時間藥理學及臨床合理用藥

時間藥理學及臨床合理用藥2023/6/101第一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三2嗎啡15：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，21時給藥鎮(zhèn)痛作用最強。賽賡定（抗過敏藥）的抗組織胺作用在7時給藥，療效可持續(xù)15～17h，而19時給藥則只能維持6～8h。給藥時間與療效強弱及維持時間有密切關系2023/6/102第二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三3藥物動力學隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。肌注時間吸收率半衰期(h)總清除率(ml/min)6:0016.46±1.97605±23618:00～23:003.53.46±0.81029±226哌替啶藥動學晝夜節(jié)律消炎痛19:00時服藥的達峰時間比7:00時服藥的達峰時間延長40％。2023/6/103第三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三4青霉素皮試，陽性反應率在7:00～11:00時最低，23:00時最高。糖尿病病人對胰島素的敏感時間在4:00時左右，此時給予最低用量，可獲得滿意的療效。心臟病人對強心苷的敏感性以4:00時為最高，比其他時用藥高出40倍。藥物的感受性隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。

2023/6/104第四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三時間藥理學2023/6/105第五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三6基本概念時間藥理學（chronopharmacology）研究藥物的體內過程和藥物效應與機體生物周期的相互關系的科學生物周期性機體的功能狀態(tài)隨時間推移所呈現(xiàn)的規(guī)律性變化近日節(jié)律（晝夜節(jié)律）、近周節(jié)律、近月節(jié)律、近年節(jié)律2023/6/106第六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三2023/6/107第七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三研究內容機體的晝夜節(jié)律對藥物作用或體內過程的影響藥物對機體晝夜節(jié)律的影響時間藥動學研究藥物動態(tài)周期變化時間藥效學研究機體對藥物反應性的周期變化2023/6/108第八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三時間藥理學的主要任務時間藥理學的主要任務研究藥效和毒性的晝夜節(jié)律性主要是在藥劑學相、藥動學相、藥效學相、藥物治療學相的哪個階段產生的意義在認識晝夜節(jié)律性的前提下設計藥物的治療方案，可最大限度地提高療效，使不良反應減少到最小從口服給藥到出現(xiàn)臨床效果需經由4個過程有形制劑崩解，溶解成溶液的過程成為溶液狀態(tài)的藥物吸收入血，分布到作用部位的過程到達作用部位的藥物與受體結合，出現(xiàn)藥理作用的過程藥理作用出現(xiàn)后，與其他各種因素相互影響，產生臨床效果的過程2023/6/109第九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三10機體節(jié)律性對藥代動力學的影響藥動學參數(shù)：TmaxCmaxAUCt1/2CLVd2023/6/1010第十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三11機體節(jié)律性對藥物吸收的影響一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時間的不同而發(fā)生相應的變化藥物在消化道吸收速度早快晚慢9時與21時口服氨茶堿：AUC和t1/2相同，但9時的Tmax短；Cmax高阿米替林（三環(huán)類抗抑郁藥）q.d.睡前服藥（鎮(zhèn)靜、抗膽堿作用輕）較t.i.d.合理2023/6/1011第十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三12對藥物分布、蛋白結合的影響血漿蛋白含量明期16時最高，暗期22時最低血漿蛋白結合能力夜間高，白天低血漿蛋白結合率白天高，夜間低地西泮9時口服給藥較21時給藥Cmax明顯升高，Tmax明顯縮短普萘洛爾血藥濃度，8時給藥最高，2時給藥最低提示：此變化與血漿蛋白含量的節(jié)律變化有關2023/6/1012第十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三13機體節(jié)律性對藥物代謝的影響肝血流量明期多，暗期少血流量少時，藥物代謝慢，作用維持時間長血流量多時，藥物代謝快，作用維持時間短普萘洛爾T1/2：8時給藥，3.3h；20時給藥，4.9h2023/6/1013第十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三14機體節(jié)律性對藥物代謝的影響藥物代謝酶的活性明期低，暗期高活性低時，藥物代謝慢，作用維持時間長活性高時，藥物代謝快，作用維持時間短環(huán)己巴比妥引起的睡眠持續(xù)時間在肝代謝酶活性最低的時間段最長，反之則最短2023/6/1014第十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三15對藥物排泄的影響尿液pH晝夜節(jié)律性：活動期高，休息期低受尿pH值變化影響大的藥物的排泄也存在晝夜節(jié)律性磺胺二乙三嗪苯丙胺弱堿性，夜間排泄率高阿司匹林白天排泄快慶大霉素0時用藥，其CL顯著降低，血藥濃度↑服藥時間尿液pHT1/2(h)7:006.513.519:006.1352023/6/1015第十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三16機體節(jié)律性對藥效學的影響洋地黃夜間用藥，機體敏感性較白晝高40倍膽固醇合成酶系統(tǒng)夜間合成增加→HMG-CoA還原酶抑制劑晚間藥降低血清TC作用強4時左右血中Adr和cAMP濃度低下，組胺增多→支氣管哮喘多為黎明前加重的夜間發(fā)作型→晚飯后給予茶堿緩釋劑（q.d.，維持夜間到黎明的血藥濃度）2023/6/1016第十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三2023/6/1017第十七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三18時間藥理學的實際應用時間治療：綜合運用時間生物學與時間藥理學的原理和方法來治療或預防疾病，以獲得最佳療效并減少不良反應時間治療學：研究時間治療的領域根據(jù)藥物療效、毒性及其代謝的時間規(guī)律選擇最佳用藥時間2023/6/1018第十八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三19心血管藥物心血管系統(tǒng)許多生理指標都有晝夜節(jié)律性變化HR、BP、血流量、ECG、血容量、尿兒茶酚胺排泄HR、BP的晝夜波動規(guī)律2:00~3:00達最低值，隨后迅速升高，6:00~12:00維持在較高水平，峰值位于9:00~11:00，第2個高峰位于18:00~19:00心肌缺血、心肌梗死、中風、室性心律失常、心臟猝死的發(fā)作高峰時間均在上午6:00~12:002023/6/1019第十九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三20高血壓的時間治療β受體阻滯劑對白晝BP、HR的作用較夜間明顯對后半夜、凌晨BP迅速升高、HR加快作用不佳防止中風、栓塞的作用不理想鈣拮抗劑對BP、HR的作用白晝強于夜間利尿藥對24h內的血壓均降低，對凌晨血壓升高有效高血壓病人服藥時間應為7時和14時兩次為宜（藥物作用達峰時間與血壓波動的兩個高峰期同步化）2023/6/1020第二十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三心絞痛的時間治療硝酸甘油擴張冠脈的作用早上強下午弱，6:00給藥可有效預防運動性心絞痛發(fā)作，15:00給藥效果很差阿司匹林早晨服用在上午時間段內血藥濃度更高，可有效治療缺血性心臟病2023/6/1021第二十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三22心衰的時間治療心力衰竭病人對洋地黃、地高辛和西地蘭等強心苷類藥物的敏感性以凌晨4時最高，比其他時間給藥的療效約高40倍。暴風雨和氣壓低時，人體對強心苷的敏感性顯著增強早晨或遇有暴風雨時注射強心苷應減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應2023/6/1022第二十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三23哮喘的時間治療哮喘的晝夜節(jié)律支氣管哮喘多為黎明前加重的夜間發(fā)作型過敏患者呼吸道對抗原的敏感性于夜間增高呼吸道在夜間對ACh和組胺的敏感性增高夜間血中糖皮質激素、Adr、cAMP水平低夜間呼吸道交感張力下降、呼吸道開放能力下降夜間組胺水平升高2023/6/1023第二十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三24哮喘的時間治療Adr改善最大呼氣量作用，4:00、9:00最強，16:00、20:00最弱異丙腎上腺素降低肺阻力、增加肺順應性作用，7:30給藥療效最好，16:30給藥效差β2受體激動劑晨低夜高給藥，有利于藥物在清晨呼吸道阻力增加時達到較高血藥濃度特布他林早8時和晚8時各口服5、10mg晚間臨睡前口服沙丁胺醇緩釋片2023/6/1024第二十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三25哮喘的時間治療溴化異丙阿托品降低肺阻力作用，7:30吸入療效最好，22:30效差改善肺順應性作用，11:30給藥療效最好，22:30效差糖皮質激素15:00用藥療效最高茶堿類藥物8:00給藥血藥濃度高于20:00給藥采取日低夜高的給藥劑量早8時服茶堿緩釋片250mg，晚8時加倍2023/6/1025第二十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三糖皮質激素在血漿中皮質激素的自然峰值時(晨7～8時)一次給藥對下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)的影響比平均分為3～4次的給藥方法輕得多。如果在遠離峰值時的夜間給藥，則嚴重抑制促皮質激素的釋放，使其在第二天仍處于很低的水平。2023/6/1026第二十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三27胰島素糖尿病人空腹血糖和尿糖具有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值胰島素降血糖作用的晝夜節(jié)律性（上午較下午強）：5時~9時對胰島素最敏感，低劑量給藥可獲效果。致糖尿病因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值，其作用增強的程度較胰島素更大上午8點可口服作用強而持久的降糖藥物，使藥效與體內血糖濃度變化的規(guī)律相適應2023/6/1027第二十七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三抗腫瘤藥物不同類型的腫瘤對化學藥物有特定的時間敏感性，即在一天中的某一時刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細胞比其他時刻的多正常人體組織對化學藥物毒性的耐受程度也存在時間差異性阿霉素治療小鼠艾氏腹水癌，每天12時給藥，則存活期較對照組延長60%～80%，若于夜間給藥則存活期縮短20%2023/6/1028第二十八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三抗腫瘤藥干擾素（免疫增強劑）上午用藥易出現(xiàn)嚴重副作用（發(fā)熱、寒顫、頭痛），如晚間用藥，副作用幾乎不發(fā)生，且療效不減鎮(zhèn)痛藥痛覺在上午最為遲鈍，午夜至凌晨最為敏感晚期癌癥疼痛嚴重者夜晚睡前服用2023/6/1029第二十九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三30抗貧血藥富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵等含鐵補血劑晚8時的吸收率比早8時高一倍左右，且可延長療效達3～4倍晚8時服藥效果好2023/6/1030第三十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三藥物毒性的晝夜節(jié)律機體對不同藥物無共同的高敏或低敏時間茶堿對小鼠的毒性在夜間最小而12～16時最大毒毛花苷K對豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨時最大相同劑量的苯巴比妥在14時腹腔注射可使全組大鼠死亡，而于23～1時注射則全部存活對氧磷的毒性在6月最大，9月最?。ń旯?jié)律）2023/6/1031第三十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三32總結生物周期性如同神經、循環(huán)、內分泌系統(tǒng)一樣，對機體有著客觀的、廣泛的影響。生物周期性在藥理學方面、對藥物療效的評定，機制的闡明，特別是合理應用(提高療效卻降低毒性)有重大意義。應將用藥的時間分配與用藥的劑量看成是同樣重要的因素。2023/6/1032第三十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三theend2023/6/1033第三十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三應答式釋藥系統(tǒng)開環(huán)系統(tǒng)：脈沖式或外調式釋藥系統(tǒng)利用外界變化因素，如磁場、光、溫度、電場、及特定的化學物質等的變化來調節(jié)藥物的釋放按生物節(jié)律的需要，間隔特定時間使血中出現(xiàn)脈沖式藥物峰，達到治療目的。閉環(huán)系統(tǒng)：自調式釋藥系統(tǒng)利用體內的信息反饋控制藥物的釋放，不需外界干預利用pH的改變來調節(jié)釋放速率：釋藥機制主要有pH-敏感型聚合物的溶蝕、溶脹，pH-敏感性藥物溶解度的變化，pH-敏感型聚電解質的構象改變等。2023/6/1034第三十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三進餐后血糖變化規(guī)律生理狀況下，進餐后1h左右體內血糖濃度達到高峰，隨后逐漸被機體利用或轉化為糖原，儲存于肝臟和其他組織中，3小時后血糖濃度趨于正常。2023/6/1035第三十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期三口服降糖藥服用時間磺酰脲類格列本脲(優(yōu)降糖)，甲苯磺丁脲，格列吡嗪機制：刺激胰島細胞釋放胰島素，并抑制胰島細胞分泌胰高血糖素口服后需一定時間才能發(fā)揮降糖作用，應在飯前30min服用如未按時進餐易出現(xiàn)低血糖2023/6/1036第三十六頁，共四十頁，編輯于202