抗血管生成藥物研發(fā)歷程和臨床應(yīng)用

抗血管生成藥物

理論發(fā)展和臨床應(yīng)用惡性腫瘤流行病學(xué)據(jù)WHO和UICC的權(quán)威數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：2009年全球新發(fā)生惡性腫瘤患者超過1000萬；高達(dá)600-700萬人死于惡性腫瘤。我國每年惡性腫瘤新發(fā)病人數(shù)約180-200萬，死亡約140-150萬。傳統(tǒng)抗細(xì)胞增殖治療的局限性烷化劑、鉑類：結(jié)合各個(gè)階段的DNA使之失活抗癌抗生素：來自微生物，結(jié)合DNA、自由基、金屬離子結(jié)合、膜結(jié)合等植物類：干擾微管系統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)胞分裂增殖受阻抗代謝藥：干擾核酸/蛋白質(zhì)的合成/代謝缺乏特異性，對正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性損傷，導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)化療殺滅腫瘤細(xì)胞多數(shù)遵循一級動力學(xué)規(guī)律對于“休眠”狀態(tài)中的腫瘤細(xì)胞作用有限血管依賴性理論的提出1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science1983

4FerraraandHenzel.Biochem

BiophysResCommun1989最初描述血管生成

byDrJohnHunter1787一些德國病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化,從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用11800里程碑的發(fā)表:JudahFolkman

提出

腫瘤生長是血管生成依賴的21971血管生成？血管生成是從現(xiàn)存血管系統(tǒng)生成新生血管的過程，由內(nèi)皮細(xì)胞形成的脈管通過出芽和生長的方式而實(shí)現(xiàn)。該過程由刺激或抑制血管生成因子之間的相互作用進(jìn)行調(diào)控。血管生成是實(shí)體瘤出現(xiàn)惡性進(jìn)展所必需的。Poon

RT,FanST,WongJ.Clinicalimplicationsofcirculatingangiogenicfactorsincancerpatients.J

Clin

Oncol,2001;19:1207-1225.血管生成是腫瘤生長轉(zhuǎn)移中最基本的因素

腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時(shí)，體積不超過2mm3，處于靜息期

腫瘤細(xì)胞分泌大量VEGF，促使供應(yīng)腫瘤的血管生成

擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移微環(huán)境（血管生成）對腫瘤生長、轉(zhuǎn)移起到十分重要的作用Ferrara,Henzel.Biochem

BiophysResCommun1989;Folkman.NEJM1971

腫瘤血管生成非常復(fù)雜：

多種細(xì)胞和因子牽涉其中Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74,copyright2005BMCPDGF-BOtherangiogenicfactors

suchasbFGFVEGF-ABMCBMCVEGF-AOtherangiogenicfactorsSDF-1HGF

TGFa

EGFPDGF-A

PDGF-C

TGFbPericyteCCapillarybudEndothelialcellsATumourcellsBStromalcellsVEGF在腫瘤血管形成和生長中作用

最為關(guān)鍵腫瘤血管生成過程受到諸多因素的影響，其中血管生長因子直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,發(fā)揮中心調(diào)控作用。

VEGF也稱為VEGF-A，與VEGF受體-2結(jié)合，刺激內(nèi)皮細(xì)胞

的生長，是血管形成的關(guān)鍵因子

VEGF在許多腫瘤中過度表達(dá)

VEGF刺激腫瘤血管形成

VEGF誘導(dǎo)形成的腫瘤血管是異常的易漏和扭曲不成熟MichiY.etal.OralOncol,2000;36:81-88.;ParkYNetal.Arcg

PatholLabMed,2000;124:1061-1065.;ZhangHTetal.BrJCancer2000;83:63-68.;ShetaEAetal.JNatlCancerInst,2000;92:1065-1073.;NagyJA,VasileE,FengD,etal.JExpMed,2002,196(11):14972-1506.VEGF參與腫瘤生長的整個(gè)過程1.Folkman.In:Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005;2.Relf,etal.CancerRes19973.Hanrahan,etal.JPathol2003;4.Fontanini,etal.ClinCancerRes1997VEGFVEGF

bFGF

TGFb-1VEGF

bFGF

TGFb-1

PIGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGF

PleiotrophinAngiogenesis腫瘤血管退化存活血管正?；种菩律艿脑偕?.YuanFetalProcNatl

Acad

SciUSA1996;93:14765–70.2.WillettCGetalNatMed2004;10:145–7.3.LeeCGetalCancerRes2000;60:5565–70.4.GerberHP,FerraraN.CancerRes2005;65:671–80.5.Borgstr?mPetalCancerRes1996;56:4032–9.6.Borgstr?mPetalProstate1998;35:1–10.

7.Jain

RK.NatMed2001;7:987–9.8.Jain

RK.Science2005;307:58–62.9.WarrenRSetalJClinInvest1995;95:1789–97.維持正常的且具功能的血管結(jié)構(gòu)有效改善藥物的運(yùn)輸能力抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移抗VEGF的作用在臨床前模型中VEGF抑制劑治療1天:腔管關(guān)閉，部分血管血流減少，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡抑制VEGF可導(dǎo)致現(xiàn)存微血管結(jié)構(gòu)退化（A）治療前熒光檢測可見腫瘤內(nèi)血管生成（B）治療1天后，腔管關(guān)閉，部分血管血流減少1Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005

2ReproducedwithpermissionofCancerResearchfromTongetal.2004;64:3731-3736;permissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter,Inc.3Inai,etal.AmJPathol2004;4Erber,etal.FASEBJ2004抑制VEGF可使存活的腫瘤血管系統(tǒng)正?；ˋ）中清楚可見的內(nèi)皮芽生在VEGF抑制之后消失（B）。此外，正常化血管系統(tǒng)的周皮細(xì)胞覆蓋顯著增加。在未經(jīng)治療的腫瘤血管系統(tǒng)表面可見大量的內(nèi)皮細(xì)胞開窗（C）。在腫瘤中，VEGF的高水平可導(dǎo)致血管滲透性過高、組織間壓增高，

導(dǎo)致傳統(tǒng)抗腫瘤治療療效受限VEGF抑制可以降低血管滲透性和腫瘤組織間壓，使殘留腫瘤血管系統(tǒng)

的細(xì)胞內(nèi)間隙及空洞和芽生減少，周皮細(xì)胞連接更加緊密，血管形狀

更加規(guī)則在小鼠模型中，植入腫瘤細(xì)胞及抗VEGF治療后血管再生情況對照組抗VEGF治療**抗VEGF藥物：SU11248（VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑）Reference:OsuskyKLetal.Angiogenesis.2004;7:225-233.植入前1天后6天后9天后AdaptedfromOsusky2004.ReproducedwithpermissionfromAngiogenesis.植入前1天后6天后9天后抑制VEGF可抑制新血管系統(tǒng)形成13抗血管生成治療＋抗細(xì)胞增殖治療抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，藥物遞送↓殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長

腫瘤血管的退化切斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供給

存活血管的正?；獫{滲漏↓組織間壓↓藥物遞送↑抑制新生和再生血管的生長持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細(xì)胞Willett,etal.NatMed2004;Gerber,Ferrara.CancerRes2005抗血管生成抗細(xì)胞增殖通過抑制VEGF及其受體抑制血管生成的

多種通路VEGFVEGF

受體-2正離子通道通透性抑制VEGF的抗體

(e.g.貝伐珠單抗@)抑制VEGF受體的抗體可溶性VEGF受體(VEGF-TRAP)抑制VEGF受體的小分子(TKIs)

(e.g.PTK-787)–P–PP–P––P–PP–P––P–PP–P–遷移，通透性，DNA形成，生存淋巴血管形成血管形成減少有活性的VEGF的游離濃度破壞VEGF受體的信號系統(tǒng)針對VEGF和VEGFR系統(tǒng)的各種制劑制劑類型作用主要靶點(diǎn)代表制劑抗VEGF

抗體結(jié)合和中和游離的

VEGFVEGF貝伐珠單抗抗VEGFR

抗體通過與受體結(jié)合阻斷

VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR結(jié)合和中和游離的

VEGFVEGF,PIGF,VEGF-BVEGFTrap（AVE0005orAflibercept)小分子TKIs

直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻斷VEGFR信號傳遞VEGFR-1,VEGFR-2,PDGFR-?,c-kit,Flt-3BAY43-9006（索拉非尼），SU11248（舒尼替尼）Ellis,Hicklin.NatRev2008

貝伐珠單抗：靶向精確抑制VEGF貝伐珠單抗–P–PP–P–VEGFX腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、遷移、存活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路X首個(gè)抑制VEGF的抗血管生成藥物重組、人源化、單克隆抗VEGF抗體93%的氨基酸序列源于人類IgG17%的氨基酸序列源于鼠類抗體分子量約為149000道爾頓精確抑制VEGF,抑制血管生成,抑制腫

瘤生長貝伐珠單抗的多個(gè)臨床適應(yīng)證已陸續(xù)在美國或歐盟得以批準(zhǔn)在多種腫瘤類型中的有效性1–7在5個(gè)適應(yīng)證中的一線和二線治療的生存獲益1–7僅抑制VEGF介導(dǎo)的通路而不作用于“非目標(biāo)”通路，不會因此產(chǎn)生相關(guān)后果良好的安全性，可控的不良事件6持續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗治療至疾病進(jìn)展時(shí)，可獲得理想的臨床效果7在跨線治療和多種方案中都可能有效且安全8貝伐珠單抗精確抑制VEGF的臨床效果1.Hurwitzetal.NEJM2004;350:2335–42;2.Giantonioetal.JClin

Oncol2007;1539–44;

3.Klenckeetal.JClin

oncol2008;26(15S):Abstract1036;4.Sandleretal.NewEnglJMed.2006;355:2542–50;

5.Escudieretal.Lancet2007;370(9605):2103–11;6.Bevacizumab

SmPC2010;7.Saltzetal.JClin

Oncol2008;26(12):2013–9;

8.Grotheyetal.JClin

Oncol.2008:5326–34貝伐珠單抗:獲批的5個(gè)適應(yīng)證EU,EuropeanUnion;US,UnitedStatesofAmerica;GBM,glioblastoma;

MRC,metastaticcolorectalcancer;MNSCLC,metastaticnon-smallcelllungcancer;

MRCC,metastaticrenalcellcarcinoma;MBC,metastaticbreastcancer;

200420062007MCRC1stlineUSMNSCLC1stlineUSMCRC1stlineEUMNSCLC1stlineEUMBC1stlineEUMRCCEU2005RelapsedGBMUS20082009MRCCUSMCRC2ndlineUSMNSCLC1stlineJapanMBC1stlineHER-2–veUSMCRC與任何化療方案聯(lián)合

1stor2ndlineEUMCRC復(fù)發(fā)性或晚期Japan2010MCRCChina貝伐珠單抗：mCRC中的一線和二線治療1.Hurwitzetal.NEnglJMed.2004;350:2335–42

2.Giantonioetal.JClin

Oncol.2007:1539–44治療至疾病進(jìn)展FOLFOX4*

(n=291)FOLFOX4*+Bevacizumab

10mg/kgq2w

(n=286)Bevacizumab

10mg/kgq2w

(n=243)中止入組既往治療過的

MCRC

(n=822)IFL*+Placebo(n=411)IFL*+Bevacizumab

5mg/kgq2w(n=402)治療至疾病進(jìn)展治療至疾病進(jìn)展

一線

MCRC

(n=813)AVF2107g1E320021°endpoint:OS1°endpoint:OS貝伐珠單抗

：

首個(gè)被證實(shí)在一線治療中延長OS的生物制劑HR,風(fēng)險(xiǎn)比Hurwitzetal.NEnglJMed.2004;350:2335–421年生存率

74%vs63%1.00.80.60.40.20OS幾率 0 6 12 18 24 30OS(月)15.620.3IFL+Bevacizumab(n=402)IFL+placebo(n=411)HR=0.66;p<0.001貝伐珠單抗--顯著改善在二線的PFSandOSPFS

OSGiantonioetal.JClin

Oncol2007:1539–44FOLFOX4+貝伐珠單抗FOLFOX4HR=0.75;p=0.0011401.012.910.8OS概率0102000.20.40.60.8月3001020304000.20.40.60.81.07.34.7PFS

概率月FOLFOX4+貝伐珠單抗FOLFOX4HR=0.61;p=0.0001貝伐珠單抗用于

NSCLC:

獲得陽性結(jié)果的兩項(xiàng)III期臨床研究PDPDPD*貝伐珠單抗安慰劑o+CGx6貝伐珠單抗(15mg/kg)q3w+CGx6(n=351)貝伐珠單抗(7.5mg/kg)q3w+CGx6(n=345)

IIIB/IV期非鱗NSCLC(N=1,043)貝伐珠單抗CPx6(n=444)PD*PDE45991研究始于2001年AVAiL2

研究始于2005年*不允許交叉CP=卡鉑/紫杉醇CG=順鉑/吉西他濱IIIB/IV期

非鱗NSCLC(N=878)貝伐珠單抗(15mg/kg)q3w+CPx6(n=434)貝伐珠單抗安慰劑+CGx62211(n=347)隨

機(jī)

化OSPFS研究終點(diǎn)1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2009*分析校正了AVAIL中在確證疾病進(jìn)展前接受抗腫瘤治療的部分患者資料(7%)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10月 0 6 12 18 24 30比率貝伐珠單抗15mg/kg+CPCPE45991

6.2vs4.5月HR=0.66;p<0.001貝伐珠單抗

15mg/kgAVAiL2

月 0 6 12 18 24 30安慰劑+CG貝伐珠單抗

7.5mg/kg+CG貝伐珠單抗

15mg/kg+CG6.7vs6.1月

HR=0.75;p=0.003貝伐珠單抗

7.5mg/kg6.5vs6.1月HR=0.82;p=0.03貝伐珠單抗

15mg/kg1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10中位PFS1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2009

3.Sandler,etal.ECCO2007HR=0.68;p<0.0001HR=0.74;p=0.0021預(yù)設(shè)分析*在2項(xiàng)研究中采用了相同的審核規(guī)則

3兩項(xiàng)III臨床研究中顯著且一致的PFS獲益總生存歷史性地突破12個(gè)月Sandler,etal.NEJM2006E4599所有患者人群時(shí)間(月)比率 0 6 12 18 24 30 36 4210.31.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10CP

(n=444)

貝伐珠單抗

15mg/kg+CP

(n=434)HR

(95%CI)p值0.79

(0.67–0.92)0.003中位OS(月)10.3

12.312.3主要研究終點(diǎn):PFS次要研究終點(diǎn):ORR,OS,QoL,安全性E2100:紫杉醇±貝伐珠單抗一線治療mBCMilleretal.NewEnglJMed.2007;357(26):2666–76紫杉醇*(n=354)紫杉醇*+貝伐珠單抗10mg/kgq2w(n=368)治療至疾病進(jìn)展?治療至疾病進(jìn)展?研究設(shè)計(jì)無交叉*紫杉醇:4周一個(gè)周期，其中3周使用紫杉醇90mg/m2/w一線

LR/MBC

(N=722)E2100:貝伐珠單抗+紫杉醇PFS延長一倍

IRF,獨(dú)立審查機(jī)構(gòu),審查了90%的患者資料Grayetal.JCO20095.811.3月PFSestimate06121824303600.20.40.60.81.0紫杉醇(n=354)貝伐珠單抗+紫杉醇

(n=368)HR=0.48p<0.00001主要研究終點(diǎn):PFS次要研究終點(diǎn):ORR,緩解時(shí)間,OS,QoL,安全性AVADO:多西他賽±貝伐珠單抗一線治療MBCMilesetal.JClin

Oncol.2008;26(May20s):AbstractLBA1011*揭盲后可能開放性應(yīng)用貝伐珠單抗至疾病進(jìn)展

?進(jìn)展后所有患者均有機(jī)會接受貝伐珠單抗和二線化療聯(lián)合使用多西紫杉醇+安慰劑q3wx9(n=241)安慰劑至疾病進(jìn)展或揭盲*多西紫杉醇+貝伐珠單抗

15mg/kgq3wx9(n=247)貝伐珠單抗

15mg/kgq3w多西紫杉醇:

100mg/m2

q3w

最多9個(gè)周期一線

LR

或MBC

(N=736)治療至

疾病進(jìn)展?多西紫杉醇+貝伐珠單抗7.5mg/kgq3wx9(n=248)貝伐珠單抗

7.5mg/kgq3w8.110.0MonthsPFSestimate06121824303600.20.40.60.81.0AVADO:貝伐珠單抗+多西他賽可顯著延長PFS貝伐珠單抗劑量為

15mg/kg安慰劑

(n=241)貝伐珠單抗(n=248)HR*(95%CI)0.80(0.65–1.00)p值?0.045貝伐珠單抗劑量為

7.5mg/kg安慰劑

(n=241)貝伐珠單抗

(n=247)HR*(95%CI)0.67(0.54–0.83)p值?0.0002ITT人群,審查在疾病進(jìn)展前的非設(shè)計(jì)方案治療;*分層的HR;

?

p值為探索性的Milesetal.SABCS2009;Abstract418.19.0MonthsPFSestimate06121824303600.20.40.60.81.0貝伐珠單抗的安全性在臨床研究中保持一致受到特別關(guān)注的不良事件發(fā)生率高血壓3-4級,0.4%–17.9%蛋白尿3級,<3%(在mCRC中7%)出血3–5級,0.4–5%肺出血/肺咯血/,主要在NSCLC的臨床研究中,3–5級達(dá)

2.3%動脈血栓栓塞事件(ATE)達(dá)3.8%靜脈血栓栓塞事件(VTE)2.8–17.3%充血性心力衰竭>3級,可增至

3.5%傷口愈合貝伐珠單抗治療(mCRC)開始前28-60天手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)沒有增加胃腸穿孔可達(dá)2%BevacizumabSummaryofProductCharacteristicsBevacizumab

SmPC2010小結(jié)貝伐珠單抗是抗血管生成治療的基石5個(gè)適應(yīng)證均有顯著的生存獲益(PFS

和/或OS)1–5大量臨床研究項(xiàng)目正在進(jìn)行中，包括重要的生物標(biāo)記物部分在50多種腫瘤中，超過500項(xiàng)臨床研究正在開展中6貝伐珠單抗在更廣泛的腫瘤類型中，繼續(xù)擴(kuò)展其具有臨床意義的獲益全球已有超過800,000患者應(yīng)用貝伐珠單抗進(jìn)行治療71.Hurwitzetal.NEJM2004;

2.Giantonioetal.JClin

Oncol2007;

3.Klenckeetal.JClin

Oncol2008;4.Sandleretal.NewEnglJMed.2006;

5.Escudieretal.Lancet2007;

6.

7.EUSummaryBridgingReport2010抗血管生成藥物副反應(yīng)發(fā)生機(jī)制大部分副反應(yīng)是因?yàn)閂EGF的正常功能抑制引起的傷口愈合綜合征、出血、GI穿孔高血壓血栓事件心功能不全蛋白尿抗血管生成藥物副反應(yīng)可能發(fā)生機(jī)制總結(jié)副反應(yīng)可能的發(fā)生機(jī)制高血壓NO產(chǎn)生減少血管密度減少蛋白尿腎小球?yàn)V過屏障損傷血栓性微血管病出血修復(fù)性血管生成抑制血小板功能抑制血栓事件內(nèi)皮細(xì)胞凋亡血小板－內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)破壞，血小板聚集細(xì)胞外基質(zhì)暴露胃腸道穿孔修復(fù)性血管生成抑制胃腸道管壁缺血血小板功能抑制傷口愈合綜合征修復(fù)性血管生成抑制血小板功能抑制不同抗血管生成藥物的副反應(yīng)不同單抗和TKIs副反應(yīng)區(qū)別

藥物特點(diǎn)藥物分類單抗TKIs主要靶點(diǎn)VEGF(bevacizumab)VEGFR2,VEGFR3,Raf,PDGFR,KIT,RET(sorafenib)VEGFR1–3,PDGFR,KIT,FLT-3(sunitinib)VEGF途徑作用機(jī)制胞外作用：阻斷配體與受體的結(jié)合胞內(nèi)：抑制VEGF受體酪氨酸激酶信號途徑藥物半衰期長(20天)短(<24h)副反應(yīng)與VEGF信號途徑抑制相關(guān)的典型副反應(yīng)：高血壓、蛋白尿、出血、血栓事件、胃腸道穿孔、傷口愈合綜合征除了與VEGF信號途徑抑制相關(guān)的典型副反應(yīng)外，還有其他靶點(diǎn)抑制相關(guān)的副反應(yīng)：手足綜合征、粘膜炎、皮膚反應(yīng)、脂酶增加等CHENHXetal.NatRevClin

Oncol.2009

抗血管生成藥物可分為兩類：單抗和TKI。因?yàn)閮深愃幬镒饔冒悬c(diǎn)不一樣，副反應(yīng)也不盡相同。不同抗血管生成藥物高血壓發(fā)生率腫瘤類型、臨床試驗(yàn)n治療方案高血壓分級高血壓患者比例(%)對照組試驗(yàn)組結(jié)直腸癌(AVF2107g)813化療vs

貝伐珠單抗+化療Grade32.311結(jié)直腸癌(NO16966)1,369化療vs

貝伐珠單抗+化療Grade3–41.04.0乳腺癌(AVADO)736化療vs

貝伐珠單抗+化療Grade3–41.30.4NSCLC(BO17704)1,043化療vs

貝伐珠單抗+化療Grade3–4<1.01.5腎癌735IFN-α

vs

sunitinib

Grade3–418腎癌(TARGET)903Placebovs

sorafenibGrade3–4<14肝癌(SHARP)599Placebovs

sorafenibGrade3–412腎癌43CediranibGrade3–4NA30.2相對來說，貝伐珠單抗高血壓的發(fā)生率與多靶點(diǎn)TKI相當(dāng)，少于單靶點(diǎn)TKI。不同抗血管生成藥物的副反應(yīng)發(fā)生率不同貝伐珠單抗嚴(yán)重不良事件發(fā)生率低AVF2107g(CRC)NO16966(CRC)E4599(LC)AVAiL(LC)E2100(BC)AVADO(BC)嚴(yán)重不良事件G3/4（％）IFL+

安慰劑(n=397)IFL＋Bev(n=393)FOLFOX4/XELOX

+安慰劑

（n=675）FOLFOX4/XELOX

+Bev(n=694)PC(n=440)PC+Bev(n=427)GC+安慰劑(n=327)GC+Bev7.5mg/kg(n=330)GC+Bev15mg/kg(n=329)Paclitaxel(n=346)Paclitaxel+Bev(n=365)Docetaxel+安慰劑(n=241)Docetaxel+Bev7.5mg/kg(n=248)Docetaxedl+Bev15mg/kg(n=247)高血壓2.311.0

142.57.0269014.81.30.43.2蛋白尿0.80.8

-<103.10<1103.5000.4血栓事件16.2a19.4a

5b8b--6b7b7b1.5a2.1a3.8a3.4b1.2a1.2b1.2a1.2b出血2.53.1

120.74.4244000.91.21.2胃腸穿孔01.5<1<1咯血0.2咯血1.9<10<100.50.90.40.4傷口愈合綜合癥-1.3<1<1-------0.90.40.4不良事件導(dǎo)致死亡2.82.6120.42.90.3c1.2c0.9c--2.61.61.6a.所有血栓事件;b.靜脈血栓事件;c:肺出血導(dǎo)致死亡1.Hurwitzetal.NEJM.2004;350:2335;2.Saltz,etal.JCO

2008;3.Sandleretal.NEJM.2006;4.Recketal.JCO2009;5.Milleretal.NEJM.2007;6.Rochedataonfile貝伐珠單抗中國人群主要不良事件數(shù)據(jù)ARTIST(CRC)SAiL(LC)ATHENA(BC)G3/4不良事件（％）IFL＋Bev(n=140)含鉑方案+Bev(n=198)紫杉醇類方案＋Bev(n=201)高血壓3.522.5蛋白尿1.44.5-血栓事件1.401出血0.72.51胃腸穿孔0.70.5-傷口愈合綜合癥0<10.5高血壓蛋白尿出血

整個(gè)治療期間

（尤其是治療的第一個(gè)周期）

積極監(jiān)測血壓并控制血壓任何情況下，若無法有效控制血壓在目標(biāo)血壓（<140/90mmHg）之下，應(yīng)及時(shí)要求心血管?？漆t(yī)師協(xié)助培養(yǎng)患者自我檢測的習(xí)慣終止治療時(shí)仍然存在高血壓的患者，應(yīng)定期監(jiān)測血壓直到血壓恢復(fù)正常高血壓病史的患者發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)加大,應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測患有原發(fā)性/繼發(fā)性腎臟疾病的患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測在整個(gè)治療期間，對所有患者密切監(jiān)測其蛋白尿的發(fā)生情況。檢測尿蛋白（尿常規(guī)/試紙法）。若尿蛋白>2+，需進(jìn)一步檢查24小時(shí)尿蛋白定量患者在終止貝伐珠單抗治療后仍應(yīng)每3月一次檢測24小時(shí)尿蛋白，直到24小時(shí)尿蛋白<1g

在整個(gè)治療期間，對所有患者密切監(jiān)測大便隱血、凝血指標(biāo)、血壓及相關(guān)臨床癥狀體征等常見不良事件的監(jiān)測References:Kabbinavar,Shah.CancerTherapy,

2008;6:327-340.MaitlandMLetal.JNatlCancerInst2010;102(9):596–604.Avastin?(貝伐珠單抗acizumab)ProductLabel(China,v20100226).臨床表現(xiàn)及對癥治療貝伐珠單抗治療決策1級無癥狀一過性的（＜24小時(shí)），血壓增高＞20mmHg（舒張壓），或以前血壓處于正常范圍，但本次測量血壓＞150/100mmHg無須進(jìn)行干預(yù)出現(xiàn)輕度高血壓的患者(≥140/90mmHg)或者舒張壓升高超過基線狀態(tài)的20mmHg的患者應(yīng)開始抗高血壓治療、目前藥物增量或者增加新的藥物NCI臨床試驗(yàn)中的經(jīng)驗(yàn)：若收縮壓＞160mmHg或者舒張壓＞100mmHg，建議暫停貝伐珠單抗治療。若在給與積極干預(yù)后血壓仍未能控制，則需中止貝伐珠單抗治療2級反復(fù)或持續(xù)性（＞24小時(shí)）或出現(xiàn)癥狀，血壓增高＞20mmHg（舒張壓），或以前血壓處于正常范圍，但本次測量血壓＞150/100mmHg，需要使用一種抗高血壓藥物進(jìn)行治療3級需要一種以上抗高血壓藥物或比以前更高強(qiáng)度的治療4級危及生命(例如高血壓危象)

應(yīng)永久終止貝伐珠單抗治療常見不良事件的分級與處理對于采用抗高血壓治療不能充分控制的明顯高血壓患者，應(yīng)永久終止貝伐珠單抗治療References:Kabbinavar,Shah.CancerTherapy,

2008;6:327-340.MaitlandMLetal.JNatlCancerInst2010;102(9):596–604.Avastin?(貝伐珠單抗acizumab)ProductLabel(China,v20100226).高血壓對于高血壓患者，在首次接受貝伐珠單抗治療之前，應(yīng)確保達(dá)到血壓目標(biāo)！常見不良事件的分級與處理1級尿蛋白1+

或者24小時(shí)尿蛋白定量0.1