血友病的診斷與治療

血友病的診斷與治療第一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三重型 中間型 輕型因子水平<1% 因子水平1%-5% 因子水平>5%特征是自發(fā)出血 輕微損傷出血 嚴(yán)重?fù)p傷、外科手術(shù) 和侵入性檢查時(shí)出血每周可出血1-2次 每月可出血1次 可以從不出血關(guān)節(jié)受累為特征 可有關(guān)節(jié)受累 關(guān)節(jié)受累罕見(關(guān)節(jié)血腫)血友病的分型第二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病的臨床表現(xiàn)包括三方面：①全身各部位的自發(fā)性或損傷后過度出血；②反復(fù)出血引致的相關(guān)并發(fā)癥；（血友病性關(guān)節(jié)病、軟組織/肌肉出血形成的血腫或筋膜腔綜合征壓迫重要器官、神經(jīng)引至相關(guān)的嚴(yán)重后果、假腫瘤）③治療相關(guān)并發(fā)癥（抗體形成和血制品相關(guān)性感染性疾病）。

第三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病的出血部位

關(guān)節(jié)

肌肉/軟組織

口腔

鼻衄

血尿

胃腸道

擦傷/撕裂傷

中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血

損傷相關(guān)–任何部位第四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病關(guān)節(jié)出血

自發(fā)性:0-6/月

在有明顯臨床征象之前就有“先兆”

與以下情況有關(guān)–疼痛/腫脹 -皮溫高/壓痛 -活動(dòng)范圍受限

反復(fù)出血–滑膜增厚 -關(guān)節(jié)軟骨損害 -骨骺損害 -關(guān)節(jié)破壞第五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三關(guān)節(jié)出血

治療

止痛-PARACETAMOL/DEXTROPROPOXYPHENE/

麻醉劑

類似物

不用NSAID

休息–避免負(fù)重/限制運(yùn)動(dòng)

冰–碎的,間接運(yùn)用,3-4次/日

制動(dòng)–部分/暫時(shí)（借助夾板）

濃縮物–盡快-1-2劑/日，1-2天-目的在于使因子水平達(dá)30-50%[5-10%]

運(yùn)動(dòng)

避免穿刺

監(jiān)測(cè)/記錄長(zhǎng)期結(jié)果

第六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三關(guān)節(jié)出血預(yù)防:

預(yù)防性輸注凝血因子

恰當(dāng)?shù)腻憻?

物理治療以保持肌肉強(qiáng)壯

保護(hù)性設(shè)備–膝蓋/肘

調(diào)節(jié)活動(dòng)

第七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三軟組織/肌肉出血

常見部位–腰大肌/大腿/GASTROCNEMIUS/

前臂/咽喉與頸部

自發(fā)性/損傷/炎癥相關(guān)性

診斷:臨床/影象–超聲波/CT/MRI第八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三

需要緊急凝血因子替代

共2-4天–使因子水平達(dá)40-60%[10-20%]

密切觀察–通常在醫(yī)院

神經(jīng)損傷更應(yīng)該注意

若有筋膜室綜合征，則需外科減壓

物理治療/鍛煉-盡可能早

皮膚牽引-?爭(zhēng)論軟組織/肌肉出血第九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病口腔出血

自發(fā)出血不常見

通常與損傷有關(guān)/出牙/ 感染/牙齦炎

急性出血時(shí)可咽下和嘔吐或排黑便

慢性出血可導(dǎo)致嚴(yán)重貧血

第十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病口腔出血

輕微出血可用抗纖溶藥物控制 (止血環(huán)酸-20-40mg/kg/劑

EACA-50-100mg/kg/劑) -SWISH,留在口腔內(nèi)并咽下

其他局部制劑–凝血酶/纖維蛋白SEALANT

嚴(yán)重/持續(xù)性出血時(shí)行替代治療

-使因子水平達(dá)40-60%，持續(xù)3-4天

[10-20%，1-2天]第十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病口腔出血

牙齦炎: -抗菌素:阿莫西林/甲硝唑 -抗菌素漱口:CHLOROHEXIDINE -抗纖溶藥物:TA/EACA -按時(shí)刷牙

輸凝血因子后潔齒–

輸一次使因子水平達(dá)20-40%，繼以 TA/EACA第十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病的鼻衄

可為自發(fā)性/損傷相關(guān)性

通常在鼻前庭(LITTLE氏區(qū))

可在幾天內(nèi)導(dǎo)致嚴(yán)重貧血第十三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病的鼻衄

讓病人坐直 -避免咽下血液

建議用口呼吸

用裹著布/紗布的冰塊壓迫兩個(gè)鼻孔5-15分鐘

如果出血停止,用TA/EACA溶液浸泡過的紗布輕輕壓迫鼻孔

若出血持續(xù)存在，緊緊壓迫24-48小時(shí)

若出血持續(xù)存在，行替代治療，使因子水平達(dá)20-40%第十四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病的血尿

不常見但可自發(fā)發(fā)生或損傷后發(fā)生

通常無痛

可以是由于泌尿-生殖道損傷所致

可導(dǎo)致顯著貧血

第十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三

輕微/無痛性血尿

-積極補(bǔ)液2-5天 -監(jiān)測(cè)血紅蛋白

嚴(yán)重/有痛性血尿

-替代治療使因子水平達(dá)30-50% -若有必要，輸血

禁用抗纖溶藥物

反復(fù)/持續(xù)性血尿 -行泌尿系檢查以除外局部病理學(xué)異常

血友病的血尿第十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病的胃腸道出血

通常是由于局部損傷所致-潰瘍、息肉、血管瘤

可表現(xiàn)為嘔血、便血或黑便

可迅速使病人貧血

第十七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三

如有可能，立即行替代治療 -使凝血因子水平達(dá)30-80%[20-40%]

直至出血被控制

若有必要，輸血

盡早行有關(guān)檢查-內(nèi)窺鏡/血管造影

抗纖溶藥可能有幫助

治療病因–藥物/手術(shù)/栓塞血友病的胃腸道出血第十八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病的擦傷/撕裂傷

淺表損傷需要無菌性清洗和壓迫

深部傷口需要凝血因子替代治療

-使因子水平達(dá)40-50%直至傷口愈合

[10-30%直至傷口長(zhǎng)出肉芽]

局部制劑(凝血酶/纖維蛋白SEALANT)

有用

第十九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病的急癥

中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血

損傷–腹部/胸腔

咽部/頸部出血

筋膜室綜合征 -前臂:VOLKMANN‘S缺血性攣縮 -髂腰肌 -腓腸肌

假腫瘤–破裂

醫(yī)源性并發(fā)癥 -化膿性關(guān)節(jié)炎 -肢端壞疽和壞死

第二十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病的急癥

在檢查之前根據(jù)推斷進(jìn)行治療

使凝血因子達(dá)‘正?！?‘安全’ 60-100% [30-60%]-維持在30-50% [10-30%]

直至病人穩(wěn)定

適當(dāng)?shù)尼t(yī)療/外科介入第二十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血

最嚴(yán)重的急性并發(fā)癥

可能是硬膜下/腦室內(nèi)/蛛網(wǎng)膜下

可以自發(fā)性發(fā)生但通常繼發(fā)于損傷–有時(shí)原因不明

損傷后發(fā)作可被延遲數(shù)天

可伴有局部缺陷,癲癇或顱內(nèi)壓增高

第二十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血

在檢查之前根據(jù)推斷進(jìn)行治療

立即輸注凝血因子=60-100%[50%]

繼以50%，2-3周

[50%，3-5天]

[20-40%，5-7天]

[10-20%，7-14天]

影象學(xué)檢查以確定類型和范圍

其他醫(yī)療措施(抗水腫,抗驚厥,抗纖溶藥物)

若有必要，外科介入(手術(shù)前使因子水平達(dá)80-100%)

若可行，進(jìn)行次級(jí)預(yù)防第二十三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病治療時(shí)間段1960s 低純度,小劑量*1970s 中等純度,中等劑量*1980s 高純度,大劑量1990s 極高純度,大劑量*目前大多數(shù)發(fā)展中國(guó)家的治療措施第二十四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病的替代治療 偶爾替代治療 需要時(shí)替代治療 預(yù)防性替代治療第二十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病的預(yù)防性凝血因子替代治療模式

定義

初級(jí)預(yù)防 定期連續(xù)治療，2歲以前開始或第1次關(guān)節(jié)出血 后開始次級(jí)預(yù)防 A.定期連續(xù)治療（長(zhǎng)期治療），2歲以后開始或第2次或更多次關(guān)節(jié)出血后開始 B.由于頻繁出血,周期性(短期)治療

第二十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三預(yù)防性凝血因子替代治療 使凝血因子水平一直維持在>1% 通過每2-3天輸注一次凝血因子而實(shí)現(xiàn)(為了方便) 顯著改變疾病的自然病程 極其昂貴第二十七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病的關(guān)節(jié)功能保存正常的關(guān)節(jié)功能

(矯形外科學(xué)/放射學(xué)積分-0)或保留‘合理的’關(guān)節(jié)功能以維持功能上的獨(dú)立這兩種醫(yī)護(hù)方法的費(fèi)用差別可以很大第二十八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病的外科治療需要一個(gè)醫(yī)療組–

血液學(xué)家/化驗(yàn)室/外科醫(yī)師/足夠的替代治療操作安全~5-10%出血發(fā)生率~1%死亡率~600-1000IU/KG凝血因子濃縮物/操作缺乏進(jìn)行替代治療的統(tǒng)一的指南第二十九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三治療任務(wù)：預(yù)防和治療-----出血預(yù)防和治療-----出血相關(guān)性并發(fā)癥預(yù)防和治療-----治療相關(guān)性并發(fā)癥治療標(biāo)準(zhǔn)：最優(yōu)治療-------預(yù)防性+充分性治療基本治療-------及時(shí)+基本充分治療保守治療-------保守+間斷/偶爾性治療第三十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三治療方案：替代治療（凝血因子)

----最基本方法輔助止血物理治療----預(yù)防及治療關(guān)節(jié)肌肉并發(fā)癥外科治療----治療關(guān)節(jié)肌肉并發(fā)癥其它并發(fā)癥治療----病毒感染、抑制物……基因治療按需治療預(yù)防治療第三十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三替代治療（凝血因子)的制劑品種

HistoricalProgress1848Wholebloodtransfusion1923Plasmatransfusion1964Cryoprecipitate/PCC1960’sConcentrates1977DDAVP1988RecombinantfactorVIII?Genetherapy第三十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病的輔助治療制劑輔助止血制劑

----避免血源性致病原的傳播DDAVP抗纖溶制劑局部用藥(凝血酶,纖維蛋白膠)止血基質(zhì)(可吸收的明膠，微纖維膠原)第三十三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三替代治療（凝血因子)的使用方式按需治療----出血事件發(fā)生時(shí)，給以及時(shí)+充分的凝血因子注射；預(yù)防治療----出血事件發(fā)生前，定期給以凝血因子注射，維持體內(nèi)凝血因子水平≥1%，最大可能減少出血，防止關(guān)節(jié)損傷累積；第三十四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三替代治療-----按需治療的劑量計(jì)算方法血友病AFⅧ首劑劑量=體重Kg×期望VIII因子水平（%）×0.51UFVIII/kg=2%，每12小時(shí)給予首劑一半維持血友病BFⅨ首劑劑量=體重Kg×期望IX因子水平（%）×1.01UFIX/kg=1%，每24小時(shí)輸注首劑一半維持第三十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病的治療期望值及持續(xù)時(shí)間出血類型血友病A血友病BFⅧ標(biāo)準(zhǔn)足量方法FⅧ經(jīng)濟(jì)（低劑量）方法FⅨ標(biāo)準(zhǔn)足量方法FⅨ經(jīng)濟(jì)（低劑量）方法關(guān)節(jié)出血40-60%（1-2天）10-20%（1-2天）40-60%（1-2天）10-20%（1-2天）若反應(yīng)差可能需適當(dāng)延長(zhǎng)若反應(yīng)差可能需適當(dāng)延長(zhǎng)一般肌肉出血40-60%（2-3天）10-20%（2-3天）40-60%（2-3天）10-20%（2-3天）有時(shí)反應(yīng)差需適當(dāng)延長(zhǎng)有時(shí)反應(yīng)差需適當(dāng)延長(zhǎng)髂腰肌出血初期維持80-100%（1-2天）30-60%（3-5天）20-40%（1-2天）10-20%（3-5天）60-80%（1-2天）30-60%（3-5天）15-30%（1-2天）10-20%（3-5天）物理治療時(shí)需延長(zhǎng)物理治療時(shí)需延長(zhǎng)中樞神經(jīng)/頭顱出血初期維持80-100%（1-7天）50%（8-21天）50-80%（1-3天）30-50%（4-7天）20-40%（8-14或21天）60-80%（1-7天）30%（8-21天）50-80%（1-3天）30-50%（4-7天）20-40%（8-14或21天）該表根據(jù)世界血友病聯(lián)盟（WFH）2005年版血友病治療指南編譯第三十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病的治療期望值及持續(xù)時(shí)間咽喉/頸部出血初期維持80-100%（1-7天）50%（8-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）60-80%（1-7天）30%（8-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）消化道出血初期維持80-100%（1-6天）50%（7-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）60-80%（1-6天）30%（7-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）泌尿道出血50%（3-5天）20-40%（3-5天）40%（3-5天）15-30%（3-5天）嚴(yán)重創(chuàng)/裂傷50%（5-7天）20-40%（5-7天）40%（5-7天）15-30%（3-5天）中大型手術(shù)術(shù)前術(shù)后

80-100%60-80%（1-3天）40-60%（4-6天）30-50%（7-14天）60-80%30-40%（1-3天）20-30%（4-6天）10-20%（7-14天）60-80%40-60%（1-3天）30-50%（4-6天）20-40%（7-14天）50-70%30-40%（1-3天）20-30%（4-6天）10-20%（7-14天）第三十七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三替代治療-----按需治療的原則

盡早治療---2小時(shí)以內(nèi),如有可能進(jìn)行家庭治療

“懷疑時(shí)治療”充分劑量和足夠時(shí)間

靜脈穿刺時(shí)倍加小心 -合適的針頭(21-25G) -恰當(dāng)?shù)募夹g(shù) -穿刺后加壓10-15分鐘

避免導(dǎo)致血小板功能異常的藥物(阿斯匹林)第三十八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三替代治療---預(yù)防治療的概念（針對(duì)重型患者）最早70年代由挪威Nilson提出；根據(jù)輕中型血友病患者自發(fā)出血較少的現(xiàn)象；通過定期預(yù)防性輸注凝血因子，使重型血友病患者體內(nèi)凝血因子含量長(zhǎng)期維持在1%以上；防止或減少出血次數(shù)，阻止血友病關(guān)節(jié)病等出血相關(guān)并發(fā)癥的惡性循環(huán)發(fā)展，保持重型患者盡可能的健康生存狀態(tài)。第三十九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三預(yù)防治療的意義

①明顯減少出血次數(shù)，尤其是威脅生命的出血事件；②明顯減緩關(guān)節(jié)損害程度與進(jìn)度；③明顯改善生活質(zhì)量指數(shù)（QoL）。包括急診次數(shù)、住院天數(shù)、影響上學(xué)或工作天數(shù)等顯著減少，患者可以更自由地參與近乎正常人的各方面活動(dòng)，并獲得正常人相同的生存期。盡管預(yù)防治療需要費(fèi)用巨大，但由于明顯減少后期并發(fā)癥的治療費(fèi)用和綜合關(guān)懷的社會(huì)總費(fèi)用，以及提高生活質(zhì)量帶來的益處，WFH和WHO均推薦預(yù)防治療做為重型血友病患者的最佳治療策略。第四十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三臨時(shí)預(yù)防（單劑量預(yù)防）在估計(jì)可能出血的事件之前而采取的的預(yù)防性單一劑量注射。如外出度假或某些可能較劇烈活動(dòng)之前保護(hù)性或預(yù)防性用藥?；颊呋蚣议L(zhǎng)可以根據(jù)既往出血誘因的經(jīng)驗(yàn)，把握臨時(shí)預(yù)防的時(shí)機(jī)及注射次數(shù)。預(yù)防治療的種類第四十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三短期預(yù)防在一段時(shí)期內(nèi)（數(shù)周至數(shù)月）的預(yù)防性注射凝血因子。主要用于阻斷反復(fù)出血的“靶關(guān)節(jié)”進(jìn)一步出血而導(dǎo)致永久損傷，如患者在3月內(nèi)反復(fù)同一關(guān)節(jié)出血超過3次，可建議在1～3月時(shí)段維持每周2～3次預(yù)防注射，直到該“靶關(guān)節(jié)”穩(wěn)定停止出血。短期預(yù)防亦可用于短期運(yùn)動(dòng)、外科手術(shù)及創(chuàng)傷后的預(yù)防措施。第四十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三長(zhǎng)期預(yù)防（持續(xù)預(yù)防）在西方國(guó)家是預(yù)防性治療中最常見的一種類型；即患者自確診血友病便開始長(zhǎng)期預(yù)防治療，維持每周注射23次因子的頻率；目的是減少出血次數(shù)，防止關(guān)節(jié)損傷累積，以保證其今后接近正常人的健康生活。第四十三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三長(zhǎng)期預(yù)防：初級(jí)預(yù)防與次級(jí)預(yù)防初級(jí)預(yù)防治療（primaryprophylaxis）是指幼兒在確診后第1～2次出血事件時(shí)，尚未出現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷之前，便開始實(shí)施預(yù)防治療；次級(jí)預(yù)防治療（secondaryprophylaxis）是在有明顯靶關(guān)節(jié)出血或出現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷后才開始實(shí)施，此時(shí)患兒年齡稍大，較易于靜脈注射等操作。第四十四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三預(yù)防治療的劑量方案----血友病A標(biāo)準(zhǔn)劑量方案（歐洲方案）：

25～40u/kg/次，至少每周3次階梯漸增的劑量方案（加拿大方案）：每周1次（50u/kg/次）;

每周2次（30u/kg/次）；每周3次（25u/kg/次）。

（如果3月內(nèi)單一關(guān)節(jié)出血超過3次或任何關(guān)節(jié)及肌肉組織出血超過4次者，則漸增到更高劑量方案）第四十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三預(yù)防治療的劑量方案----血友病A中劑量方案：每周2～3次，20～25u/kg/次（費(fèi)用相當(dāng)于正常按需治療而易于被接受）低劑量方案：每周2～3次，10～20u/kg/次。（在一些經(jīng)濟(jì)條件有限的發(fā)展中國(guó)家探討中）國(guó)外新近修飾改構(gòu)的重組凝血因子Ⅷ，具有高生物效能及長(zhǎng)半衰期特點(diǎn)，如PEGLip-rFⅧ只需每周一次預(yù)防注射。第四十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三預(yù)防治療的劑量方案----血友病B

血友病B患者的預(yù)防劑量方案較簡(jiǎn)單一致，因FⅨ半衰期較長(zhǎng)（18～24小時(shí)）：一般每周只需1-2次（25～40u/kg/次）。第四十七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三預(yù)防治療的條件要求與風(fēng)險(xiǎn)

評(píng)估可行性條件：（1）費(fèi)用承擔(dān)能力；（2）能夠較方便進(jìn)行靜脈注射（注射次數(shù)增加與要求注射技術(shù)較高的矛盾;）；（3）患者及家庭成員具備較好的血友病知識(shí)，能夠較熟練實(shí)施家庭治療與自我注射，基本懂得出血評(píng)估與治療記錄方法等等。潛在風(fēng)險(xiǎn)：

（1）＜2歲患兒過早持續(xù)使用因子可能引致抗體發(fā)生率增加；（2）仍然存在出血致殘的危險(xiǎn)，預(yù)防治療的目的只是減少出血（象輕中型血友病患者一樣）。第四十八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病主要治療方法：替代治療（凝血因子)

----最基本方法輔助止血物理治療----預(yù)防及治療關(guān)節(jié)并發(fā)癥外科治療----治療關(guān)節(jié)并發(fā)癥其它并發(fā)癥治療：病毒感染、抑制物……血友病特點(diǎn):發(fā)病率低，醫(yī)護(hù)人員深入掌握少，治療涉及多學(xué)科治療持續(xù)終生，涉及家庭/學(xué)校單位/社會(huì)…..治療管理-----綜合關(guān)懷（comprehensivecare）按需治療預(yù)防治療第四十九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三替代治療的支持服務(wù)血友病知識(shí)教育/咨詢家庭治療---自我注射才能及時(shí)治療填寫保存治療記錄血友之家小組第五十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三預(yù)防治療的輔助

-----必須配合經(jīng)濟(jì)有效的血友病綜合關(guān)懷

（1）健康生活管理與家庭護(hù)理；（2）適度鍛煉與理療；（3）易感關(guān)節(jié)的保護(hù)措施。如減震鞋、保護(hù)墊、護(hù)具支架等等；（4）任何出血事件的及早充分治療。第五十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血友病治療管理的發(fā)展----綜合關(guān)懷血友病治療中心實(shí)施的經(jīng)濟(jì)有效的醫(yī)療關(guān)懷模式；管理病人甚于預(yù)防/治療出血和合并癥；注意身體、社會(huì)、心理的良好發(fā)展重要性；包括工作和學(xué)校的參與者關(guān)注非疾病家庭成員的良好狀態(tài)；第五十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三生物醫(yī)學(xué)模式替代治療（凝血因子)輔助止血物理治療外科治療社會(huì)心理模式綜合關(guān)懷健康教育/心理疏導(dǎo)家庭治療監(jiān)督記錄與追蹤管理多學(xué)科協(xié)調(diào)的診治病人,社會(huì),政府合作……第五十三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)核心人員血液病專家（成人/兒科）護(hù)理人員（協(xié)調(diào)）理療師骨科醫(yī)生社會(huì)工作者核心設(shè)備/科室凝血實(shí)驗(yàn)室血庫/輸血醫(yī)療機(jī)構(gòu)放射/超聲影象科相關(guān)人員傳染病專家肝病專家牙醫(yī)疼痛控制專家風(fēng)濕科醫(yī)生精神病/心理專家遺傳學(xué)家/遺傳學(xué)顧問婦產(chǎn)科醫(yī)生其他專業(yè)人員的重要性醫(yī)學(xué)專家指導(dǎo)下有效管理病人護(hù)理協(xié)調(diào)血友病病人/家庭的和諧關(guān)系確保治療的依從性執(zhí)行包括預(yù)防治療在內(nèi)的治療方案維持訓(xùn)練/家庭自我注射預(yù)防出血/合并癥第五十四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三SevereHemophilia重度血友病LifeExpectancy

生存期（歲）

13-4065DaysinHospital

住院天數(shù)

12-151-2Admissions/yr

6-120-1SevereJointDisease

70-80%<10%

嚴(yán)重關(guān)節(jié)病變AnnualClinicVisits30-402-5年均求診次數(shù)Unemployment

喪失勞動(dòng)能力

35-90%

15%

NoComprehensivecareComprehensivecare

非綜合關(guān)懷綜合關(guān)懷第五十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三FVIII抑制物定義體內(nèi)產(chǎn)生的具有滅活凝血因子VIII促凝活性（FVIII:C）的抗體（即中和抗體）引起FVIII水平降低，包括兩大類：同種免疫抗體（allo-antibodies）:血友?。℉A）患者輸注FVIII制品后產(chǎn)生的抗FVIII抗體.自身免疫抗體（Auto-antibodies，獲得性FVIII抑制物)非血友病患者自發(fā)產(chǎn)生的抗FVIII抗體.第五十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三HA抑制物發(fā)生率發(fā)生率:22-33%產(chǎn)生時(shí)間(平均暴露抗原時(shí)間)9-11天（6個(gè)rFVIII試驗(yàn),Lusher1999)9-49天（12個(gè)回顧性研究,Kreuz1999)

第五十七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三FⅧ抑制物產(chǎn)生機(jī)制

FVIII抗體生成是依賴T細(xì)胞的過程：抗原呈遞細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞等多種細(xì)胞相互作用的結(jié)果.細(xì)胞表面分子遺傳易感性：主要組織相容性復(fù)合物（MHC）、

T細(xì)胞受體、細(xì)胞因子受體、各種免疫調(diào)節(jié)分子.環(huán)境因素第五十八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三產(chǎn)生抑制物的高危因素遺傳因素基因突變:大的缺失,倒位,無義突變HLA基因型;MHCI/II基因突變炎癥細(xì)胞因子的多態(tài)性IL10:IL10GTNFα308G>A(AAvsGAorGG–OR19.2;95%CI2.4-156.5;)抗體產(chǎn)生家族史陽性開始治療年齡小:嚴(yán)重程度(vs輕-中型)預(yù)防>按需治療.FVIII制劑的抗原性(有爭(zhēng)議)種族(黑人>白人)Man-ChiuPoon,第五十九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三FVIII基因突變和抑制物危險(xiǎn)性

高危:30-50%大的缺失內(nèi)含子22倒位;內(nèi)含子1倒位?無義突變低危:<10%小的缺失插入錯(cuò)義突變第六十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三抑制物的篩選常規(guī)篩選成人:一年或根據(jù)臨床指證兒童:每3-12月或每10-20暴露天手術(shù)前當(dāng)對(duì)治療反應(yīng)差

抑制物測(cè)定如測(cè)不到抑制物但高度懷疑FVIII輸注后恢復(fù)降低FVIII輸注后半衰期縮短(T-1/2)第六十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三實(shí)驗(yàn)室檢查

1、篩選試驗(yàn)：PT，TT正常，APTT延長(zhǎng).2、混合試驗(yàn)：延長(zhǎng)的APTT不能被正常血漿糾正；

FⅧ:C減少，且隨孵育時(shí)間呈進(jìn)行性下降。3、FVIII抑制物滴度測(cè)定(Bethesda方法)：4、Nijmegen改良法：將患者血漿與緩沖后的正常人血漿共同溫育以保證體系pH穩(wěn)定，并將緩沖后的正常血漿與乏FⅧ血漿對(duì)照，提高準(zhǔn)確性與敏感性。第六十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三

ELISA試驗(yàn)可測(cè)定自身和同種抗FVIII抗體。敏感性＞Bethesda法10倍。二期法FVIII:C

鑒別FVIII減低?FVIII自身抗體?LA陽性+FVIII:C正?；蛟黾印５诹?，共八十八頁，編輯于2023年，星期三03691215110100殘余FVIII活性(%)孵育時(shí)間（h）

FVIII抑制物I型與II型的動(dòng)力學(xué)模式—●—

I型，HA，完全滅活VIII:C,無殘余FVIII:C。—■—II型，AH，快速滅活期，后為平臺(tái)期，有殘余FVIII:C?！觥觥觥觥龅诹捻?，共八十八頁，編輯于2023年，星期三實(shí)驗(yàn)室檢查排除LA：依賴磷脂的試驗(yàn)：血小板中和試驗(yàn)、稀釋的喹蛇毒試驗(yàn)（dRVVT）、組織凝血活酶抑制試驗(yàn)、高嶺土凝血時(shí)間等延長(zhǎng);

不能立即被正常血漿糾正；補(bǔ)充外源磷脂縮短或糾正。第六十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三診斷與鑒別診斷診斷HA出血癥狀突然加重，頻率增加，或?qū)σ酝委煙o效;FⅧ:C減少;血漿中存在時(shí)間依賴性FⅧ抑制物。FVIII輸注后恢復(fù)降低;半衰期縮短(T-1/2)FVIII輸注后恢復(fù)降低FVIII輸注后半衰期縮短(T-1/2)第六十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三診斷與鑒別診斷鑒別：（1）獲得性血友?。憾喑赡臧l(fā)病，很少關(guān)節(jié)畸型，既往無出血史，無陽性家族史，男女均可發(fā)病。（2）LA：FVIII多＞10%，易發(fā)生血栓。

第六十七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三治療原則:積極控制急性出血；清除抗體或抑制抗體的產(chǎn)生。根據(jù):抗體的滴度；患者免疫反應(yīng)類型；出血程度及FVIII:C?？贵w滴度有時(shí)并非與出血嚴(yán)重程度平行。第六十八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三低水平抑制物(<5BU)有些是短暫的VIII因子治療,可產(chǎn)生自然耐受高水平抑制物(5BU)

可能持續(xù)數(shù)年，常終生有關(guān)定義Highresponder(usually5BU)lowresponder(usually<5BU)Man-ChiuPoon,MDslide34高反應(yīng)答與低應(yīng)答第六十九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三止血1、FVIII濃縮物（hFVIII）大劑量、高純度?？贵w<5BU有效。初始50-100IU/kg，隨后10u/(kg.h)維持或大劑量2g，q1-4h，此外每1BU抗體額外給20IU。2、重組FVIII濃縮物（rFVIII）：

20IU/kg/BU抗體，再加40IU

或首次100-200IU/kg，續(xù)4-14IU/(kg.h),ivgtt。第七十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三豬FVIII濃縮物（Hyate-C,pFVIII）豬與人FVIII結(jié)構(gòu)有高度同源性，與人FVIII制品相似,且不易與人FVIII抗體發(fā)生交叉反應(yīng)。適用高反應(yīng)型抑制物且嚴(yán)重出血患者的治療(國(guó)內(nèi)尚無)。付作用：輕度發(fā)熱，皮疹，血小板減少，偶爾有變態(tài)反應(yīng)。約30%產(chǎn)生抗豬FVIII抗體。第七十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三FⅧ旁路制劑-不依賴FVIII/FIX的止血制劑（1）凝血酶原復(fù)合物(PCC)：含F(xiàn)II，F(xiàn)IX，F(xiàn)X，F(xiàn)VII和酶原，磷脂。

75-125U/kg/次，q12-24h/d，<200U/kg/d。有效率64%-95%。

(2)激活的凝血酶原復(fù)合物(APCC)：含F(xiàn)IXa、FVIIa及小量FXIa、FXa、FIIa。輸入體內(nèi)后，F(xiàn)Xa和FIIa很快被體內(nèi)AT滅活；FXIa、FIXa產(chǎn)生FVIIIa。劑量：50~100u/kg，q8~12h,ivgtt,有效率：77.8%~86%。

Autoplex”(Batexhyland)和FEIBA(Immuno)，

副作用：反復(fù)、大量,肝臟病易發(fā)生血栓（1%-2%）。應(yīng)避免與抗纖溶藥物合用。第七十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三rVIIa（諾其）通過加速TF/VIIIa途徑；直接激活血小板表面的FX。推薦劑量：90ug-120ug（kg.d），有效率85%-90%，iv或ivgtt，q2-3h,重復(fù)2-4次，直至出血停止。治療或手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)35-70u/kg/次，持續(xù)ivgtt。可與抗纖溶藥物同時(shí)用。副作用:血栓性靜脈炎，極少血栓與DIC。禁忌：已知對(duì)rVIIa和鼠，牛蛋白過敏者。第七十三頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三DDAVP(1-精氨酸-8-血管加壓素，彌凝)

DDAVP提高內(nèi)源性FVIII和vWF水平，中和自身抗體?？贵w滴度＜5BU，F(xiàn)VIII:C＞5%有效。推薦劑量：0.3-0.4ug/(kg.d)+50mlNS，ivgtt或20mlNS，iv，20分鐘。如有效，可重復(fù)用藥，應(yīng)間隔24小時(shí)。第七十四頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三抗纖溶藥物止血輔助藥保護(hù)形成的血凝塊不再溶解。適合口腔、鼻、局部傷口出血.6-氨基已酸（4-6g/d,ivgtt）或氨甲環(huán)酸（0.25g,q12h-qd,ivgtt），血尿患者不宜用，以免發(fā)生尿道阻塞。不可與PCC、APCC聯(lián)用，以免血栓。第七十五頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三

原則1、基因重組產(chǎn)品感染低于人或動(dòng)物源性血制品，應(yīng)首選。2、維持血漿FⅧ生理水平是最有效的止血方法。3、優(yōu)先推薦如下制劑：（1）rⅦa：適合所有抑制物，但價(jià)格較昂貴。（2）PCC/aPCCs：廣泛肌肉組織傷、進(jìn)行性肝臟病禁用?？估w溶藥應(yīng)在用PCC/aPCCs12小時(shí)后應(yīng)用。

(3）首選rFⅧ,次選hFⅧ，適合于低反應(yīng)，低滴度抑制物者。

第七十六頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三血漿透析和免疫吸附迅速清除抗體以制止嚴(yán)重出血。適應(yīng)征:抗體>30Bu，且對(duì)潑尼松龍治療無效;危及生命的大出血。應(yīng)與免疫抑制劑聯(lián)合用以獲得長(zhǎng)期緩解和防止抗體再出現(xiàn)。第七十七頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三

免疫抑制劑

抗體<5Bu，單用潑尼松，有效率30%；抗體>5Bu：潑尼松1mg/kg·d+CTX1~2mg/kg·d,有效率60%~70%。其他免疫抑制劑方案：潑尼松+CTX+VCR;潑尼松+硫唑嘌呤;

潑尼松+環(huán)孢素A（200~300mg/d）第七十八頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三挽救免疫抑制/調(diào)節(jié)治療

AzathioprimeRituximab(anti-CD20)(StasiRetal,Blood2004;103:4424-8)375mg/M2/wkx410patients8(4-96BU)CR;2(>100BU)PR–addpulsepred,CR3relapse–CRwithre-treatmentCyclosporine(BroxAGetal.AmJHematol1998;57:87-8)2CDA(Cladribine(SallahSetal.Blood2003;101:943-5)第七十九頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三

免疫耐受誘導(dǎo)(ITI)反復(fù)輸注凝血因子可誘導(dǎo)耐受,根除抑制物機(jī)制:尚未完全清楚誘導(dǎo)特異性T-LC活性,限制T-cell對(duì)凝血因子反應(yīng)抗-特異性抗體第八十頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三免疫耐受方案方案劑量反應(yīng)成功率Malm?抑制物<10BUCTX,IVIG,FVIII>0.4u/mlAll:16/10(80%)VIII:

10/13(77%)IX:6/7(86%)大劑量Brackmann(modif)100U/kgbid至抑制物≤1BU/ml后150U/kg/d

VIII:46/60(77%)小劑量LosAngelesCalgaryNetherland50IU/kg/d50IU/kg/d25IU/kg/qodto3x/wVIII:9/12(75%)VIII

6/7(86%)]VIII:21/24(87%)第八十一頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三

HA伴抑制物出血的治療流程抑制物滴度≤5BU↙↘

輕微出血嚴(yán)重出血↓↓

DDAVP3ug/kg,qdrFVIII或hFVIII100ug/k隨后或rFVIII或hFVIII50U/kg10U/kg/h或50-100ug/kg，q8-12h，（30-60U/kg，q12h）使血漿FVIII達(dá)0.5IU/ml↓↓

如無禁忌+抗纖溶如無禁忌+抗纖溶↓↓至出血止如持續(xù)出血，手術(shù)患者出血控制，但不能維持治療水平FVIII↓

進(jìn)入高反應(yīng)組第八十二頁，共八十八頁，編輯于2023年，星期三HA伴抑制物出血的治療流程高反應(yīng)組↙↘高反應(yīng)型（＞5BU）+低滴度抑制物（≤5BU）高反應(yīng)型（＞5BU）+高滴度抑制物（≥5BU）↙↘↙↘輕微出血嚴(yán)重出血輕微出血嚴(yán)重出血↓↓↓↓rFIIa90ug/kg，q2h，至血止（2-3次）第1天rFIIa90ug/kg，q2hrFIIa90ug/kgq2h，至血止（2-3次）第1天rFIIa90ug/kg，q2h，或aPCC50-100U/kg，q12h，3-4次aPCC50-100U/kg，q12h，3-4次aPCC50-100U/kg，q12h，aPCC50-100U/kg，q12h，