍵工藝及參數(shù)確定第二十八頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt主要問(wèn)題：目標(biāo)藥品的質(zhì)量概況〔QTPP〕是否涵蓋全部制劑關(guān)鍵屬性？原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)是否清晰？是否存在影響制劑質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)？原輔料相容性數(shù)據(jù)如何？輔料性質(zhì)是否影響制劑質(zhì)量？處方及工藝與原研藥是否不同？變更的理由是什么？如何控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？關(guān)鍵工藝參數(shù)確定是否合理？放大效應(yīng)是否經(jīng)過(guò)充分研究？中試風(fēng)險(xiǎn)是否可控？工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程是否詳細(xì)合理？質(zhì)控體系建立描述是否詳細(xì)合理？第二十九頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt例：QTPP的建立QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms項(xiàng)目分析臨床參考列表藥品(RLD)為商品名20mgAcetriptan片。RLD為無(wú)刻痕非包衣的速釋(IR)片。需“依現(xiàn)狀”吞下片劑而無(wú)任何干預(yù)。因此，擬定仿制藥也是為無(wú)刻痕非包衣IR片。標(biāo)簽中的最大日劑量為40mg(即一日兩次，每次一片)。藥動(dòng)學(xué)Acetriptan口服后吸收良好。患者的平均Tmax為2.5小時(shí)。Acetriptan的平均絕對(duì)生物利用度約40%。與高脂肪飲食一起服用后，acetriptan的AUC和Cmax增加了約8%～12%。Acetriptan的末端消除半衰期約4小時(shí)。

藥物釋放生物藥學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(BCS)II類(lèi)化合物，由于其低溶解度，藥物釋放通常是速率限制過(guò)程。因此，應(yīng)徹底評(píng)估RLD片劑的溶出。使用FDA推薦的方法，RLD片劑顯示出快速溶出，對(duì)介質(zhì)pH值不敏感。理化性質(zhì)RLD片的理化性質(zhì)概述在下表中組分基于RLD標(biāo)簽，專(zhuān)利文獻(xiàn)和倒序工程，下表列出了商品名20mgAcetriptan片的組分。第三十頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt2.3.P.2.1產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)結(jié)合原研藥或者被仿制藥的概況，簡(jiǎn)要說(shuō)明產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)，包括劑型、規(guī)格的選擇依據(jù)。

第三十一頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt第三十二頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理pptQTPP元素目標(biāo)合理性說(shuō)明劑型片劑藥學(xué)等效要求：相同劑型劑型設(shè)計(jì)無(wú)刻痕或包衣的速釋片速釋設(shè)計(jì)需要符合標(biāo)簽要求給藥途徑口服藥學(xué)等效要求：相同給藥途徑劑型規(guī)格20mg藥學(xué)等效要求：相同規(guī)格藥動(dòng)學(xué)速釋的Tmax應(yīng)在或低于2.5小時(shí)內(nèi)達(dá)到；生物等效于RLD生物等效性要求需要確保迅速開(kāi)始并有效穩(wěn)定性室溫下至少24個(gè)月貨架期等于或優(yōu)于RLD貨架期藥品質(zhì)量屬性物理屬性藥學(xué)等效要求：必須符合相同藥典或其他適用的（質(zhì)量）標(biāo)準(zhǔn)（即特性、含量、純度和質(zhì)量）。鑒別含量含量均勻度溶出降解物殘留溶劑水分容器密封系統(tǒng)容器密封系統(tǒng)具備適用于該制劑的合格條件需要達(dá)到目標(biāo)貨架期，并保證運(yùn)輸期間片劑的完整性標(biāo)簽中的給藥/合并給藥與RLD相似的食物影響RLD標(biāo)簽標(biāo)明高脂肪飲食使AUC和Cmax增加了8～12%。服用藥品可以不考慮食物。給藥的替代方法無(wú)RLD標(biāo)簽中未列出第三十三頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt例：溶出方法開(kāi)發(fā)Acetriptan在整個(gè)生理pH值范圍內(nèi)顯示出水溶性差(低于0.015mg/mL)，為BCSII類(lèi)化合物。目標(biāo)為速釋產(chǎn)品，因此預(yù)期在胃內(nèi)的溶出和在小腸上部?jī)?nèi)的吸收，建議使用具有低pH值的溶出介質(zhì)。該產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)以FDA推薦的質(zhì)量控制溶出方法開(kāi)始：900mL0.1NHCl和2.0%w/vSLS的溶出介質(zhì)，用USP裝置2，75rpm轉(zhuǎn)速。初始開(kāi)發(fā)的處方(批次1～11)顯示出快速溶出(30分鐘(min)內(nèi)溶出度不低于NLT90%)，與RLD類(lèi)似。產(chǎn)品開(kāi)發(fā)選擇的溶出方法使用了900mL0.1NHCl和1.0%w/vSLS的裝備槳(轉(zhuǎn)速75rpm)的溶出裝置，溫度維持在37°C，然后是波長(zhǎng)為282nm的UV分光光度儀。在1.0%w/vSLS中的溶出對(duì)介質(zhì)pH值不敏感。此外，該方法能檢測(cè)出通過(guò)成心改變藥物(DS)粒度分布(PSD)而引起的藥品的溶出變化。第三十四頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt例：原料藥屬性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原料藥的哪些性質(zhì)或物理化學(xué)特性會(huì)影響制劑的研發(fā)、生產(chǎn)或性能？第三十五頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt原料藥屬性制劑CQAs依據(jù)粒度分布(PSD)含量小粒徑和寬PSD可對(duì)混合流動(dòng)性產(chǎn)生不良影響。在極端情況下，流動(dòng)性差可引起含量不合格。該風(fēng)險(xiǎn)為中。含量均勻度粒度分布直接影響原料藥流動(dòng)性并最終影響CU。由于原料藥研磨的事實(shí)，該風(fēng)險(xiǎn)為高。溶出原料藥為BCSII類(lèi)化合物；因此，PSD可影響溶出。該風(fēng)險(xiǎn)為高。降解物粒徑降低對(duì)原料藥穩(wěn)定性的影響已由DMF持有人評(píng)估。研磨的原料藥顯示與未研磨原料藥相似的穩(wěn)定性。該風(fēng)險(xiǎn)為低?；瘜W(xué)穩(wěn)定性含量原料藥對(duì)干熱，UV光和氧化降解敏感；因此，acetriptan化學(xué)穩(wěn)定性可影響制劑含量和降解物。該風(fēng)險(xiǎn)為高。含量均勻度片劑CU主要受粉末流動(dòng)性和混合均勻度影響。片劑CU與原料藥化學(xué)穩(wěn)定性無(wú)關(guān)。該風(fēng)險(xiǎn)為低。溶出片劑溶出主要受原料藥溶解度和粒度分布影響。片劑溶出與原料藥化學(xué)穩(wěn)定性無(wú)關(guān)。該風(fēng)險(xiǎn)為低。降解物原料藥對(duì)干熱，UV光和氧化降解敏感；因此，acetriptan化學(xué)穩(wěn)定性可影響制劑含量和降解物。該風(fēng)險(xiǎn)為高。第三十六頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt例：處方開(kāi)發(fā)MCC：微晶纖維素CCS：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉簡(jiǎn)述處方研究的主要內(nèi)容。包括處方開(kāi)發(fā)的根本思路，試驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察指標(biāo)和方法，試驗(yàn)結(jié)果，與原研藥的比較研究情況，處方的放大和調(diào)整等。第三十七頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt4.2制劑中試階段中試生產(chǎn)中試成品送檢中試成品入庫(kù)中試總結(jié)中試原輔料、包材送檢中試前軟件準(zhǔn)備清潔驗(yàn)證取樣及送檢設(shè)備驗(yàn)證取樣及送檢工藝規(guī)程工藝驗(yàn)證方案設(shè)備驗(yàn)證方案中試批記錄樣張SOP及培訓(xùn)第三十八頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt主要問(wèn)題：最終產(chǎn)品的成分及組成是什么？每一種輔料的作用是什么？處方與原研藥之間的差異是什么？是否影響制劑質(zhì)量？放大后制劑質(zhì)量屬性是否符合設(shè)定的QTPP？不同批次間質(zhì)量是否一致？實(shí)際生產(chǎn)線設(shè)備與現(xiàn)有最大批量是否匹配？擬定生產(chǎn)批量與現(xiàn)有最大批量是否一致？如不一致，放大依據(jù)是什么？工藝參數(shù)范圍是否適合擬定生產(chǎn)質(zhì)控要求？中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能否保障擬定生產(chǎn)批量產(chǎn)品質(zhì)量？放大后是否產(chǎn)生新的超鑒定限雜質(zhì)？是否對(duì)包材相容性進(jìn)行研究？第三十九頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt例：生產(chǎn)工藝變化第四十頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt5、質(zhì)量研究小試階段配合供應(yīng)商審計(jì)配合小試工藝研究雜質(zhì)分析起始物料中間體質(zhì)量研究配合雜質(zhì)合成檢測(cè)包材篩選標(biāo)定API及雜質(zhì)對(duì)照品起始物料、試劑、試藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，SOP中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、SOP雜質(zhì)對(duì)照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)構(gòu)確證成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、SOPRLD質(zhì)量對(duì)比中試前人員培訓(xùn)中試階段批檢記錄及COA影響因素及引濕性長(zhǎng)期加速留樣微檢、無(wú)菌送樣跟蹤中試工藝驗(yàn)證配合完成工藝驗(yàn)證方案及報(bào)告中試檢測(cè)清潔驗(yàn)證檢測(cè)第四十一頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt重點(diǎn)問(wèn)題主成分及雜質(zhì)對(duì)照品結(jié)構(gòu)確證結(jié)果是否準(zhǔn)確？雜質(zhì)譜歸屬是否準(zhǔn)確？質(zhì)控策略可否保證成品質(zhì)量？是否開(kāi)展多國(guó)藥典比照？分析方法的選擇與優(yōu)化是否合理？雜質(zhì)分析方法是否采用雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行驗(yàn)證？是否提供與原研藥的比照數(shù)據(jù)？質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定依據(jù)是否充分合理？分析方法是否經(jīng)過(guò)合理驗(yàn)證？數(shù)據(jù)是否真實(shí)可溯源？對(duì)照品來(lái)源是否合法？鑒別、標(biāo)化是否符合規(guī)定？第四十二頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt例：雜質(zhì)分析結(jié)合起始原料可能引入的雜質(zhì)、原料藥的制備工藝〔中間體、副產(chǎn)物〕、降解產(chǎn)物等，對(duì)可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行全面的分析和研究，包括有機(jī)雜質(zhì)，無(wú)機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑和金屬雜質(zhì)等，分析雜質(zhì)的來(lái)源〔合成原料引入的，生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物，貯藏、使用過(guò)程降解產(chǎn)生的，或者其他途徑引入的，如，水、空氣、設(shè)備等〕和類(lèi)別〔有機(jī)雜質(zhì)，無(wú)機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑和金屬雜質(zhì)等〕，明確雜質(zhì)的性質(zhì)〔一般毒性雜質(zhì)或者是特殊毒性雜質(zhì)〕，說(shuō)明雜質(zhì)的去向，如何控制。第四十三頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt第四十四頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt例：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查項(xiàng)目方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度BPUSP等外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘?jiān)６确植季推渌堪聪卤矸绞教峁┵|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、限度不同，應(yīng)分別進(jìn)行說(shuō)明。并與其他藥典標(biāo)準(zhǔn)〔如，CP、BP、USP、EP等〕進(jìn)行比較。第四十五頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt第四十六頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt例：質(zhì)量研究第四十七頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt可參考文獻(xiàn)第四十八頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt6、穩(wěn)定性穩(wěn)定性研究影響因素試驗(yàn)包材相容性試驗(yàn)加速、長(zhǎng)期試驗(yàn)穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)價(jià)第四十九頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt主要問(wèn)題：穩(wěn)定性研究是否支持有效期以及儲(chǔ)存條件？影響因素試驗(yàn)提示出藥物穩(wěn)定性如何？敏感因素是什么？適合的包裝材料是什么？降解雜質(zhì)的來(lái)源是什么？限度如何確定？第五十頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt7、藥理毒理及資料撰寫(xiě)藥理毒理研究申報(bào)資料撰寫(xiě)整理資料歸納總結(jié)委托試驗(yàn)綜述資料藥學(xué)研究資料藥理毒理資料臨床試驗(yàn)資料第五十一頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt主要問(wèn)題：脂質(zhì)體、微球等特殊制劑需要開(kāi)展藥代動(dòng)力學(xué)研究；是否需要開(kāi)展局部耐受性試驗(yàn)？其他毒理數(shù)據(jù)是否總結(jié)全面？申報(bào)資料是否符合CTD要求？申報(bào)資料邏輯是否一致？第五十二頁(yè)，共五十六頁(yè)。整理ppt國(guó)家或地區(qū)【藥理毒理】可能涉及的相關(guān)部分美國(guó)5WARNINGSANDPRECAUTIONS

Specialtoxicity,suchasFetalToxicity/Embryo-fetalToxicity

8USEINSPECIFICPOPULATIONS

SuchasPregnancyandNursingMothers

12CLINICALPHARMACOLOGY

12.1MechanismofAction

13NONCLINICALTOXICOLOGY

13.1Carcinogenesis,Mutagenesis,ImpairmentofFertility

13.2AnimalToxicologyand/orPharmacology歐盟(SmPC)4.CLINICALPARTICULARS

4.6Pregnancyandlactation

5.PHARMACOLOGICALPROPERTIES

5.1Pharmacodynamicproperties

Mechanismofaction

5.3Pr