胃癌術(shù)后輔助

胃癌術(shù)后輔助化療的現(xiàn)狀與發(fā)展醫(yī)院教授目前我國最常用治療模式輔助化療S-1單藥12mosXELOX6mosD2術(shù)后輔助治療與單純手術(shù)相比

降低復(fù)發(fā)

改善生存治療方案患者數(shù)手術(shù)隨訪DFS/RFS/PFS(HR,95%CI)OS(HR,95%CI)INT0116術(shù)后放化療5-FU/LV556D2:10%D1:36%D0:54%10yrsRFS:1.51(1.25-1.83)p<0.0011.32(1.1-1.6)p=0.0046ACTS-GC術(shù)后S-11059D25yrsRFS:0.653(0.537-0.793)0.669(0.54-0.823)CLASSIC術(shù)后XELOX1035D25yrsDFS:0.58(0.47-0.72)p<0.00010.66(0.51-0.85)p=0.0015北美模式INT0116：術(shù)后同步放化療V2-R03,NEJM345;725,ASCO-GI2004:MacdonaldJSD0/1手術(shù)治療療效不足D0/1手術(shù)被證實治療療效不足。如果采用D0/1切除，手術(shù)后的輔助放化療是必須的DutchTrial（2010）:D1vsD2

—15年隨訪結(jié)果

腫瘤相關(guān)死亡D1高于D2!LancetOncology;11439-449,2010.<死亡率><死亡相關(guān)復(fù)發(fā)位點及模式>術(shù)后化放療：ARTISTJeeyunLeeetal.,JClinOncol2012

30:268-273.HR=1.35295%CI0.952-1.922XP(n=228)XP/XRT/XP(n=230)RD2術(shù)后胃癌患者(n=458)術(shù)后化放療：ARTISTJeeyunLeeetal.,JClinOncol2012

30:268-273.(2014ASCOupdate)XP(n=228)XP/XRT/XP(n=230)RD2術(shù)后胃癌患者(n=458)HR=1.35295%CI0.952-1.922P=0.0922D2手術(shù)后輔助化療的探索性研究研究名稱發(fā)表年份參與國家方案ACTS-GC2007日本D2+S-1單藥CLASSIC2012韓國、中國、臺灣D2+XELOXACTS-GC和CLASSIC是迄今為止僅有的2個胃癌輔助化療的III期臨床研究CLASSICACTS-GC基于D2手術(shù)基礎(chǔ)上的

輔助化療III期臨床研究ACTS-GC試驗設(shè)計II期，IIIA及IIIB*期胃癌患者D2術(shù)后

S-1輔助治療S-1：每次40-60mg,每天2次口服給藥4周停藥2周，共12個月**單純手術(shù)隨機(jī)分組主要終點:總生存（OS）次要終點:無復(fù)發(fā)生存（RFS）及安全性n=1059n=529n=530*日本胃癌分期，第13版，1999年**根據(jù)體表面積(m2)決定S-1首次給藥量<1.25m280mg/day1.25-<1.5m2

100mg/day≥1.5m2

120mg/daySakuramotoSetal.NEnglJMed.2007;357(18):1810-20.ACTS-GC：總生存(OS)—主要終點S-1組手術(shù)組3年OS80.1%HR0.68(95%CI:0.52-0.87,p=0.003)70.1%5年OS71.7%HR0.669(95%CI:0.540-0.828)61.1%SakuramotoSetal.NEnglJMed.2007;357(18):1810-20.SasakoMetal.JClinOncol.2011;29(33):4387-93.3年OS5年OS降低死亡風(fēng)險32%降低死亡風(fēng)險33%S-1輔助化療獲得了穩(wěn)定持久的生存獲益ACTS-GC：無復(fù)發(fā)生存(RFS)S-1組僅手術(shù)組3年RFS72.2%

HR0.62(95%CI:0.50-0.77,p<0.001)59.6%5年RFS65.4%

HR0.653(95%CI:0.537-0.793)53.1%按UICC（6th）TNM分期，部分Ⅳ期患者可能會影響整體分析結(jié)果3年RFS5年RFS降低復(fù)發(fā)風(fēng)險38%降低復(fù)發(fā)風(fēng)險34%SakuramotoSetal.NEnglJMed.2007;357(18):1810-20.SasakoMetal.JClinOncol.2011;29(33):4387-93.CLASSICACTS-GC基于D2手術(shù)基礎(chǔ)上的

輔助化療III期臨床研究CLASSIC試驗設(shè)計II,IIIA

/IIIB*

期胃癌D2切除術(shù)患者

既往未接受過化療和放療XELOX8周期（6個月）單純手術(shù)隨機(jī)分組主要終點：3年無病生存（DFS）?次要終點：OS及藥物安全性n=1035n=520n=515*第6版AJCC/UICC腫瘤分期手冊（2003-2010）?根據(jù)分期、國家及年齡、性別和淋巴結(jié)分期等分層分析?GASTRICproject:3年DFS與5年OS極為相關(guān)（Burzykowskietal.ASCO2009）希羅達(dá)（卡培他濱）:1000mg/m2bidd1–14q3w奧沙利鉑:130mg/m2d1q3w1：1?

Bangetal.Lancet2012;379:315-21.CLASSIC：無病生存(DFS)—主要終點XELOX組僅手術(shù)組3年DFS74%HR0.56(95%CI0·44–0·72;p<0.0001)59%5年DFS68%HR0.58(95%CI0.47–0.72,p<0.0001)53%3年DFS5年DFSBangetal.Lancet2012;379:315-21.2013WCGICA,Abstract#0-0007.HR:0.56(95%CI:0.44-0.72)CLASSIC：總生存(OS)XELOX組僅手術(shù)組3年OS83%HR0.72(95%CI0·52–1·00,p=0.0493)78%5年OS78%HR0.66(95%CI0.51–0.85,p=0.0015)69%3年OS5年OSBangetal.Lancet2012;379:315-21.2013WCGIC,Abstract#0-0007.HR:0.72(95%CI:0.52-1.00)S-1或XELOX輔助化療均顯著提高了

II/III期胃癌患者RFS/DFS和OSACTS-GCCLASSIC

S-1組手術(shù)組XELOX組手術(shù)組3年DFS/RFS72.2%HR0.62

(95%CI:0.50-0.77)59.6%74%HR0.56

(95%CI0·44–0·72)59%3年OS80.1%HR0.68

(95%CI:0.52-0.87)70.1%83%HR0.72

(95%CI0·52–1·00)78%5年DFS/RFS65.4%HR0.653

(95%CI:0.537-0.793)53.1%68%HR0.58

(95%CI0.47–0.72)53%5年OS71.7%HR0.669

(95%CI:0.540-0.828)61.1%78%HR0.66

(95%CI0.51–0.85)69%Bangetal.Lancet2012;379:315-21.2013WCGICA,Abstract#0-0007.SakuramotoSetal.NEnglJMed.2007;357(18):1810-20.SasakoMetal.JClinOncol.2011;29(33):4387-93.按UICC（6th）TNM分期，部分Ⅳ期患者可能會影響整體分析結(jié)果兩種輔助化療方案獲益差異S-1

(ACTS-GC)HR(95%CI)XELOX

(CLASSIC)HR(95%CI)中國人群———不獲益0.66(0.35~1.27)腫瘤分期II期獲益0.509(0.338~0.765)獲益0.54(0.34~0.87)IIIA期獲益0.708(0.510~0.983)不獲益0.75(0.52~1.10)IIIB期不獲益0.791(0.520~1.205)不獲益0.67(0.39~1.13)淋巴結(jié)狀況N0獲益0.317(0.127~0.790)不獲益0.79(0.32~1.95)N1獲益0.608(0.440~0.840)獲益0.67(0.51~0.87)N2不獲益0.839(0.612~1.150)性別男性獲益0.679(0.542~0.880)獲益0.60(0.45~0.81)女性獲益0.642(0.429~0.959)不獲益0.93(0.57~1.51)年齡<70歲獲益——<65歲獲益——便利性口服——奧沙利鉑需靜注——安全性不良反應(yīng)較少——不良反應(yīng)較多———:文章未報告SasakoMetal.JClinOncol.2011;29(33):4387-93.2013WCGC,Abstract#0-0007.兩組研究的復(fù)發(fā)情況復(fù)發(fā)部位ACTS-GCCLASSIC手術(shù)組(n=530)S-1組(n=529)HR(95%CI)手術(shù)組(n=515)XELOX組(n=520)HR(95%CI）局部17(3.2%)11(2.1%)0.572(0.268-1.221)52(10.1%)27(5.2%)—淋巴結(jié)54(10.2%)30(5.7%)0.505(0.323-0.789)p<0.05———腹膜100(18.9%)77(14.6%)0.687(0.511-0.925)p<0.0560(11.7%)53(10.2%)—血行/遠(yuǎn)處71(13.4%)61(11.5%)0.784(0.557-1.105)102(19.8%)63(12.1%）—S-1輔助化療顯著抑制腹膜及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)—:文章未報告SasakoMetal.JClinOncol.2011;29(33):4387-93.2013WCGC,Abstract#0-0007.ACTS-GC與CLASSIC研究的啟示S-1？XELOX？如何選擇III期患者療效有待提高，S-1為基礎(chǔ)方案是否獲益更多？

S-1單藥：II/IIIA期獲益，IIIB期未獲益

XELOX：II期獲益，IIIA/IIIB期未獲益給藥時間：1年vs0.5年，是否時間才是關(guān)鍵因素?

如果需要更長時間的給藥，耐受性與安全性更加重要SAMIT研究設(shè)計分層標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤體積<8cm/≥cN-/N+研究所N=1495胃癌患者：cT3-4,cN0-2M0（包括CY1)20-80歲PS0-1R0/1切除RA組（UFT單藥）UFT267mg/m2/day,每療程4周x12B組（S-1單藥）S-180mg/m2/day,治療2周每療程3周x16C組（PTXUFT序貫）PTX80mg/m2,第1、8天，每療程3周x1第1、8和第15天，每療程4周x2UFT267mg/m2/day,治療4周每療程4周x9D組（PTXS-1序貫）PTX80mg/m2,第1、8天，每療程3周x1第1、8和第15天，每療程4周x2S-180mg/m2/day,治療2周每療程3周x12TsuburayaAetal.Lancet2014;379:315-21.研究方案UFTS-1口服氟尿嘧啶類單藥治療A組B組（對照）PTX后，序貫口服氟尿嘧啶類單藥C組D組48周48周X336周X336周隨機(jī)Ⅲ期研究，2x2析因設(shè)計S-180mg/m2PTX80mg/m2UFT267mg/m2TsuburayaAetal.Lancet2014;379:315-21.治療方案完成情況A組（UFT）B組（S-1）C組（PTX—UFT）D組（PTX—S-1）開始354360347353完成215224242250完成%60.762.269.770.8TsuburayaAetal.Lancet2014;379:315-21.DFS：序貫治療

不優(yōu)于

單藥治療TsuburayaAetal.Lancet2014;379:315-21.DFS：基于UFT的方案劣于

基于S-1的方案TsuburayaAetal.Lancet2014;379:315-21.OS：序貫治療

不優(yōu)于

單藥治療TsuburayaAetal.Lancet2014;379:315-21.OS：基于UFT的方案劣于

基于S-1的方案SuperiorityofS-1HR:0.81,p=0.013TsuburayaAetal.Lancet2014;379:315-21.結(jié)論同單藥S1或UFT比，PTX后序貫口服FU治療沒有顯著降低復(fù)發(fā)，但是有趨勢能夠獲得更好DFSUFT不能代替S-1，S-1統(tǒng)計學(xué)上優(yōu)于UFT對于局部晚期GC的輔助化療，PTX/S-1序貫治療安全有效TsuburayaAetal.Lancet2014;379:315-21.

S-1/順鉑聯(lián)合序貫S-1輔助化療的探索

GastricCancer.2013May30.S-1聯(lián)合順鉑X3周期S-180mg/m2

d1-21順鉑60mg/m2d8每5周重復(fù)一次S-1序貫至1年S-180mg/m2治療4周，每6周重復(fù)一次。IIIAn=34,IIIBn=25D2根治術(shù)后輔助化療III期患者3年OS3YOS84.5%3YOSIIIA87.9%IIIB80.0%SP序貫S-1S-1(ACTS-GC)IIIA87.9%77.8%IIIB80.0%66.6%GastricCancer.2013May30.III期患者3年RFS3YRFS74.1%3YRFSIIIA81.8%IIIB64.0%SP序貫S-1S-1(ACTS-GC)IIIA81.8%69.1%IIIB64.0%44.8%GastricCancer.2013May30.正在進(jìn)行中的III期臨床研究InterventionTitleEnrollmentStartdateOutcomemeasuresS-1;SOX;SOX+RTPhaseIIIRandomizedTrialof

Adjuvant

ChemotherapyWithS-1vsS-1/Oxaliplatin±RadiotherapyforCompletelyResectedGastricAdenocarcinoma:TheARTISTIITrial(ARTIST-II)10002012年1月DFSSOX;XELOXPhaseIIIStudytoComparePerioperativeChemotherapyofOxaliplatinCombinedWithS-1(SOX)VersusSOXorOxaliplatinWithCapecitabine(XELOX)asPost-operativeChemotherapyinLocallyAdvancedGastricAdenocarcinomaWithD2Dissection10592012年3月DFSSOX;

SOX→S-1Compa