微生物次級代謝

微生物次級代謝第一頁，共十六頁，編輯于2023年，星期二四、發(fā)展狀況三、工藝流程一、次級代謝產物定義二、頭孢菌素簡介第二頁，共十六頁，編輯于2023年，星期二次級代謝產物：由微生物或其他生物產生，但對其維持生命、發(fā)育和增殖沒有特別關系的蛋白質、酶以及由這些酶制造的物質都叫次級代謝產物。如抗生素、毒素、激素、色素等。一：次級代謝產物？頭孢菌素是抗生素的一種！第三頁，共十六頁，編輯于2023年，星期二二：頭孢菌素1：頭孢菌素的由來：*1945年意大利GiuseppeBrotzu撒丁島海灘土分離出頂頭孢頂頭孢培養(yǎng)液中含有對葡萄球菌、鏈球菌、傷寒桿菌、布魯氏桿菌有效的物質*1955年英國EdwardAbraham和GuyNewton分離出頭孢菌素。第四頁，共十六頁，編輯于2023年，星期二2.化學結構頭孢菌素類和青霉素類同屬β-內酰胺抗生素，不同的是頭孢菌素類的母核是7-氨基頭孢烷酸(7-ACA),而青霉素的母核則是6-氨基青霉烷酸，這一結構上的差異使頭孢菌素能耐受青霉素酶。第五頁，共十六頁，編輯于2023年，星期二3.作用機理與青霉素相似，早期認為唯一的作用是抑制轉肽酶而干擾細菌細胞壁質的合成?，F已證明，β-內酰胺化合物還可與某些蛋白質(β-內酰胺結合蛋白)結合，這些蛋白質的本質可能是細胞膜上的一些酶。由此改變細菌細胞膜的通透性，抑制蛋白質合成，并釋放自溶素，因此有溶菌作用，或使之不分裂而成長纖維狀。第六頁，共十六頁，編輯于2023年，星期二發(fā)酵工藝1.頭孢菌素發(fā)酵除需要一般的碳源和氮源外，因其分子中含有硫原子，故在培養(yǎng)液中還需補給硫源。頭孢菌素產量十余甲硫氨酸和硫酸鹽的量成正比，但甲硫氨酸是起刺激作用而不是硫的供體。2.在深層液體發(fā)酵時適當加快攪拌的轉速，提高發(fā)酵罐中溶解氧的傳遞速率都有利于增加頭孢菌素的產量。三：第七頁，共十六頁，編輯于2023年，星期二提取工藝發(fā)酵液酸化H2SO4酸化發(fā)酵液過濾濾液大孔樹脂吸附飽和樹脂（Ⅰ）解吸丙酮水溶液一次頭孢菌素解吸液陰離子樹脂吸附飽和樹脂（Ⅱ）解吸NaOAc水溶液二次解吸液Zn(OAc)2沉淀結晶頭孢菌素鋅鹽結晶過濾鋅鹽濕品氣流干燥鋅鹽成品第八頁，共十六頁，編輯于2023年，星期二影響因素發(fā)酵培養(yǎng)基組成對頭孢菌素產量的影響①碳源與發(fā)酵水平的關系

有效地提高培養(yǎng)基中葡萄糖的含量可加速菌體生長，但是含量增加到一定濃度則又會抑制次級代謝的正常進行，導致產量下降。因此通過優(yōu)化頂頭孢霉菌培養(yǎng)基中的碳源結構和含量，可以有效地加速菌體生長代謝速度，提高產能，從而降低生產成本。第九頁，共十六頁，編輯于2023年，星期二②氮源對發(fā)酵水平的影響頭孢菌素的發(fā)酵生產過程中往往都以玉米漿作為主要氮源，但由于作為可被迅速利用氮源的玉米漿，總氮和氨基酸態(tài)氮含量較低、質量波動亦較大遠遠不能滿足生產菌生長和頭孢霉素生物合成的需要。而且經過長期考察，發(fā)現發(fā)酵起步單位波動比較大，pH值波動也較大，在生產控制上不能達到統(tǒng)一，經常出現pH值突然升高，工藝參數不穩(wěn)定。因此，必須尋找質量穩(wěn)定的有機氮源來替代玉米漿第十頁，共十六頁，編輯于2023年，星期二（2）發(fā)酵操作條件對頭孢菌素產量的影響

頭孢菌素在工業(yè)生產培養(yǎng)基中主要呈現出兩種形態(tài)：絲狀和分節(jié)孢子，菌絲會使發(fā)酵液粘度過高，不利于傳質，傳熱。因此除了溫度、pH、壓力等參數外，攪拌對頭孢菌素的生產影響顯著。在高剪切力強度作用下，菌體生長緩慢，菌絲干重較低，CO2的排出率和攝氧率都降低，分節(jié)孢子大量減少，頭孢菌素產量急劇下降，因此，高強度的攪拌不利于頭孢菌素發(fā)酵生產，而低強度的攪拌必然不利于傳質傳熱和氧的溶解，從而最終影響頭孢菌素發(fā)酵產量。第十一頁，共十六頁，編輯于2023年，星期二四、發(fā)展狀況

1948年意大利的Bronyzn發(fā)現頭孢菌素，美國Lil

1y公司于1962年通過化學裂解從頭孢菌素C制得頭孢菌素的重要母核7一氨基頭孢烷酸(7-ACA)。迄今為止，頭孢菌素類抗生素已有五十多個品種，根據頭孢菌素的開發(fā)年代、抗菌特點，可將其分為—代、二代、三代及四代品種。

第一代頭孢菌素是20世紀70年代初開發(fā)的，多為半廣譜抗生素，對革蘭氏陽性菌作用強，對某些革蘭氏陰性菌也有一定活性，對G_桿菌產生的p一內酰胺酶不穩(wěn)定，有腎毒性。

主要代表藥物為頭孢氨芐等。

第十二頁，共十六頁，編輯于2023年，星期二第二代頭孢菌素為20世紀70年代中期開發(fā)，其特點是對革蘭陰性菌的抗菌效能較強，主要表現為抗p一內酰胺酶性能強和抗菌譜廣，且對奈瑟菌、部分吲哚陽性變形桿菌均有抗菌作用。毒性比第三代頭孢菌素小，腎毒性比第一代頭孢菌素小。目前主要代表藥物為頭孢克洛、頭孢尼西等。

第十三頁，共十六頁，編輯于2023年，星期二

第三代頭孢菌素為20世紀80年代初開發(fā)，側

鏈化學結構以2一氨基噻唑一a一甲氧亞胺基乙酰基

居多。主要特點：抗菌活性強、抗菌譜更廣，對鼻一內

酰胺酶穩(wěn)定，對革蘭氏陰性菌作用及抗菌譜更廣泛，

對腎臟基本無毒性。主要代表藥物頭孢地尼、頭孢甲

肟等。

第十四頁，共十六頁，編輯于2023年，星期二第四代頭孢菌素為20世紀90年代初開發(fā)，7

位連有2一氨基噻唑一a一甲氧亞胺基乙?；鶄孺湥?

位存在季銨基團，與分子