肝臟炎癥及其防治專家共識演示文稿

肝臟炎癥及其防治專家共識演示文稿當(dāng)前第1頁\共有52頁\編于星期一\13點（優(yōu)選）肝臟炎癥及其防治專家共識當(dāng)前第2頁\共有52頁\編于星期一\13點目前，盡管有多種抗炎保肝藥物用于臨床，但關(guān)于是否使用及如何使用抗炎保肝類藥物仍存爭議，對于藥物種類和療程選擇等具體問題缺乏統(tǒng)一認識，存在諸多不合理用藥現(xiàn)象。為規(guī)范肝臟炎癥的預(yù)防和診治，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會組織國內(nèi)該領(lǐng)域?qū)＜覍陙韲鴥?nèi)外肝臟炎癥的定義、病因、發(fā)病機制、臨床診斷、治療和預(yù)防相關(guān)的文獻進行綜合分析后，形成了如下共識，并根據(jù)最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提出推薦意見（證據(jù)分級見參考文獻），供臨床醫(yī)生參考與借鑒。當(dāng)前第3頁\共有52頁\編于星期一\13點１概述１.１肝臟炎癥的定義和病因肝臟炎癥是指肝臟因病毒、藥物、酒精或代謝異常等損傷引起的炎癥改變，幾乎見于各種肝病。依病因不同，肝臟炎癥疾病可分為病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等。常見肝臟炎癥疾病的病因見表１。推薦意見１：多種證據(jù)提示，肝臟炎癥見于幾乎所有原因所致的肝病。當(dāng)前第4頁\共有52頁\編于星期一\13點當(dāng)前第5頁\共有52頁\編于星期一\13點1.2流行病學(xué)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,不同國家?地區(qū)不同肝病的發(fā)病率不同,雖然乙?丙型病毒性肝炎發(fā)病率及病死率有所下降,但酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病等則有不同程度的增加?1.2.1病毒性肝炎乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性流行,據(jù)世界衛(wèi)生組織報道,全球約20億人曾感染過HBV,約3.5億人為慢性HBV感染者?我國現(xiàn)有約9300萬慢性HBV感染者,約2000萬慢性乙型肝炎(CHB)患者?每年全球約100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭?肝硬化及原發(fā)性肝細胞癌(HCC)?丙型肝炎病毒(HCV)全球感染率約2.35%,慢性感染者大約1.6億人;我國過去調(diào)查發(fā)現(xiàn)HCV感染率約3.2%,但據(jù)報道近年有明顯下降,如2006年研究顯示,1-59歲人群抗-HCV流行率約為0.43%?二者差異較大的原因尚不清楚,部分專家認為目前實際流行率可能在1%左右?

當(dāng)前第6頁\共有52頁\編于星期一\13點1.2.2藥物性肝病近年來,隨著藥物種類的增加,新藥的不斷涌現(xiàn)及各類藥物的應(yīng)用增多,藥物性肝損害(druginducedliverinjury,DILI)的發(fā)病率明顯增高?國內(nèi)外DILI占肝病的比例有一定差異,如美國的DILI占住院肝病患者的2%-5%,而我國僅占0.46%-1.08%,這可能與我國肝炎病毒感染率相對較高,病毒性肝炎患者所占比例相對較高有關(guān);另一方面,鑒于我國醫(yī)療體制等原因,也可能存在低估現(xiàn)象?當(dāng)前第7頁\共有52頁\編于星期一\13點1.2.3酒精性肝病(ALD)據(jù)調(diào)查,2003年美國所有死亡的肝病患者中44%歸因于酒精?研究發(fā)現(xiàn)人均年酒精消費量每增加1L,男性患肝硬化比例增加14%,女性增加8%?在歐洲,ALD是晚期肝病最常見的病因?我國1999年調(diào)查全國6個地區(qū)男?女及整體飲酒率分別為84.1%?29.3%和59.4%?在我國成人群體中,ALD患病率為4.3%-6.5%?隨著我國居民生活水平的提高,ALD占同期肝病住院患者的比例正在不斷上升,由1991年的4.2%增至1996年的21.3%;酒精性肝硬化在肝硬化的病因構(gòu)成比由1999年的10.8%上升到2003年的24.0%?當(dāng)前第8頁\共有52頁\編于星期一\13點1.2.4非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)NAFLD是歐美等發(fā)達國家肝功能酶學(xué)異常和慢性肝病的常見原因,普通成人NAFLD患病率為20%-33%?2004年上海市社區(qū)調(diào)查成人NAFLD患病率為15.4%,2011年北京市社區(qū)調(diào)查成人NAFLD患病率為35.1%?諸多NAFLD的危險因素如糖尿病?高血壓及肥胖等,使我國NAFLD患病率迅速增加,且呈低齡化發(fā)病趨勢?在NAFLD患者中,NASH和肝硬化分別占10%-20%和2%-3%?肥胖癥患者NAFLD患病率為60%-90%?NASH為20%-25%?肝硬化為2%-8%?有報道NASH患者10-15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達15%-25%?兩項研究顯示,第一次肝穿為非酒精性單純性脂肪肝的患者,3年及3.7年后再次肝穿,發(fā)展為NASH者分別為61.5%及64%?當(dāng)前第9頁\共有52頁\編于星期一\13點1.2.5自身免疫性肝病(AILD)AIH在西方發(fā)達國家的發(fā)病率為1/5000-1/10000,女性多見(男女比率1∶3.6)?盡管AIH可發(fā)生于任何年齡段的人群,但主要累及兒童和中老年患者?在挪威和瑞典,AIH平均發(fā)病率為每年1-2例/10萬人,北美AIH的發(fā)病率與之類似?AIH以外的自身免疫性肝病還包括PBC?PSC及其重疊綜合征等,其在我國的發(fā)病率均呈顯著增高趨勢,其原因一是臨床認識提高,二是本身確呈不斷上升趨勢?推薦意見２：當(dāng)前我國各種原因引起的肝臟炎癥患者數(shù)量龐大，仍以病毒性肝炎為主，但藥物性肝病、酒精性和非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等的發(fā)病率（發(fā)現(xiàn)率）呈上升趨勢。當(dāng)前第10頁\共有52頁\編于星期一\13點２肝臟炎癥的發(fā)病機制及病理改變2.1炎癥誘導(dǎo)物、感受細胞及其介質(zhì)炎癥反應(yīng)是機體抵抗外界損傷因子所發(fā)生的防御性反應(yīng)，是由多種細胞、細胞因子參與的復(fù)雜反應(yīng)。肝臟炎癥及其所致的肝纖維化和（或）肝硬化是肝病進展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。多種激素、體液因子（炎癥介質(zhì)、促炎或抗炎因子）以及細胞黏附分子等參與了炎癥調(diào)控，它們之間有相互促進或拮抗的關(guān)系，共同構(gòu)成了復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)前第11頁\共有52頁\編于星期一\13點2.1.1炎癥誘導(dǎo)物(inducers)肝臟炎癥與其他組織器官的炎癥一樣,主要系因免疫細胞通過自身的特異性模式識別受體(patternrecognitionreceptors,PRRs),如Toll樣受體(tolllikereceptor,TLR)來識別病原體相關(guān)模式分子(pathogenassociatedmolecu-larpatterns,PAMPs)和損傷相關(guān)模式分子(damage-associatedmolecularpatterns,DAMPs)?PAMPs是致病微生物的一些高度保守成分,如脂多糖(LPS)?肽聚糖?脂蛋白?細菌DNA?病毒雙鏈RNA等?而DAMPs既可由壞死細胞在胞膜破裂后釋放(非凋亡細胞),也可由激活的炎癥細胞分泌?PAMPs和DAMPs均可激活肝臟的固有防御機制,從而啟動炎癥反應(yīng)?急性肝炎主要表現(xiàn)為淋巴細胞浸潤和激活,具有免疫和防御功能,有助于機體對抗病原體的侵入和損害?然而,如果誘導(dǎo)物持續(xù)存在和作用,則可引起慢性肝炎,造成細胞和組織的損傷,引起各種肝病。當(dāng)前第12頁\共有52頁\編于星期一\13點2.1.2炎癥感受細胞(sensores)在肝臟天然免疫中,中性粒細胞主要在急性肝臟炎癥時發(fā)揮作用,肝臟庫普弗細胞則在慢性肝臟炎癥中起著重要作用?在正常情況下,庫普弗細胞受到激活與抑制性因素的共同作用,并維持在相對平衡狀態(tài),一旦這種平衡機制被病理因素打破,則可導(dǎo)致肝臟損傷?2.1.3炎癥介質(zhì)(mediators)在炎癥過程中,由細胞釋放或體液中存在的?參與或引起炎癥反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)稱為炎癥介質(zhì),包括細胞因子?脂類炎癥介質(zhì)(如前列腺素)?黏附因子及氧自由基等?當(dāng)前第13頁\共有52頁\編于星期一\13點２.２炎癥反應(yīng)是多種肝病的共同通路炎癥反應(yīng)是一個多因素、多細胞、多通路、多層次、進行性的復(fù)雜病理生理反應(yīng)。目前認為，炎癥反應(yīng)通路可概括為誘導(dǎo)物→感受細胞→炎癥介質(zhì)→靶組織４個步驟。當(dāng)前第14頁\共有52頁\編于星期一\13點在肝臟炎癥中,誘導(dǎo)物主要是病毒?細菌?各種有害刺激物質(zhì)以及各種內(nèi)源性損傷物(細胞和介質(zhì)的改變,包括DNA及蛋白質(zhì)的變性損傷?細胞的壞死等)?感受細胞主要是免疫及炎癥細胞,如庫普弗細胞?中性粒細胞?內(nèi)皮細胞等,其中庫普弗細胞在肝臟炎癥中起著關(guān)鍵作用?感受細胞上主要存在三種PPRs:TLR主要識別PAMPs,它可啟動獲得性免疫和固有免疫,激活巨噬細胞;NOD樣受體(Nod-likereceptors,NLRs)是模式識別受體家族的成員,可識別細胞內(nèi)DAMPs,有20多種蛋白質(zhì),可組成一個蛋白復(fù)合體,稱為炎癥小體(inflammasome);此外,還有RIG-I樣受體,主要識別病毒分子?其中,炎癥小體是在肝實質(zhì)及非實質(zhì)細胞內(nèi)表達的多蛋白復(fù)合物,可對細胞損傷信號產(chǎn)生反應(yīng),激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1(caspase-1),并釋放白細胞介素(IL)-1β?IL-18及IL-33?四種主要的炎癥小體原型是NLRP1?NLRP3?NLRC4及AIM2,有不同的識別位點及特異性配體,并在caspase-1活化時終止?研究發(fā)現(xiàn),炎癥小體活化包括信號1及信號2,前者(大部分來自TLR激活)下調(diào)炎癥小體表達;后者通過炎癥小體配體觸發(fā)功能性炎癥小體活化?

當(dāng)前第15頁\共有52頁\編于星期一\13點炎癥反應(yīng)涉及很多介質(zhì)和細胞信號通路,如各種細胞因子?生物活性物質(zhì)?生長因子的通路等?其中,涉及的信號通路有c-jun氨基端激酶(JNK)?絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)?蛋白激酶C(PKC)?蛋白激酶B(AKT)?IκB激酶(IKK)?胸苷激酶(TK)等,可通過激活蛋白-1(AP-1)?干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF)?核因子κB(NF-κB)等多種轉(zhuǎn)錄因子,啟動和促進各種炎癥基因的表達,其中NF-κB起主導(dǎo)作用?在炎癥介質(zhì)中,腫瘤壞死因子(TNF)-α及IL-1是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的兩個重要細胞因子,二者均可誘導(dǎo)NF-κB的表達,促進更多炎癥介質(zhì)生成?TNFα在肝臟中主要由庫普弗細胞產(chǎn)生,促使更多炎癥細胞募集,活性增強,從而啟動瀑布式炎癥級聯(lián)反應(yīng)?在炎癥反應(yīng)中,磷脂酶A2作為細胞內(nèi)信使,將炎癥細胞?脂類炎癥介質(zhì)?細胞因子?損傷因素等細胞有形成分和可溶分子物質(zhì)聯(lián)系起來,成為該體系中極其關(guān)鍵的活性酶,因此也被稱為花生四烯酸炎癥級聯(lián)反應(yīng)瀑布的“閘門”?

當(dāng)前第16頁\共有52頁\編于星期一\13點2.3不同病因所致肝病的肝臟炎癥發(fā)生機制盡管“炎癥細胞浸潤”是肝臟炎癥的共同特征,但不同病因的肝臟炎癥其發(fā)生機制及病理改變?nèi)源嬖诓町?現(xiàn)就常見病因的肝臟炎癥發(fā)生機制進行簡述?2.3.1免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝細胞損傷是乙型肝炎和丙型肝炎發(fā)病的主要機制成年期感染HBV主要表現(xiàn)為急性肝臟炎癥,嬰幼兒期特別是母嬰傳播所致感染則主要表現(xiàn)為慢性肝臟炎癥;HCV感染亦主要表現(xiàn)為慢性肝臟炎癥?這種臨床發(fā)病的差異,主要與兩種病毒本身的生物學(xué)特性及宿主免疫應(yīng)答相關(guān)?

當(dāng)前第17頁\共有52頁\編于星期一\13點２.３.２藥物所致肝臟炎癥可分為免疫性損傷和非免疫性損傷免疫性損傷主要系因藥物與機體成分結(jié)合成為具有抗原性的新成分，在部分人群引起過敏反應(yīng)，從而導(dǎo)致肝細胞受損。非免疫性損傷可分為特異性肝損傷和藥物過量引起的中毒性肝臟損傷，特異性藥物損傷即部分人群缺少代謝藥物的某些組分，從而攝入少量藥物即引起嚴重的肝細胞損傷；中毒性藥物肝損傷系因誤服過量肝損傷藥物或自殺等原因，導(dǎo)致藥物攝入量超過肝臟的代謝能力，嚴重干擾肝臟正常代謝而引起的肝細胞損傷。當(dāng)前第18頁\共有52頁\編于星期一\13點2.3.3酒精所致肝臟損傷主要與酒精在機體代謝過程中產(chǎn)生大量的還原型輔酶I改變了肝細胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài),從而使肝細胞受損有關(guān);另一方面,酒精在代謝過程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物乙醛,生理情況下也可與多種蛋白質(zhì)結(jié)合,影響肝細胞功能,導(dǎo)致肝細胞脂肪變性?2.3.4NAFLD的發(fā)病機制目前尚未完全闡明,肝內(nèi)的固有免疫細胞與NAFLD的發(fā)病相關(guān),氧應(yīng)激脂質(zhì)過氧化損傷為導(dǎo)致脂肪變的肝細胞炎癥壞死的重要機制之一?2.3.5AILD是在遺傳易感性的基礎(chǔ)上,因誘發(fā)因素作用,如病毒感染或藥物誘導(dǎo)等,機體免疫耐受機制破壞,引起針對肝臟自身抗原的免疫反應(yīng),從而導(dǎo)致免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝細胞損傷?當(dāng)前第19頁\共有52頁\編于星期一\13點2.4肝臟炎癥的病理學(xué)改變肝臟活體組織病理學(xué)檢查是診斷肝臟疾病的重要手段,也是肝臟炎癥程度?纖維化程度?抗炎保肝類藥物療效判斷的重要標(biāo)準(zhǔn)之一?依據(jù)肝臟活體組織病理學(xué)檢查,肝臟炎癥的病理改變可分為急性病理學(xué)改變和慢性病理學(xué)改變?急性病理學(xué)改變主要表現(xiàn)為在不同程度的肝細胞壞死變性的基礎(chǔ)上,出現(xiàn)明顯的炎癥細胞浸潤?慢性肝臟炎癥主要表現(xiàn)為在不同程度肝臟纖維化的基礎(chǔ)上,出現(xiàn)不同程度的肝細胞壞死?炎癥細胞浸潤,可依據(jù)肝臟炎癥程度和纖維化程度分別對慢性肝臟炎癥進行分級(grade,G)及分期(stage,S)診斷?當(dāng)前第20頁\共有52頁\編于星期一\13點當(dāng)前病理學(xué)分級分期多以CHB患者為研究對象,根據(jù)匯管區(qū)及小葉內(nèi)炎癥細胞浸潤及肝細胞壞死特點將肝組織炎癥分為5級(G0-4),典型病變?yōu)樗樾紭訅乃兰皹蚪訕訅乃?根據(jù)纖維化的范圍和形態(tài),將其分為5期(S0-4)?有研究顯示,慢性丙型肝炎(CHC)主要病變與之相似,但有較明顯的大泡狀脂肪變性?小膽管損害及匯管區(qū)淋巴濾泡形成等;纖維化分期中S1可見匯管區(qū)膨大伴周圍纖維化,并易見竇周纖維化?ALD和NAFLD的病理診斷除了肝組織炎癥分級和纖維化分期外,均需檢測肝脂肪變程度,分為5度(F0-4)?在病理特征中突出了肝腺泡3區(qū)大泡性或以大泡為主的混合性肝細胞脂肪變,伴或不伴有肝細胞氣球樣變?小葉內(nèi)混合性炎性細胞浸潤以及竇周纖維化?在纖維化指標(biāo)方面,與其他慢性肝炎類似,但強調(diào)肝腺泡3區(qū)纖維化的診斷意義?推薦意見３：肝臟炎癥及其所致的肝纖維化、肝硬化及肝衰竭等是肝臟疾病進展的主要病理生理學(xué)和病理組織學(xué)基礎(chǔ)（Ⅰ）。當(dāng)前第21頁\共有52頁\編于星期一\13點３臨床檢查、分型及診斷3.1肝臟炎癥的輔助檢查3.1.1肝臟生物化學(xué)檢查大量的生化學(xué)檢查可用來評估肝臟的多種功能及潛在的或已經(jīng)存在的肝病?這些檢測指標(biāo)被統(tǒng)稱為“肝功能檢查”?然而,目前認為,“肝功能檢查”這一術(shù)語不夠準(zhǔn)確,因為最常用的檢測指標(biāo)如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)?天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)酞酶(GGT)常不能確切地反映肝臟的合成?代謝與排泄功能,更多的是反映肝臟損傷或肝臟炎癥程度?盡管“肝功能檢查”被廣泛應(yīng)用于多種文獻及日常生活中,但稱之為“肝生化學(xué)檢查”似更為恰當(dāng)?目前,肝臟生物化學(xué)檢查包括血清ALT?AST?總膽紅素(TBil)?直接膽紅素?間接膽紅素?白蛋白(Alb)?球蛋白?膽堿酯酶?GGT?堿性磷酸酶(ALP)等,可了解肝臟損傷程度?

當(dāng)前第22頁\共有52頁\編于星期一\13點可將目前常用的肝臟生化指標(biāo)歸類:(1)反映肝細胞損傷指標(biāo):如ALT和AST升高;(2)提示膽汁淤積指標(biāo):血清ALP升高;(3)監(jiān)測肝臟轉(zhuǎn)運有機陰離子和清除循環(huán)內(nèi)源性或外源性物質(zhì)的能力的指標(biāo):如血清TBil;(4)反映肝臟合成功能的指標(biāo):如血清Alb水平和凝血酶原時間;(5)新出現(xiàn)的能直接或間接評估肝損傷嚴重程度以及是否可逆的指標(biāo)?此外,進行生化學(xué)或血清學(xué)檢查可明確異常肝臟生化學(xué)指標(biāo)的原因?當(dāng)前第23頁\共有52頁\編于星期一\13點研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)肝炎患者血清ALT和AST升高的水平與肝細胞受損程度呈正相關(guān),其中ALT被WHO推薦為肝損害最敏感的檢測指標(biāo)?ALT居高不下是CHB嚴重不良預(yù)后的重要危險因素,且ALT輕度增高(15-44IU/L)或反復(fù)波動亦為疾病進展的重要標(biāo)志?但應(yīng)用ALT評價肝臟炎癥時應(yīng)注意以下幾點:(1)ALT的正常參考值受年齡?性別?體重指數(shù)(BMI)?飲食習(xí)慣等多種因素的影響?(2)不同個體ALT基線值差異較大,故同一個體前后比較更有意義?(3)目前國內(nèi)各地區(qū)各單位所采用的ALT正常上限值(ULN)存在差異,多為40-50IU/L?(4)2002年意大利米蘭一項涉及6835例健康獻血員的大樣本回顧性研究提出,新的ALT正常值范圍可定為男性<30IU/L,女性<19IU/L,從而將ALT正常上限值下移;這對檢測青少年早期肝病可能具有更高的敏感度,對臨床實踐具有一定的指導(dǎo)意義,但同時也可能降低肝病診斷的特異性?(5)部分肝病時即使ALT在正常參考范圍內(nèi),肝臟也可能存在炎癥,據(jù)報道在ALT水平正常的慢性HBV感染者中≥G2占13.2%-44.4%?(6)急性?亞急性或慢加急性肝衰竭時ALT明顯下降甚至正常,而TBil進行性上升,呈“酶膽分離”現(xiàn)象,是肝細胞大量壞死的重要表現(xiàn)?(7)心?腦?腎等其他組織器官損傷或炎癥時,亦可見ALT升高?當(dāng)前第24頁\共有52頁\編于星期一\13點3.1.2凝血酶原時間(PT)及凝血酶原活動度(PTA)PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo),PTA是PT測定值的常用表示方法,對判斷疾病進展及預(yù)后有較大價值,近期內(nèi)PTA進行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一,小于20%者提示預(yù)后不良?亦有采用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來表示此項指標(biāo)者,INR值升高與PTA值下降意義大致相同,但各有利弊,故建議聯(lián)合應(yīng)用?當(dāng)前第25頁\共有52頁\編于星期一\13點3.1.3肝炎病毒學(xué)指標(biāo)包括HBV標(biāo)志物?抗-HCV等,了解有無肝炎病毒感染?3.1.4腫瘤標(biāo)志如甲胎蛋白(AFP)?甲胎蛋白異質(zhì)體(如AFP-L3?AFP-mRNA)?脫羧凝血酶原(DCP)?α-L-巖藻糖苷酶(AFU)?高爾基體蛋白73(GP73)?磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)?骨橋蛋白(OPN)等,有助于早期發(fā)現(xiàn)肝癌?當(dāng)前第26頁\共有52頁\編于星期一\13點3.1.5影像學(xué)檢查主要采用腹部肝膽脾超聲,以了解肝臟有無慢性損傷以及早期篩查肝癌,必要時行腹部增強CT或核磁共振(MRI),以了解肝臟損傷程度?近年在我國開展的磁共振肝腫瘤特異性檢測(普美顯對比造影)主要用于檢測?定性肝臟局灶性病變;與傳統(tǒng)的MRI檢查相比,肝臟病灶檢出率明顯增高,能發(fā)現(xiàn)小于1cm的病灶,同時在肝臟診斷及膽道的功能成像(如膽漏?Oddi括約肌失能等)方面也具有重要價值。當(dāng)前第27頁\共有52頁\編于星期一\13點3.1.6肝臟瞬時彈性掃描(Fibroscan)目前常簡稱為肝纖維化掃描?近年本技術(shù)逐漸廣泛用于評價肝臟彈性(硬度)?這種無創(chuàng)性檢查的測定值受到肝臟炎癥程度?纖維化程度及是否有脂肪變性等多種因素的影響?3.1.7肝臟活體組織檢查仍然是評估肝損害程度的金標(biāo)準(zhǔn),包括炎癥分級與纖維化分期兩個方面?推薦意見４：應(yīng)當(dāng)通過全面的輔助檢查對肝臟炎性損害的程度進行評估。血清ＡＬＴ升高是反映肝臟炎性損害的常用指標(biāo)，但目前對血清ＡＬＴ的ＵＬＮ意見尚未統(tǒng)一。建議臨床醫(yī)生針對不同病情、年齡及性別加以區(qū)別對待（Ⅰ）。當(dāng)前第28頁\共有52頁\編于星期一\13點３.２分型及診斷３.２.１臨床分型各種嗜肝病毒感染、藥物中毒、酒精等均可能導(dǎo)致不同程度的肝損害，根據(jù)病程長短，疾病嚴重程度，是否有黃疸，肝炎的臨床分型主要有：（１）急性肝炎；（２）慢性肝炎（分為輕、中、重度）；（３）重型肝炎（急性重型、亞急性重型、慢性重型）；（４）淤膽型肝炎；（５）肝炎肝硬化。急性肝炎病程不超過半年，而慢性肝炎為發(fā)生炎癥及肝細胞壞死持續(xù)６個月以上。重型肝炎系以大量肝細胞炎性壞死為主要病理表現(xiàn)的一種嚴重肝臟疾病，可引起急性肝衰竭、亞急性肝衰竭或慢加急性肝衰竭而危及生命。各種臨床分型的肝炎可由各種不同原因引起，因此不是一個單一的病種，而是一個臨床和病理學(xué)的綜合征。當(dāng)前第29頁\共有52頁\編于星期一\13點３.２.２診斷由于各類肝臟炎癥的臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜，因此切忌主觀片面地只依靠某一項或某一次檢查即作出診斷，應(yīng)根據(jù)流行病學(xué)史、臨床癥狀和體征、實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果，并結(jié)合患者疾病具體情況及動態(tài)變化進行綜合分析，做好鑒別。對于病毒性肝炎患者還需根據(jù)血清學(xué)及病原學(xué)方法檢測結(jié)果作出病原學(xué)診斷，以達到最后確診的目的。其中，血清學(xué)檢查主要用已知抗原檢測患者體內(nèi)的特異性抗體，或用特異性抗體檢測相關(guān)抗原，目前常用的檢查方法有酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)及時間分辨熒光法，較為先進的方法則為（電）化學(xué)發(fā)光法。不同儀器及不同的方法敏感性和檢出率有不同程度的差異，從而產(chǎn)生一定的假陽性或假陰性，導(dǎo)致不同醫(yī)院的檢查結(jié)果可能不完全一致。因此，建議在不能明確或關(guān)鍵節(jié)點（如用藥前或停藥前）采用高精度方法進行判斷。當(dāng)前第30頁\共有52頁\編于星期一\13點結(jié)合病史?臨床表現(xiàn)及上述檢查,經(jīng)病原學(xué)或血清學(xué)特異方法確定為某一型的肝炎時即可確診?通常建議病理診斷應(yīng)包括病因?分類?組織學(xué)改變的分級?分期?如:病毒性肝炎,丙型,慢性,中度,炎癥3級?纖維化2期(G3S2)

當(dāng)前第31頁\共有52頁\編于星期一\13點４肝臟炎癥的治療４.１病因治療肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化和（或）肝硬化是肝病進展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。如能找出病因，在對因治療的基礎(chǔ)上有效控制肝臟炎癥，可減少肝細胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展。當(dāng)前第32頁\共有52頁\編于星期一\13點針對慢性乙型及丙型肝炎,各指南等均著重強調(diào)抗病毒的作用,即從病原學(xué)控制的角度阻止病毒性肝炎肝組織炎癥的發(fā)生?對于CHB,當(dāng)前臨床上公認的抗病毒藥物為干擾素(IFN)-α類及核苷(酸)類似物(NUCs)?治療主要考慮患者血清病毒載量?血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平?組織學(xué)分級與分期三個方面?對于達到抗病毒用藥指征的患者,應(yīng)按照相關(guān)指南,針對性地進行抗病毒治療?對于CHC,當(dāng)前臨床公認的標(biāo)準(zhǔn)治療為聚乙二醇干擾素(Peg-IFNα)+利巴韋林(RBV),但二者的劑量以及療程的確定依賴于患者的基因型等基線特征,以及治療過程中的病毒學(xué)應(yīng)答情況?CHC患者符合抗病毒治療適應(yīng)證的,需參照相應(yīng)指南進行抗病毒治療?當(dāng)前第33頁\共有52頁\編于星期一\13點對于藥物性（中毒性）肝炎，需立即停用可疑藥物（毒物），酒精性肝病需戒酒和營養(yǎng)支持，以減輕酒精性肝病的嚴重程度。而非酒精性肝病則需要改善生活方式，調(diào)整飲食及加強運動等基礎(chǔ)治療。AIH有免疫抑制應(yīng)用指征的患者應(yīng)進行免疫抑制治療，單用腎上腺皮質(zhì)激素或與硫唑嘌呤聯(lián)用是當(dāng)前治療AIH的標(biāo)準(zhǔn)療法。推薦意見５：抗炎保肝治療是肝臟炎癥綜合治療的一部分，不能取代抗病毒等病因治療；反之，抗病毒等病因治療在病因控制前（一部分患者甚至在病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治療（Ⅰ）。當(dāng)前第34頁\共有52頁\編于星期一\13點4.2應(yīng)用抗炎保肝藥物的意義4.2.1尚無有效病因治療的肝病對于此類疾病,祛除病因是治療的關(guān)鍵?NAFLD病因和誘因復(fù)雜,眾多問題尚不清楚,故其病因治療較為困難,重點在于基礎(chǔ)治療,包括改變不良生活方式和行為?運動?控制飲食,減少體重及腰圍等?ALD必須首先戒酒;DILI必須首先停止使用可疑藥物;針對病毒性肝炎,抗病毒治療系從病原學(xué)控制的角度阻止肝組織炎癥的發(fā)生?遺憾的是,某些肝病目前缺乏病因治療方法,如AIH等自身免疫性肝病無法消除病因,某些先天性肝病也不能對因治療?對于上述疾病,抗炎保肝治療已成為主要治療方法?

當(dāng)前第35頁\共有52頁\編于星期一\13點推薦意見６：對于肝臟炎癥，無論是否存在有效的病因療法，均應(yīng)考慮實施抗炎保肝治療（Ⅲ）。對于缺乏有效病因治療或暫不能進行病因治療的部分患者，更應(yīng)考慮抗炎保肝治療（Ⅰ）。當(dāng)前第36頁\共有52頁\編于星期一\13點4.2.2病因治療不能及時有效控制肝臟炎癥的疾病對于慢性病毒性肝炎并非所有患者均符合抗病毒治療適應(yīng)證,而在實施抗病毒治療過程中,有關(guān)抗炎保肝的重要性如下:(1)病毒只是病理生理過程中的一個重要啟動因子,炎癥經(jīng)長期和反復(fù)啟動后,形成了后續(xù)效應(yīng)(瀑布效應(yīng));(2)NUCs抗病毒治療主要控制病毒復(fù)制,而IFN類主要通過免疫調(diào)節(jié)抗病毒,二者并無直接抗炎作用;(3)HBV和(或)HCV被抑制后仍常見ALT增高;(4)NUCs抗病毒治療之所以須長期進行,是因為肝細胞內(nèi)HBV共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)難以被清除,宿主常缺乏持續(xù)有效的免疫應(yīng)答;(5)近年在酒精性中毒性肝病研究中發(fā)現(xiàn),在戒酒的前3周常見炎癥反應(yīng)加重,提示與失去酒精的免疫抑制作用有關(guān);(6)肝纖維化掃描結(jié)果在炎癥時明顯增高,且常持續(xù)一定時間,提示炎癥可使肝臟硬度增加;(7)存在其他肝病相關(guān)問題(脂肪肝?肝纖維化等);(8)脂肪性肝病目前通過基礎(chǔ)治療(如改變生活方式?控制飲食?減肥等)和一些藥物(如胰島素增敏劑等)治療,其肝臟炎癥和纖維化的改善并不理想?當(dāng)前第37頁\共有52頁\編于星期一\13點上述結(jié)果充分證明病因治療并不能代替抗炎保肝療法?最近研究還發(fā)現(xiàn),抗炎保肝能為抗病毒治療提供良好的內(nèi)環(huán)境,通過控制炎癥因子和免疫性因子發(fā)揮抗炎作用,以及刺激單核-吞噬細胞系統(tǒng)?誘生干IFN-γ并增強自然殺傷細胞活性,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能?且已證明甘草酸類具有一定的免疫調(diào)節(jié)(雙向調(diào)節(jié))作用,但仍需進一步研究?藥物性肝病在停止應(yīng)用肝損傷藥物之后,可能在相當(dāng)長時間內(nèi)血清轉(zhuǎn)氨酶不能復(fù)常?膽紅素持續(xù)異常,需要適當(dāng)使用保肝藥物,以減輕肝臟損傷?急性酒精性肝炎往往伴有短暫的肝細胞損害,也有必要進行保肝治療?推薦意見7:雖然抗病毒治療對于CHB及CHC等具有極為重要的作用,但并不能及時?直接和充分控制肝臟炎癥反應(yīng),包括ALT增高的問題,故應(yīng)同時適當(dāng)予以抗炎保肝治療(Ⅰ)?當(dāng)前第38頁\共有52頁\編于星期一\13點4.3抗炎保肝藥物的分類抗炎保肝藥是指具有改善肝臟功能?促進肝細胞再生和(或)增強肝臟解毒功能等作用的藥物?其分類尚無統(tǒng)一認識?當(dāng)前第39頁\共有52頁\編于星期一\13點4.3.1抗炎類藥物甘草酸類制劑具有類似GC的非特異性抗炎作用而無抑制免疫功能的不良反應(yīng),可改善肝功能?目前甘草酸類制劑發(fā)展到了第四代,代表藥物為異甘草酸鎂注射液?甘草酸二銨腸溶膠囊?藥理實驗證明,該類藥品可針對炎癥通路,廣泛抑制各種病因介導(dǎo)的相關(guān)炎癥反應(yīng),減輕肝臟的病理損害,改善受損的肝細胞功能?可抑制由炎癥刺激誘導(dǎo)的磷脂酶A2/花生四烯酸(PLA2/AA)?NF-κB及MAPK/AP-1關(guān)鍵炎性反應(yīng)信號在起始階段的代謝水平,抑制三條炎癥通路相關(guān)炎性反應(yīng)信號的活性,下調(diào)炎癥通路上游相關(guān)促炎性細胞因子,包括TNFα?IL-8?IL-1β?IL-6?相關(guān)趨化因子以及環(huán)加氧酶(COX)的表達,阻斷炎癥通路下游,包括一氧化氮(NO)?前列腺素(PG)和活性氧(ROS)的生成?具有刺激單核-吞噬細胞系統(tǒng)?誘生IFN-γ并增強NK細胞活性,從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能?還兼具抗過敏?抑制鈣離子內(nèi)流等作用?臨床研究證明,該類藥品可改善各類肝炎所致的血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高等生化異常,明顯減輕肝臟病理損害,改善受損的肝細胞功能,對慢性肝炎?藥物性肝損傷均有較好作用(Ⅰ);治療病毒性肝炎時可與抗病毒制劑聯(lián)用;治療AIH也可與免疫抑制藥物聯(lián)用,適用于部分不宜使用GC等免疫抑制劑的患者(Ⅱ-1?Ⅱ-2)?當(dāng)前第40頁\共有52頁\編于星期一\13點4.3.2肝細胞膜修復(fù)保護劑代表藥物為多烯磷脂酰膽堿,多元不飽和磷脂膽堿是肝細胞膜的天然成分,可進入肝細胞,并以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜相結(jié)合,增加膜的完整性?穩(wěn)定性和流動性,使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常,調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝,促進肝細胞的再生,并將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式?還具有減少氧應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化,抑制肝細胞凋亡,降低炎癥反應(yīng)和抑制肝星狀細胞活化?防治肝纖維化等功能,從多個方面保護肝細胞免受損害?當(dāng)前第41頁\共有52頁\編于星期一\13點4.3.3解毒類藥物代表藥物為谷胱甘肽(GSH)?N-乙酰半胱氨酸(NAC)及硫普羅寧等,分子中含有巰基,可從多方面保護肝細胞?可參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝,激活多種酶,從而促進糖?脂肪及蛋白質(zhì)代謝,并能影響細胞的代謝過程,可減輕組織損傷,促進修復(fù)?GSH能改善肝臟的合成,有解毒?滅活激素等功能,并促進膽酸代謝,有利于消化道吸收脂肪及脂溶性維生素?適時補充外源性GSH可以預(yù)防?減輕及終止組織細胞的損傷,改變病理生理過程,還發(fā)現(xiàn)具有一定的抗病毒療效?NAC能刺激GSH合成,促進解毒以及對氧自由基反應(yīng)的直接作用,維持細胞內(nèi)膜性結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定,提高細胞內(nèi)GSH的生物合成?促進收縮的微循環(huán)血管擴張,有效增加血液對組織氧輸送和釋放,糾正組織缺氧,防止細胞進一步壞死?NAC能保護GSH缺失時的肝損傷,而且能維護缺血-再灌注損傷時肝臟的完整性?當(dāng)前第42頁\共有52頁\編于星期一\13點4.3.4抗氧化類藥物代表藥物主要為水飛薊素類和雙環(huán)醇?水飛薊素對CCl4等毒物引起的各類肝損傷具有不同程度的保護和治療作用?還能增強細胞核仁內(nèi)多聚酶A的活性,刺激細胞內(nèi)的核糖體核糖核酸,增加蛋白質(zhì)的合成?有研究表明,水飛薊素可通過抗氧化和直接抑制各種細胞因子對肝星狀細胞的激活,從而達到抗纖維化的作用?水飛薊賓以解毒作用為主,常用于毒蕈中毒所致肝衰竭等?新近研究顯示,水飛薊素同時具有抗病毒作用?雙環(huán)醇具有抗脂質(zhì)過氧化?抗線粒體損傷?促進肝細胞蛋白質(zhì)合成?抗肝細胞凋亡等多種作用機制?臨床可快速降低ALT?AST,尤其是ALT?有研究表明,雙環(huán)醇可顯著抑制CCl3與肝微粒體蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的共價結(jié)合,有效清除自由基;也能改善CHB?NAFLD及ALD患者的肝組織炎癥?此外,抗纖維化藥物特別是中藥如扶正化瘀膠囊?復(fù)方鱉甲軟肝片?安絡(luò)化纖丸等具有抑制脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用,在一定程度上可以阻止肝臟炎性反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展?當(dāng)前第43頁\共有52頁\編于星期一\13點4.3.5利膽類藥物本類主要有S-腺苷蛋氨酸(SAMe)及熊脫氧膽酸(UDCA)?SAMe有助于肝細胞恢復(fù)功能,促進肝內(nèi)淤積膽汁的排泄,從而達到退黃?降酶及減輕癥狀的作用,多用于伴有肝內(nèi)膽汁淤積的各種肝病?對于膽汁代謝障礙及淤膽型肝損傷可選用SAMe?UDCA可促進內(nèi)源性膽汁酸的代謝,抑制其重吸收,取代疏水性膽汁酸成為總膽汁酸的主要成分,提高膽汁中膽汁酸和磷脂的含量,改變膽鹽成分,從而減輕疏水性膽汁酸的毒性,起到保護肝細胞膜和利膽作用??；切苋パ跄懰崾亲钚碌牡谌诜懼?是UDCA與?；撬岬墓曹楏w,是UD-CA的生理活性形式,是一種安全高效的?可取代UDCA的治療藥物?與UDCA相比,其特點是具有更高的安全性和生物利用度,分泌和轉(zhuǎn)運更快,水溶性更好,毒性更低,能更有效地保護肝細胞,但臨床應(yīng)用證據(jù)尚不夠充分?當(dāng)前第44頁\共有52頁\編于星期一\13點推薦意見8:抗炎保肝藥物的藥理作用存在差異,各有特點,值得進一步研究?應(yīng)結(jié)合各種病因肝臟炎癥的特點和不同藥物的功能特性進行適當(dāng)選擇(Ⅱ)?當(dāng)前第45頁\共有52頁\編于星期一\13點4.4抗炎保肝藥物應(yīng)用指征臨床肝臟炎癥治療應(yīng)用抗炎保肝藥物尚無明確的適應(yīng)證規(guī)定,其具體的臨床作用尚缺乏有效的循證醫(yī)學(xué)依據(jù),經(jīng)驗認為下列情況為應(yīng)用指征?當(dāng)前第46頁\共有52頁\編于星期一\13點4.4.1病毒性肝炎抗病毒聯(lián)合合理的抗炎保肝治療在目前是作為病毒性肝炎治療的重要選擇,二者聯(lián)合可通過抑制病毒復(fù)制?減輕肝臟炎癥反應(yīng)而最大限度地提高療效(Ⅱ-2)?研究顯示,阿德福韋酯聯(lián)合雙環(huán)醇片治療CHB患者,肝臟組織學(xué)和肝功能改善,明顯優(yōu)于單用阿德福韋酯組?歐洲一項隨機雙盲對照研究結(jié)果顯示,CHC應(yīng)用IFN-α治療失敗者,應(yīng)用甘草酸制劑治療后,肝臟組織學(xué)和肝功能改善明顯優(yōu)于安慰劑組?抗炎保肝的主要適應(yīng)證有:(1)應(yīng)用IFN-α類抗病毒治療時,ALT>10×ULN,TBil>50μmol/L的患者;或使用過程中ALT或AST繼續(xù)上升>10×ULN;(2)應(yīng)用NUCs過程中少數(shù)ALT持久波動或ALT復(fù)升(除外耐藥因素)者(必要時尋找其他病因,相應(yīng)處置);(3)使用抗病毒藥物正規(guī)治療中,ALT?AST仍異常者(必要時尋找其他病因,相應(yīng)處置);(4)ALT?AST異常,但暫不宜應(yīng)用IFN-α及NUCs治療的CHB?CHC?肝硬化代償或失代償患者?甘草酸制劑?水飛薊素制劑?多烯磷脂酰膽堿及雙環(huán)醇等,有不同程度的抗炎?抗氧化?保護肝細胞膜及細胞器等作用,臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)(Ⅱ-1?Ⅱ-2)?甘草酸二銨治療CHB具有改善癥狀和體征?促進肝功能恢復(fù)的效果(Ⅰ)?Meta分析顯示,異甘草酸鎂聯(lián)合NUCs對CHB的療效顯著優(yōu)于單用NUCs,其抗病毒及改善肝功能作用明顯提高?當(dāng)前第47頁\共有52頁\編于星期一\13點4.4.2脂肪性肝病對于輕度脂肪肝且肝功能異常者,如在增加運動鍛煉和調(diào)整飲食內(nèi)容的基礎(chǔ)上或在戒酒后仍有ALT?AST及GGT升高,以及肝臟活體組織檢查證實病程呈慢性進展性經(jīng)過者,可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物?可依藥物性能以及疾病活動度和病期合理選用甘草酸制劑?還原型GSH?多烯磷脂酰膽堿?雙環(huán)醇?水飛薊素及UDCA等(Ⅱ-1?Ⅱ-2?Ⅲ),但不宜同時應(yīng)用過多種類,以免增加肝臟負擔(dān)?療程通常需要6-12個月以上(Ⅲ)?最新研究證實,二甲雙胍片聯(lián)合雙環(huán)醇片可安全?有效的治療合并空腹血糖調(diào)節(jié)受損的非酒精性脂肪性