血管靶向治療在肺癌術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用研究?jī)?yōu)質(zhì)P課件

血管靶向治療在肺癌術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用研究提綱抗血管生成及術(shù)后輔助治療作用機(jī)制回顧恩度在肺癌術(shù)后輔助治療中的研究與進(jìn)展提綱抗血管生成及術(shù)后輔助治療作用機(jī)制回顧恩度在肺癌術(shù)后輔助治療中的研究與進(jìn)展1995年薈萃分析:含順鉑輔助治療能獲益NSCLCcollaborativegroup.BMJ1995;311:899-909.NSCLCCG薈萃分析(8項(xiàng)研究,1394例患者)100806040200時(shí)間(月)生存概率(%)0 12 24 36 48 60手術(shù)+順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療單純手術(shù)HR=0.8795%CI0.74-1.02P=0.082年絕對(duì)獲益：+3%5年絕對(duì)獲益：+5%輔助治療總結(jié)(1995年后)Scagliotti,etal.JNatlCancerInst2003;Waller,etal.EurJCardiothoracSurg2004;TheInternationalAdjuvantLungCancerTrialCollaborativeGroup.NEnglJMed2004;Winton,etal.NEnglJMed2005;Douillard,etal.LancetOncol2006;Strauss,etal.JClinOncol2008;Goss,etal.ASCO2010*statisticallysignificant;aestimatedfromgraph;NR,notreached;NA,notavailableOSDFSStudynStageChemotherapyregimen5-yrbenefitMedian5-yrrateMedianALPI1209I–IIIaMitomycin+vindesine+cisplatin(+1%)55.2mosNANABLT381I–IIICisplatin-basedNone33.9mosNANAIALT1867I–IIIaCisplatin+etoposide/vinorelbine/vindesine/vinblastine+4.1%*4.5yrsa39%3.5yrsaJBR.10482Ib–IICisplatin+vinorelbine+15%*94mos61%NRANITA840I–IIIaCisplatin+vinorelbine+8.6%*66mos46%a36mosCALGB9633344IbCarboplatin+paclitaxel(+2%)95mos52%89mosBR.19503Ib–IIIaGefitinib(-6%)a5.1yrs50%a4.2yrs研究n入組標(biāo)準(zhǔn)化療方案放療情況JBR10482pT2pN0或pT1-2pN14周期，順鉑50×2mg/m2長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2×16不放療ALCPI1088I/II/IIIA期3周期，順鉑100mg/m2絲裂霉素8mg/m2×3長(zhǎng)春地辛3mg/m2×6化療后可選擇放療ANITA840I/II/IIIA期4周期，順鉑100mg/m2長(zhǎng)春瑞濱30mg/m2×16pN+者化療后可選擇放療IALT1867I/II/III期3周期，順鉑100或120mg/m2或4周期，順鉑80或100mg/m2長(zhǎng)春地辛3mg/m2×6-8或長(zhǎng)春堿4mg/m2×6-8或長(zhǎng)春瑞濱30mg/m2/w×13或依托泊苷100mg/m2×9-12根據(jù)pN情況，化療后可選擇放療BLT307I/II/III期3周期，順鉑80mg/m2(生物治療)或50mg/m2(三藥方案)長(zhǎng)春地辛3mg/m2×6或長(zhǎng)春瑞濱30mg/m2/w×6或絲裂霉素6mg/m2×3+異環(huán)磷酰胺3g/m2×3或+長(zhǎng)春堿6mg/m2×3化療后可選擇放療PignonJP,etal.JClinOncol2008;26:3552-3559.輔助化療組(n=2281)對(duì)照組(n=2303)男性(%)8081中位年齡(歲)5960病理分期(%)IA/IB/II/III/未知8/29/35/28/<17/30/36/27/<1組織學(xué)類(lèi)型(%)

腺癌/鱗癌/其他40/49/1139/49/12ECOGPS(%)0/1/2/未知39/33/4/2439/34/3/24LACE薈萃分析LACE薈萃分析：輔助化療

顯著延長(zhǎng)總生存期與無(wú)病生存期OSDFSPignonJP,etal.JClinOncol2008;26:3552-3559.100806040200隨機(jī)入組后時(shí)間(年)無(wú)病生存(%)0 1 2 3 4 5 6HR=0.8495%CI=0.78-0.91P<0.001化療不化療100806040200隨機(jī)入組后時(shí)間(年)總體生存(%)0 1 2 3 4 5 6HR=0.8995%CI=0.82-0.96P=0.005化療不化療5年絕對(duì)獲益率:5.4%5年絕對(duì)獲益率:5.8%GeneralThoracicSurgery(ed6).Philadelphia,PA,LippincottWilliams&Wilkins,2005,pp1548-1587非小細(xì)胞肺癌術(shù)后失敗模式手術(shù)是早期NSCLC可治愈治療手段近一半患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是局部復(fù)發(fā)的2-3倍ANGIOGENESISANDTUMORMETASTASISBruceR.Zetter,PhDChildren'sHospital,HarvardMedicalSchool,Boston,Massachusetts02115;e-mail:zetter@KEYWORDS:bloodvessels,invasion,angiogenesisinhibitors,tumordormancy,cancertherapyAnnu.Rev.Med.1998.49:407.24Copyright?1998byAnnualReviewsInc.Allrightsreserved腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵機(jī)制——血管生成Annu.Rev.Med.1998.49:407.24血管生成理論的重要研究歷程1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science19834MichaelSO'ReillyCell,1997,最初描述血管生成

byDrJohnHunter1787一些德國(guó)病理學(xué)家觀察到部分人類(lèi)腫瘤高度血管化,從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用11800Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF3

1983里程碑的發(fā)表:JudahFolkman提出腫瘤生長(zhǎng)是血管生成依賴(lài)的21971Endostatin（內(nèi)皮抑素）：一個(gè)血管生成和腫瘤生長(zhǎng)的內(nèi)源性抑制因子

MichaelSO'Reilly,M.D41997AngiogenesisAngiogenesisAngiogenesis11Angiogenesis（血管生成）與腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移PoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成（微環(huán)境）在腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的不同階段所扮演的重要角色無(wú)血管期(腫瘤無(wú)血供，僅靠彌散獲取營(yíng)養(yǎng)時(shí)，體積不超過(guò)2mm3，處于靜息期)惡性腫瘤(血管新生開(kāi)始)血管侵襲(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)(遠(yuǎn)道種植)明顯的轉(zhuǎn)移(再次形成新生血管)腫瘤生長(zhǎng)(腫瘤形成血管)擁有血供的腫瘤迅速生長(zhǎng)并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移血管生成的開(kāi)關(guān)學(xué)說(shuō)EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiProTumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)Endostatin血管生成啟動(dòng)EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiProTumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)血管生成的開(kāi)關(guān)學(xué)說(shuō)原發(fā)腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵機(jī)制

——血管生成平衡的打破CancerRes,2000,60(5):1442-8.EndostatinAngiostatin……VEGFbFGF\DGF……AntiPro原發(fā)腫瘤對(duì)轉(zhuǎn)移瘤的抑制作用CancerRes,2000,60(5):1442-8.抑制因子非常穩(wěn)定，可通過(guò)血流到達(dá)轉(zhuǎn)移瘤阻止它們產(chǎn)生新血管內(nèi)皮抑素(Endostatin)、血管抑素……VEGF、bFGFT1/2:4-9hT1/2:~3minCancerRes,2000,60(5):1442-8.當(dāng)原發(fā)腫瘤(如圖黑色物質(zhì)）存在時(shí)，產(chǎn)生少量抑制因子(用黃色物質(zhì)表示)，不足以壓制刺激因子(用藍(lán)色物質(zhì)表示).腫瘤血管生成促進(jìn)和抑制因子半衰期差異以及治療前后兩者平衡的變化，為腫瘤的抗轉(zhuǎn)移治療提供了指導(dǎo)當(dāng)原發(fā)瘤被切除后，抑制因子的來(lái)源消失，于是轉(zhuǎn)移瘤形成自己的血液供應(yīng)系統(tǒng)而迅速生長(zhǎng)CancerRes,2000,60(5):1442-8.內(nèi)皮抑素

最初是從鼠的成血管細(xì)胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種在動(dòng)物體內(nèi)天然存在的蛋白。內(nèi)皮抑素

是由細(xì)胞外基質(zhì)成分膠原ⅩⅧ的羧基末端水解而來(lái)，含有184個(gè)氨基酸，分子量為20KD。內(nèi)皮抑素：迄今為止作用最強(qiáng)的內(nèi)源性血管生成抑制因子。OReillyMS,FolkmanJ,etal.Cell,1997;88:277-285Endostatin:抑制血管生成和腫瘤生長(zhǎng)的內(nèi)源性抑制劑Endostatin對(duì)多種促血管生成因子的下調(diào)作用HIF1-α（VEGF關(guān)鍵觸發(fā)因素）MMPs（血管芽生和腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵）VEGFA(關(guān)鍵促血管生成因子)neuropilin1（腫瘤細(xì)胞表面的VEGFR）FGF-R1（鱗狀細(xì)胞癌的驅(qū)動(dòng)基因）FGF-R2（鱗狀細(xì)胞癌的驅(qū)動(dòng)基因）EGFR（肺癌的驅(qū)動(dòng)基因）bFGF（重要促血管生成因子）Ephrin（腫瘤血管發(fā)生和淋巴管生成中的一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)）…………FolkmanJ.ExpCellRes.2006Mar10;312(5):594-607Endostatin作用信號(hào)網(wǎng)絡(luò)HIF1-αVEGF/VEGFR2MMPsαVβ3MolecularCell,Vol.13,649–663,March12,2004,BiochemBiophysResCommun.2007Sep14;361(1):79-84.JBiolChem.2002Aug2;277(31):27872-9.21恩度抗血管生成作用于微環(huán)境抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，乏氧，藥物遞送↓殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長(zhǎng)

不成熟血管的退化長(zhǎng)期高效抗血管生成的結(jié)果是最終切斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給，長(zhǎng)時(shí)間壓制腫瘤恩度（Endostar）存活血管的正常化血漿滲漏↓組織間壓↓乏氧改善、藥物遞送↑放化療協(xié)同增效抑制新生和再生血管的生長(zhǎng)持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細(xì)胞恩度聯(lián)合放化療1＋1>2全新抗腫瘤治療策略12血管靶向術(shù)后有效治療模式JainRK，eta1．NatClinPractOncol.2006,3(1):24-40．JainRK.Science.2005,307:58-62.1、提前給藥：使腫瘤血管趨于正?；?/p>

血漿滲漏↓組織間壓↓乏氧改善、藥物遞送↑

放化療協(xié)同增效2、長(zhǎng)周期持續(xù)維持（尤其術(shù)后輔助治療）

抑制新生和再生血管的生長(zhǎng)，

不成熟血管的退化

長(zhǎng)期高效抗血管生成的結(jié)果是最終切斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給，長(zhǎng)時(shí)間壓制腫瘤，使腫瘤休眠通過(guò)重新建立抗血管生成的平衡，阻斷腫瘤新生血管生成，推遲及抑制殘余腫瘤的復(fù)發(fā)阻止處于“休眠期”微轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)，使之長(zhǎng)期處于”休眠”中抗血管生成治療還可增敏化療藥物的細(xì)胞毒作用，提高輔助化療的療效抗血管生成治療聯(lián)合輔助化療將可能進(jìn)一步推遲術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間，降低腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長(zhǎng)生存期抗血管生成聯(lián)合術(shù)后輔助化療的作用機(jī)制TrendsMolMed.2010Mar;16(3):122-32.提綱抗血管生成及術(shù)后輔助治療作用機(jī)制回顧恩度在肺癌術(shù)后輔助治療中的研究與進(jìn)展恩度小樣本量的術(shù)后輔助試驗(yàn)探索恩度聯(lián)合TP方案術(shù)后輔助治療NSCLC資料與方法36例完全性手術(shù)切除病理確診Ib~IIIa期NSCLC患者化療由術(shù)后4周開(kāi)始,每21d為1個(gè)周期多西紫杉醇75mg/m2，d1卡鉑350mg/m2，d2恩度15mg第1~14天恩度組18例對(duì)照組18例化療由術(shù)后4周開(kāi)始,每21d為1個(gè)周期多西紫杉醇75mg/m2，d1卡鉑350mg/m2，d2齊大亮,楊彥卓.劉竹君,等.中華醫(yī)學(xué)雜志,2009,89(15):1057.恩度組復(fù)發(fā)率為對(duì)照組的1/3術(shù)后16個(gè)月出現(xiàn)心包轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移術(shù)后3個(gè)月骨轉(zhuǎn)移術(shù)后4個(gè)月肺復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移死亡術(shù)后6個(gè)月胸壁轉(zhuǎn)移在僅有少量的促血管生成因子時(shí)開(kāi)始抗血管生成治療，能取得最好效果。CEC可能成為預(yù)測(cè)抗血管生成療效的指標(biāo)非小細(xì)胞肺癌術(shù)后單純輔助化療與聯(lián)合恩度

進(jìn)行術(shù)后輔助化療的療效比較IIB-IIIANSCLC術(shù)后患者PS0-1n=121DP/NP/GP恩度7.5mg/m2d1-14；每21d為1周期DP/NP/GP每21d為1周期1:1主要研究終點(diǎn)：3\6\9\12MRFS次要研究終點(diǎn)：

治療毒性

Totally4cyclesareneededTranslationalMedicineJournal，2014,3(1):19-21.主要試驗(yàn)結(jié)果“十一五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題（恩度CN115）ⅠB-ⅢANSCLC術(shù)后輔助恩度聯(lián)合NP方案與單純NP方案對(duì)比的Ⅲ期臨床研究JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)UpdateofaPhaseⅢTrialofAdjuvantVinorelbinePlusCisplatin(NP)VersusNPPlusEndostar(NPE)inPatientswithCompletelyResectedStageⅠB-ⅢANon-SmallCellLungCancer(NSCLC)ⅠB-ⅢANSCLC術(shù)后輔助恩度聯(lián)合NP方案Ⅲ期臨床研究試驗(yàn)方案IB-IIIANSCLC術(shù)后患者PS0-2n=1037長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2d1,d8；順鉑80mg/m2d2-4恩度7.5mg/m2d1-14；每21d為1周期n=520例長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2d1,d8；順鉑80mg/m2d2-4每21d為1周期n=517例1:1隨機(jī)分組首要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：RFS、安全性JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)01中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院02衛(wèi)生部北京醫(yī)院03首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院04中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院05山東省腫瘤醫(yī)院06上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院07哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院08北京腫瘤醫(yī)院09山東大學(xué)齊魯醫(yī)院10復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院11吉林省腫瘤醫(yī)院12蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院13北京胸科醫(yī)院14南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院15上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院16福建醫(yī)科大附屬學(xué)第一醫(yī)院17廣州醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院18浙江省腫瘤醫(yī)院19山東省胸科醫(yī)院20四川省腫瘤醫(yī)院21云南省第一人民醫(yī)院22江西省腫瘤醫(yī)院23福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院24遼寧省腫瘤醫(yī)院25溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院26新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院27天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院28青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院29云南省腫瘤醫(yī)院30上海市第一人民醫(yī)院31四川大學(xué)華西醫(yī)院32天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院33浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院34上海華東醫(yī)院35哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院36上海市第十人民醫(yī)院37上海市長(zhǎng)海醫(yī)院38上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院39中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院40華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院41大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院42浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院43唐都醫(yī)院總計(jì)43個(gè)中心試驗(yàn)名稱(chēng)試驗(yàn)日期例數(shù)入組時(shí)間月入組數(shù)JBR101994.7-2001.448281個(gè)月6例ANITA(101個(gè)中心)1994.11-2000.1184072個(gè)月12例CALGB96331996.9-2003.1134486個(gè)月4例CN11(5)2007.6-2010.12110742個(gè)月26例入組速度與國(guó)際大型多中心臨床試驗(yàn)的對(duì)比恩度CN115的階段性小結(jié)

（隨訪數(shù)據(jù)截止2013年2月）基線資料變量A組B組組間比較統(tǒng)計(jì)量P值年齡

例數(shù)520(0)517(0)0.66700.5049平均值±標(biāo)準(zhǔn)差56±8.456±7.9中位數(shù)(Min～Max)57(28～71)57(31～71)性別

1.0000

女性163(31.35%)162(31.33%)男性357(68.65%)355(68.67%)基線資料變量A組B組組間比較統(tǒng)計(jì)量P值天數(shù)（手術(shù)-分組）例數(shù)520(0)517(0)1.7108

0.0871平均值±標(biāo)準(zhǔn)差35±8.335±8.8中位數(shù)(Min～Max)34(8～76)35(8～69)手術(shù)方法肺切除3229

0.2453

肺葉切除466454

袖狀肺葉切除2234分期(術(shù)后)IB1801940.96870.3327IIA2727IIB111104IIIA202191變量A組B組組間比較統(tǒng)計(jì)量P值淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移例數(shù)520517N02032251.52750.1266N1133128N2184164病理類(lèi)型

腺細(xì)胞癌520517

0.7308鱗狀細(xì)胞癌291304肺泡細(xì)胞癌175173大細(xì)胞癌138腺鱗癌77混合癌2317體力狀況(ECOG）0分178193

0.30081分342324基線資料化療暴露時(shí)間變

量統(tǒng)計(jì)量A組B組接受術(shù)后化療總隨機(jī)數(shù)550(0)556(0)未接受30(5.45%)39(7.01%)接受520(94.55%)517(92.99%)注：未接受化療的病例，即為隨機(jī)化后隨即出組、未用藥的病例化療暴露時(shí)間統(tǒng)計(jì)量A組B組完成1個(gè)周期43(8.27%)43(8.32%)完成2個(gè)周期41(7.88%)39(7.54%)完成3個(gè)周期25(4.81%)42(8.12%)完成4個(gè)周期411(79.04%)393(76.02%)注：13例隨機(jī)化進(jìn)入A組的病例，因沒(méi)有使用“恩度”，進(jìn)入B組的分析只要完成其中一個(gè)藥的用藥，即算完成該周期的用藥早期NSCLC術(shù)后輔助NP聯(lián)合恩度：

推遲轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)接近12個(gè)月因?yàn)榇蟛糠只颊唠S訪時(shí)間未達(dá)到5年，多數(shù)病人存活，所以尚不能比較二組的OS。（NP+恩度）組的中位RFS為45.99個(gè)月，NP組為34.08個(gè)月，延長(zhǎng)了11.9個(gè)月。接近統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（截止2013年2月）中位RFS(月)Median(95%CI):46(36～52)VS34(29～40)N2+放療：恩度+NP組同樣延長(zhǎng)中位RFS11個(gè)月N2+放療亞組：(NP+恩度)組的中位RFS為30(13～.)個(gè)月，NP組的中位RFS為19(12～28)個(gè)月，相差11個(gè)月，差異接近有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。30個(gè)月19個(gè)月恩度CN115-階段性小結(jié)這一階段性結(jié)果顯示，采用NP聯(lián)合恩度方案治療的患者與接受單純NP治療的患者相比，前者有較長(zhǎng)的中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期（46個(gè)月對(duì)34個(gè)月），尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因?yàn)槟壳半S訪時(shí)間較短，復(fù)發(fā)病例數(shù)也比較少，所以本次RFS也僅為趨勢(shì)性分析結(jié)果。N2+放療亞組，恩度聯(lián)合治療也有著更長(zhǎng)的趨勢(shì)

患者隨訪工作還在進(jìn)行中。Researchandprogressofvasculartargetedtherapyinthepostoperativeadjuvantchemotherapyforlungcancer

MeilinLiao,ZhiweiChen,ZhenZhou,ShunLu,QingquanLuo

ShanghaiChestHospital,Shanghai/CHINA

一項(xiàng)肺癌手術(shù)后輔助化療聯(lián)合血管靶向治療的研究及進(jìn)展上海市胸科醫(yī)院廖美琳等MeilinLiao,JThoracOncol.2013Nov;8(suppl2):S303上海市科委--登山試驗(yàn)AdjuvantVinorelbinePlusCisplatin(NP)VersusNPPlusEndostarinPatientsWithCompletelyResectedStageIB-IIIANon-smallCellLungCancer(NSCLC)(Dengshan)Sponsor:ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicineCollaborators:ShanghaiMunicipalScienceandTechnologyCommission

ShanghaiChestHospitalInformationprovidedby:ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicineClinicalTIdentifier:NCT01124253Enrollment:250StudyStartDate:July2007StudyCompletionDate:October2009MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05材料和方法2007.7-2009.6，250例ⅠB～ⅢA期NSCLC完全手術(shù)切除患者納入本研究，隨機(jī)分組為NP聯(lián)合恩度組（125例）或NP組（125例）主要研究終點(diǎn)：DFS

次要研究終點(diǎn)：OS、治療毒性、分子標(biāo)志物的表達(dá)腫瘤組織分子標(biāo)志物檢測(cè)（β－tubulin、Stathmin、RRM1、VEGF、EGF、EGFR、VEGFR、ERCC1、MRP、MDR、Bcl-2、HER-2、ER、PR、P53、Endostatin）：組織芯片、免疫組化染色技術(shù)MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05入選標(biāo)準(zhǔn)與剔除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為NSCLC②病理分期為IB-ⅢA期，完全性切除術(shù)后③年齡18～70歲，身體狀況評(píng)分ECOG0～1④手術(shù)日期后8周內(nèi)接受化療⑤輔助化療前檢查無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)征象剔除標(biāo)準(zhǔn)①病理類(lèi)型不符合入組標(biāo)準(zhǔn)；②伴有第二惡性腫瘤病史；③術(shù)前行新輔助放化療；④妊娠、哺乳期患者M(jìn)eilinLiao,2013WCLC,MO08.05相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)TNM分期：2002年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)和國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)制定的第六版肺癌分期肺癌組織病理學(xué)評(píng)定：2004年WHO公布的《肺及胸膜腫瘤組織學(xué)分型》標(biāo)準(zhǔn)完全性手術(shù)：2007年《非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（中國(guó)版）》MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05術(shù)后隨機(jī)分組化療區(qū)段隨機(jī)化分組，按期別分層，試驗(yàn)組和對(duì)照組按1：1比例恩度+NP組：順鉑75mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2第1、8天+恩度7.5mg/m2第1-14天NP組：順鉑75mg/m2+長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2第1、8天每2周期：胸部CT、腹部B超、體格檢查，判斷有無(wú)復(fù)發(fā)MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05治療后隨訪醫(yī)生、研究護(hù)士組成隨訪團(tuán)隊(duì)，利用復(fù)診、電話訪問(wèn)的方式對(duì)患者進(jìn)行跟蹤隨訪，每3月/次隨訪內(nèi)容：后續(xù)治療情況、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間/部位、生存/死亡的時(shí)間/原因時(shí)間事件參數(shù)無(wú)病生存期（DFS）的定義是指從隨機(jī)化開(kāi)始至疾病復(fù)發(fā)或由于疾病進(jìn)展導(dǎo)致患者死亡的時(shí)間，截尾為末次隨訪日期總生存期（OS）的定義是指從隨機(jī)化開(kāi)始至因任何原因引起死亡的時(shí)間，截尾為末次隨訪日期統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS10.0軟件包，平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，Kaplan-Meier、Log-rank、Cox單、多因素分析，參數(shù)包括年齡、性別、期別、組織類(lèi)型、輔助治療方式、分子標(biāo)志物MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05登山試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)IB-IIIANSCLC術(shù)后患者PS0-1n=250長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2d1,d8；順鉑75mg/m2恩度7.5mg/m2d1-14；每21d為1周期長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2d1,d8；順鉑75mg/m2每21d為1周期1:1主要研究終點(diǎn)：DFS次要研究終點(diǎn)：OS、治療毒性、分子標(biāo)志物的表達(dá)

Totally4cyclesareneeded分期，手術(shù)標(biāo)本行相關(guān)因子表達(dá)測(cè)定β－tubulin、Stathmin、RRM1、VEGF、EGFEGFR、VEGFR、ERCC1、MRP、MDR、Bcl-2、HER-2、ER、PR、P53、Endostatin……、MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05兩組患者基本特征病人特征NP（n=125）NP+ENDU（n=125）P年齡Ⅰ年齡范圍36～7140～71平均年齡56.46±9.0056.20±7.900.871Ⅱ年齡范圍42～7337～70平均年齡59.08±8.0453.84±8.510.03Ⅲ年齡范圍33～7540～71平均年齡58.41±9.1255.98±7.500.19性別Ⅰ男3254.20%4067.80%0.186女2745.80%1932.20%Ⅱ男2080.0%1872.0%0.742女520.00%28.00%Ⅲ男3175.6%2663.4%0.337女1024.40%1536.6%MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05兩組患者基本特征病人特征NP（n=125）NP+ENDU（n=125）P病理類(lèi)型Ⅰ腺癌44(74.6%)36(61.0%)0.30鱗癌10(16.9%)14(23.7%)其他5(8.5%)9(15.3%)Ⅱ腺癌7(28.0%)15(60.0%)0.064鱗癌16(64.0%)8(32.0%)其他2(8.0%)2(8.0%)Ⅲ腺癌20(44.8%)30(73.2%)0.077鱗癌14(34.1%)8(19.5%)其他*7(17.1%)3(7.3%)切除肺葉切除一葉98（78.4%）102（81.6%）0.636切除二葉27（21.6%）23（18.4%）MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05兩組患者完成化療數(shù)

NP（n=125）NP+ENDU（n=125）P治療1次118.80%87.60%0.411治療2次64.80%127.20%治療3次129.60%98.40%治療4次9676.80%9676.80%MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05治療毒性比較毒性類(lèi)型NP（n=125）NP+ENDO（n=125）p總不良反應(yīng)病例數(shù)3/4度%總不良反應(yīng)病例數(shù)3/4度%血液系統(tǒng)毒性中性粒細(xì)胞減少9331.210237.60.730貧血523.2675.60.090血小板減少332.4391.60.659MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05治療毒性比較毒性類(lèi)型NP（n=125）NP+ENDO（n=125）p總不良反應(yīng)病例數(shù)3/4度%總不良反應(yīng)病例數(shù)3/4度%非血液系統(tǒng)毒性惡心、嘔吐9323.28418.40.631腹脹、便秘270.8210.80.813腹痛1000黑便1000腸粘連0010肝功能異常30401.0心律失常，胸悶80500.393血栓形成0010高血壓1010靜脈炎0010周?chē)窠?jīng)毒性1000MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05最新隨訪結(jié)果（截止2013年3月）中位隨訪時(shí)間恩度聯(lián)合NP組：42.32±18.26mNP組：40.00±18.52m失訪率

9.6%（24位）NP聯(lián)合恩度組11例，NP組13例死亡原因NP組1例死于急性心梗，1例自殺其他死亡原因均為腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05最新隨訪結(jié)果DFSMeilinLiao,2013WCLC,MO08.05最新隨訪結(jié)果DFS期別NP+ENDO（n=125）NP（n=125）Progress/AllMSTProgress/AllMSTI15/59Nre16/59NreII6/25Nre10/25NreIII32/4119.33±3.7326/4117.10±9.68Overall53/125Nre52/125NreNre=未達(dá)到生存率NP+ENDO（n=41）NP（n=41）1Yr68%67%2Yr44%46%3Yr39%35%MST19.33±3.73m17.10±9.68mIII期DFSMeilinLiao,2013WCLC,MO08.05最新隨訪結(jié)果OSMeilinLiao,2013WCLC,MO08.05最新隨訪結(jié)果OS期別NP+ENDO（n=125）NP（n=125）Die/AllMST（m）Die/AllMST（m）I14/59Nre13/59NreII7/25Nre12/25NreIII28/4140.20±6.0725/4130.47±6.51Overall49/125Nre50/125NreNre=未達(dá)到生存率NP+ENDO（n=41）NP（n=41）1Yr93%85%2Yr71%64%3Yr54%45%MST40.20±6.07m30.47±6.51mIII期OS延長(zhǎng)10個(gè)月MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05NP+END