黑色素瘤分析課件

目錄病例分析疾病簡介研究進展病例分析患者信息患者蘭××，男性，59歲，已婚；卡氏評分：80分。既往史：無特殊疾病史；家族史：否認家族中腫瘤、傳染病及遺傳病史。2007.07因“右足跖趾關節(jié)處破潰，流膿，關節(jié)顯露”就診于福州某醫(yī)院普外科，行清創(chuàng)等對癥處理，未行病理活檢及進一步治療。2012.11因上訴癥狀反復出現(xiàn)，就診當?shù)蒯t(yī)院行右足趾截肢術，術后未取病理。2014.03出現(xiàn)頭、面、背、腿部等全身多發(fā)黑色素痣，就診當?shù)蒯t(yī)院，取右足腫物活檢術，標本送檢艾迪康醫(yī)學檢驗所病理科，病理提示：（右足）惡性腫瘤。2014.04我院病理會診：診治過程免疫組化黑色素痣及腫大淋巴結分布右腹股溝兩個腫大淋巴結（4×5cm，2×2cm

）右足趾黑色素痣分布黑色素痣分布PET-CT示：右足拇指呈術后改變，呈高代謝，考慮腫瘤復發(fā)，伴右側腹股溝區(qū)、右髂窩、右下肢皮下多發(fā)淋巴結轉移；右側頸后皮下（頸5平面）、左側腹壁皮下（腰3椎體上緣平面）、左大腿根部外后緣及左小腿上段前外側軟組織呈高代謝，考慮腫瘤轉移.PET-CTRESULT原發(fā)病灶右側頸后右髂窩右下肢皮下右側腹股溝區(qū)

診斷：

1、惡性黑色素瘤（右足趾Ⅳ期）

2、皮膚繼發(fā)惡性腫瘤3、淋巴結繼發(fā)性惡性腫瘤

病例資料日期治療方案毒副反應療效評價2014-03右足趾活檢術病理（艾迪康醫(yī)學檢驗所病理科）提示：（右足）惡性腫瘤；病理（我院）會診：“右足”：惡性黑色素瘤，免疫組化示：惡性黑色素瘤。Ki6770%、S-100（++++）、CD99（+++)、HMB45（+++）、MelanA（+++）。2014-5-042014-5-282014-6-232014-7-19“達卡巴嗪300mgd1-3+順鉑45mgd1-3+干擾素300MIUW2、31/隔日/q21d”×4周期疲乏無力（NCICTC1級）四周期PR既往治療一覽表

惡性黑色素瘤？惡性黑色素瘤：來源于黑色素細胞的高度惡性，易轉移，預后差，對化療放療均不敏感的惡性腫瘤。多發(fā)于四肢末端、頭、頸部皮膚等，也可發(fā)生在軀干皮膚，少數(shù)于皮膚以外的黏膜部位，如直腸、肛門、食管和眼內。Malignantmelanoma(MM)流行病學

中國07年國內發(fā)病率0.46/10萬，標準化發(fā)病率為0.25/10萬增長最快的惡性腫瘤；死亡率高，僅次于肺癌占第二位皮膚和粘膜黑色素瘤為中國黑色素瘤的主要亞型中國黑色素瘤患者的原發(fā)灶厚度較厚，多數(shù)合并潰瘍分期、厚度為中國黑色素瘤患者的預后不良因素，皮膚黑色素瘤預后好于粘膜黑色素瘤中位年齡為45-50。臨床診斷早期診斷皮膚黑色素瘤的早期臨床癥狀可總結為“ABCDE法則”：A:非對稱(Asymmetry)，色素斑的一半與另一半看起來不對稱。B:邊緣不規(guī)則(Borderirregularity)，邊緣不整或有切跡、鋸齒等，不像正常色素痣那樣具有光滑的圓形或橢圓形的輪廓。C:顏色改變(Colorvariation)，正常色素痣通常為單色，而黑色素瘤主要表現(xiàn)為污濁的黑色，也可有褐、棕、棕黑、藍、粉、黑甚至白色等多種不同顏色。D:直徑(Diameter)，色素斑直徑＞5～6mm或色素斑明顯長大時要注意;黑色素瘤通常比普通痣大，要留心直徑＞5mm的色素斑;直徑大于1cm的色素痣最好做活檢評估。E:隆起(Elevation)，一些早期的黑色素瘤整個瘤體會有輕微的隆起。--未病先防，即病防變臨床診斷病理學檢查是黑色素瘤確診甚至分期的金標準免疫組織化學染色是鑒別黑色素瘤的主要輔助手段。

S-100、HMB-45和波形蛋白(Vimentin)

是診斷黑色素瘤的較特異指標。另外，HMB-45在診斷惡性黑色素腫瘤方面比S-100更具特異性。有條件者，可檢測相關的分子標志物。根據(jù)不同遺傳學特點---新的病理亞型分類

病理亞型KIT變異BRAF突變NRAS突變肢端

36%20%

10%粘膜39%10%5%CSD28%10%10%Non-CSD0%60%20%CurtinJAetal

.JClinOncol.2006Sep10;24(26):4340-4346.CSD：chronicsun-damaged，慢性陽光損傷型；Non-CSD：非慢性陽光損傷型在接收聯(lián)合治療的患者中有42%ORR和17%CRs和82%腫瘤的縮小中位PFS達9.2014ASCO新進展：白蛋白結合型紫杉醇：為了這些療效的取得，遭受了巨大不良反應，這個是否值得？皮膚黑色素瘤的早期臨床癥狀可總結為“ABCDE法則”：或任何遠處轉移伴LDH升高1年OS:69%Ki6770%、S-100（++++）、CD99（+++)、HMB45（+++）、MelanA（+++）。中國黑色素瘤基因突變情況摘要LBA9002：Nivolumab（NIVO，人源化抗PD-1單抗）的I期臨床試驗：Nivolumab未使用過Ipilimumab治療III/IV患者療效和安全性。N3≥4個淋巴結轉移，黑甚至白色等多種不同顏色。安慰劑對于可切除的IIIa-c惡性黑色素瘤中位RFS:17mos，中國黑色素瘤基因突變情況分期、厚度為中國黑色素瘤患者的預后不良因素，皮膚黑色素瘤預后好于粘膜黑色素瘤客觀有效率15-20％(CR<5%)，但是不能延長總生存期ThankYou!另外，HMB-45在診斷惡性黑色素腫瘤方面比S-100更具特異性。2006Sep10;24(26):4340-4346.特點中國黑色素瘤基因突變情況BRAF突變率約25%，90%為V600E突變C-KIT突變率約11%，擴增率約8%2010年惡性黑色素瘤AJCC第7版分期(1)原發(fā)腫瘤(T)TX原發(fā)灶無法評價T0無腫瘤證據(jù)Tis原位癌T1a厚度≤1.0mm，無潰瘍，有絲分裂率＜1/mm2T1b厚度≤1.0mm，有潰瘍，有絲分裂率≥1/mm2T2a1.01～2.0mm不伴潰瘍T2b1.01～2.0mm伴潰瘍T3a2.01～4.0mm不伴潰瘍T3b2.01～4.0mm伴潰瘍T4a＞4.0mm不伴潰瘍T4b＞4.0mm伴潰瘍N淋巴結區(qū)域淋巴結(N)Nx區(qū)域淋巴結無法評價N0無淋巴結轉移N11個淋巴結轉移N1a隱性轉移(病理診斷)N1b顯性轉移(臨床診斷)N22～3個淋巴結轉移N2a隱性轉移(病理診斷)N2b顯性轉移(臨床診斷)N2c非簇樣移行轉移或衛(wèi)星灶(但無移行轉移)N3≥4個淋巴結轉移，

或簇樣轉移結節(jié)/移行轉移，

或衛(wèi)星灶合并區(qū)域淋巴結轉移M遠處轉移遠處轉移Mx遠處轉移無法評價M0無遠處轉移M1a皮膚、皮下組織，或遠處淋巴結轉移M1b肺轉移M1c其他內臟轉移

或任何遠處轉移伴LDH升高CSCO臨床分期及診治流程臨床分期診治流程診治流程診治流程診治流程因上訴癥狀反復出現(xiàn)，就診當?shù)蒯t(yī)院行右足趾截肢術，術后未取病理。既往史：無特殊疾病史；Nx區(qū)域淋巴結無法評價Ki6770%、S-100（++++）、CD99（+++)、HMB45（+++）、MelanA（+++）。T1a厚度≤1.皮膚黑色素瘤的早期臨床癥狀可總結為“ABCDE法則”：安慰劑對于可切除的IIIa-c惡性黑色素瘤中位RFS:17mos，另外，HMB-45在診斷惡性黑色素腫瘤方面比S-100更具特異性。出現(xiàn)頭、面、背、腿部等全身多發(fā)黑色素痣，就診當?shù)蒯t(yī)院，取右足腫物活檢術，標本送檢艾迪康醫(yī)學檢驗所病理科，病理提示：（右足）惡性腫瘤。2014ASCO新進展：病理學檢查是黑色素瘤確診甚至分期的金標準根據(jù)不同遺傳學特點---新的病理亞型分類T4a＞4.恩度聯(lián)合DTICVS單藥DTICTis原位癌2014ASCO新進展：自體TIL加大劑量IL-2有效率達33%，皮下來源（49%）>淋巴結來源（17%）“達卡巴嗪300mgd1-3+順鉑45mgd1-3+干擾素300MIUW2、31/隔日/q21d”×4周期接受不同劑量pembrolizumab【MK-3475,人源化抗程序死亡（PD）-1單抗】?；蛐l(wèi)星灶合并區(qū)域淋巴結轉移治療臨床治療原則盡早手術切除病變組織（根治性手術+淋巴結清掃術）配合化療、生物、物理、放療及中醫(yī)藥等綜合治療模式

腫瘤內科治療單純化療

-無明顯益處聯(lián)合化療免疫治療細胞因子治療過繼免疫治療免疫靶向治療疫苗靶向治療化療常用化療方案單藥DacarbazineTemozolomide聯(lián)合化療CDB(DDP+DTIC+BCNU)CDBT(DDP+DTIC+BCNU+TAM)CVD(DDP+VLB+DTIC)DTICFDA最早批準化療藥物客觀有效率15-20％(CR<5%)，但是不能延長總生存期毒副反應：食欲下降、嚴重的惡心/嘔吐、骨髓抑制、流感樣癥狀常用劑量：

200mg/m2d1-5q3w或800-1000mg/m2d1q3w（CSCO）TMZ&Fotemustine口服易吸收，毒副作用小，病人耐受性比較好能通過血腦屏障，可用于腦轉移

-NCCN推薦兩者均可作為轉移性MM的一線治療

TMZ在晚期MM的單藥有效率為15-20%與DTIC成為黑色素瘤化療的主要有效藥物常用劑量：TMZ：150mg/m2d1-5q4wFotemustine：100mg/m2d1q3wMM敏感的其他化療藥物鉑類：順鉑（單藥10-20%）20mg/m2d1-4或30mg/m2d1-3

卡鉑（研究中，二線推薦）紫杉類：紫杉醇（單藥12-30%）

250mg/m2q3w或90mg/m2qw多西紫杉醇（單藥5.7-16.7）

100mg/m2q3w白蛋白結合型紫杉醇：

260mg/m2d1q3w或100-150mg/m2d1qw長春花堿化療藥的地位（國內）由于Ipi和Vemurafenib等尚未在國內上市，化療藥物仍然是重要的治療手段。一線治療推薦DTIC單藥、替莫唑胺(TMZ)或TMZ/DTIC單藥為主的聯(lián)合治療(如聯(lián)合順鉑或福莫斯汀);二線治療一般推薦紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案（2008NCCN）。長期以來，DTIC是晚期黑色素瘤內科治療的“金標準”，目前其他化療藥物在總生存上均未超越DTIC。免疫治療時要注意;黑色素瘤通常比普通痣大，要留心直徑＞5mm的患者蘭××，男性，59歲，已婚；MM敏感的其他化療藥物腫瘤患者自體免疫細胞在體外經大劑量IL-2培養(yǎng)后回輸可使腫瘤轉移灶消退，稱為LAKT4a＞4.PET-CT示：右足拇指呈術后改變，呈高代謝，考慮腫瘤復發(fā)，伴右側腹股溝區(qū)、右髂窩、右下肢皮下多發(fā)淋巴結轉移；1、目前為止，世界多個腫瘤中心及協(xié)作組分別進行了低、中、高劑量干擾素的臨床實驗，結果表明可能僅高劑量干擾素對MM有效。TMZ：150mg/m2d1-5q4wTIL(Tumorinfiltratinglymphocyte,腫瘤浸潤性淋巴細胞)CVD(DDP+VLB+DTIC)S-100、HMB-45和波形蛋白(Vimentin)是診斷黑色素瘤的較特異指標。Tremelimumab(曲美目單抗)ThankYou!長春花堿N22～3個淋巴結轉移CTLA-4(CytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,細胞毒T淋巴細胞相關抗原4)皮膚黑色素瘤的早期臨床癥狀可總結為“ABCDE法則”：N1a隱性轉移(病理診斷)黑色素痣及腫大淋巴結分布既往治療一覽表免疫治療惡性黑色素細胞多具有特異性抗原，在患者血清中可查到自身腫瘤抗體存在有報道稱部分惡黑可有自發(fā)消退現(xiàn)象，提示本病與免疫有關免疫療法可通過增強機體免疫反應，達到殺滅殘余腫瘤細胞、控制腫瘤生長、防止腫瘤復發(fā)免疫逃逸、免疫耐受與黑色素瘤發(fā)病密切相關細胞因子治療治療MM的細胞因子主要有IFN-2a/IL-2IFN-2a：1、目前為止，世界多個腫瘤中心及協(xié)作組分別進行了低、中、高劑量干擾素的臨床實驗，結果表明可能僅高劑量干擾素對MM有效。2、高劑量的干擾素每周注射3次可使55%的病人有臨床療效以及50%的病人今后的1.5年病情無復發(fā)。IL-2：1、國外研究顯示高劑量白介素60-72Wiu/kg，靜脈注射1/8h,8-14次一周期,可獲得CR:6%，PR:16-20%過繼免疫療法過繼免疫治療研究最多的是:LAK(Lymphokineactivedkiller,淋巴因子激活的殺傷細胞)腫瘤患者自體免疫細胞在體外經大劑量IL-2培養(yǎng)后回輸可使腫瘤轉移灶消退，稱為LAK美國六家醫(yī)療單位組織了對LAK/IL-2的臨床治療試驗，結果顯示有效率9-35%TIL(Tumorinfiltratinglymphocyte,腫瘤浸潤性淋巴細胞)

TIL細胞是腫瘤組織分離出的淋巴細胞經IL-2培養(yǎng)產生自體TIL加大劑量IL-2有效率達33%，皮下來源（49%）>淋巴結來源（17%）免疫靶向治療免疫調節(jié)性單克隆抗體治療包括：PD-1（Programmeddeath1，死亡因子1）激活后在淋巴細胞上表達的一種受體，參與系統(tǒng)抑制激活淋巴細胞的負調控，腫瘤利用此系統(tǒng)逃避宿主的免疫識別。Nivolumab(MDX-1106)Pembrolizumab(MK-3475)CTLA-4(CytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,細胞毒T淋巴細胞相關抗原4)是T細胞膜表面表達的抑制性受體，對免疫應答起負調節(jié)作用。Ipilimumab(易普利單抗)Tremelimumab(曲美目單抗)2014ASCO新進展：摘要LBA9000：抗PD-1單克隆抗體MK-3475治療411例黑素瘤患者的有效性和安全性研究。進展期的不可切除的疾病ECOGPS0-1伊匹單抗治療過進展的患者（Ipi-T)221例未接受過伊匹單抗治療的患者（Ipi-N)190例接受不同劑量pembrolizumab【MK-3475,人源化抗程序死亡（PD）-1單抗】。結果：ORR：Ipi-N組40%PFS:24WIpi-T組28%23W1年OS:69%這個藥物預期在美國能在今年下半年批準。摘要LBA9002：Nivolumab（NIVO，人源化抗PD-1單抗）的I期臨床試驗：Nivolumab未使用過Ipilimumab治療III/IV患者療效和安全性。這是一項PD-1抑制劑臨床試驗中隨訪時間最長的研究–62%的緩解超過24周，中位緩解持續(xù)期22.9個月–

生存結果：2-yrOS:48%;3-yrOS:41%

中位PFS達9.7個月2014ASCO新進展：摘要LBA9003：Ipilimumab聯(lián)合Nivolumab治療BRAF突變的晚期黑素瘤患者的生存期、緩解時間和有效率的I期臨床研究在接收聯(lián)合治療的患者中有42%ORR和17%CRs和82%腫瘤的縮小最佳劑量治療過程中有62%存在3/4的不良反應:包括肝功酶異常，脂肪酶異常，淀粉酶異常，皮疹，結腸炎

BRAF狀態(tài),PD-L1的腫瘤染色與治療反應無明顯的相關性患者的治療反應與Nivolumab在啟動之前的血漿伊匹單抗水平存在相關聯(lián)2014ASCO新進展：摘要LBA9008：Ipilimumab（伊匹單抗）對比安慰劑治療根治性切除的Ⅲ期黑素瘤有效性和安全性的Ⅲ期臨床試驗初步結果安慰劑對于可切除的IIIa-c惡性黑色素瘤中位RFS:17mos，而伊匹單抗組為26mos(HR:0.75;P=.0013)所有的分期都有改善,不管是否初始有潰瘍,或者宏觀、微觀的淋巴結陽性。

Grade3/4不良反應率:42%，52%Ipilimumab組退出治療。為了這些療效的取得，遭受了巨大不良反應，這個是否值得？2014ASCO新進展：腫瘤疫苗通過患者體內導入腫瘤抗原來激發(fā)患者的特異性抗腫瘤免疫反應。具有特異性高，效應維持長的特點。已成研究熱點之一。全細胞及細胞裂解疫苗、肽疫苗、GM-CSF肽疫苗。。。

--暫無生存益處數(shù)據(jù)--購買不到

--等待與其他藥物聯(lián)合的研究靶向治療T3b2.3-yrOS:41%T1a厚度≤1.BRAF狀態(tài),PD-L1的腫瘤染色與治療反應無明顯的相關性客觀有效率15-20％(CR<5%)，但是不能延長總生存期–62%的緩解超過24周，中位緩解持續(xù)期22.病理學檢查是黑色素瘤確診甚至分期的金標準根據(jù)不同遺傳學特點---新的病理亞型分類伊匹單抗治療過進展的患者（Ipi-T)221例Non-CSD：非慢性陽光損傷型2、皮膚繼發(fā)惡性腫瘤患者的生存期、緩解時間和有效率的I期臨床研究CurtinJAetal.0mm，無潰瘍，有絲分裂率＜1/mm2M1b肺轉移腫瘤患者自體免疫細胞在體外經大劑量IL-2培養(yǎng)后回輸可使腫瘤轉移灶消退，稱為LAK患者蘭××，男性，59歲，已婚；出現(xiàn)頭、面、背、腿部等全身多發(fā)黑色素痣，就診當?shù)蒯t(yī)院，取右足腫物活檢術，標本送檢艾迪康醫(yī)學檢驗所病理科，病理提示：（右足）惡性腫瘤。ThankYou!T1a厚度≤1.靶向治療是未來的主要方向黑色素瘤細胞存在B-raf，N-ras和C-Kit等基因變異，針對其表達產物的各類單抗、反義核酸和多靶點激酶抑制劑已經開始應用于臨床治療早期臨床研究結果顯示，靶向藥物單藥療效不理想，聯(lián)合化療后療效增高，索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、格列衛(wèi)、抗CTLA-4單抗、抗BCL-2等藥物已進入了臨床實踐階段；索拉非尼聯(lián)合DTIC的II期研究延長了PFS,但是III期的結果是陰性的。在有效率方面取得陽性結果的有抗BCL-2單抗聯(lián)合DTIC的III期臨床研究。晚期全身治療—個體化靶向治療Vemurafenib(威羅菲尼，BRAFV600E抑制劑)臨床試驗（Ⅰ、Ⅱ期）已證實其對BRAFV600E突變MM患者的有效性，有效率約為60%～80%。國內未上市，我國BREFV600E變異率近26%，雖不如白種人高，但仍可能解決1/4的患者的問題Dabrafenib(達拉菲尼，BRAFV600E抑制劑，13年FDA批準)Imatinib(伊馬替尼，KIT抑制劑)有效率不如BRAFV600E抑制劑，將伊馬替尼作為KIT突變或擴增的晚期黑色素瘤患者的Ⅱ類證據(jù)推薦。非特異性靶向治療恩度

2012郭軍教授一項多中心Ⅱ期臨床研究恩度聯(lián)合DTICVS單藥DTIC

中位PFS=4.5mVS1.5m

中位OS=12mVS8m貝伐單抗（Bevacizumab）

MM在生長和轉移進展中VEGF起重要作用。聯(lián)合化療在臨床中取得中等度臨床效果粘膜黑色素瘤粘膜黑色素瘤主要指來源于頭頸部、消化道和泌尿生殖道粘膜的黑色素瘤。術后輔助治療推薦TMZ/DTIC為主的輔助化療4～6個周期。對于鼻腔黑色素瘤還建議行局部輔助放療以期提高局部控制率。小結ThankYou!患者信息患者蘭××，男性，59歲，已婚；卡氏評分：80分。既往史：無特殊疾病史；家族史：否認家族中腫瘤、傳染病及遺傳病史。免疫組化

診斷：

1、惡性黑色素瘤（右足趾Ⅳ期）

2、皮膚繼發(fā)惡性腫瘤3、淋巴結繼發(fā)性惡性腫瘤

病例資料臨床診斷2、高劑量的干擾素每周注射3次可使55%的病人有臨床療效以及50%的病人今后的1.ThankYou!CTLA-4(CytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,細胞毒T淋巴細胞相關抗原4)死亡率高，僅次于肺癌占第二位病理學檢查是黑色素瘤確診甚至分期的金標準TIL細胞是腫瘤組織分離出的淋巴細胞經IL-2培養(yǎng)產生TIL(Tumorinfiltratinglymphocyte,腫瘤浸潤性淋巴細胞)Ki6770%、S-100（++++）、CD99（+++)、HMB45（+++）、MelanA（+++）。-NCCN推薦兩者均可作為轉移性MM的一線治療CTLA-4(CytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,細胞毒T淋巴細胞相關抗原4)1、國外研究顯示高劑量白介素60-72Wiu/kg，靜脈注射1/8h,8-14次一周期,可獲得CR:6%，PR:16-20%白蛋白結合型紫杉醇：根據(jù)不同遺傳學特點---新的病理亞型分類B:邊緣不規(guī)則(Borderirregularity)，邊緣不整或有切跡、鋸齒等，全細胞及細胞裂解疫苗、肽疫苗、GM-CSF肽疫苗。MM在生長和轉移進展中VE