成人IBD治療規(guī)范陳隆典

成人炎癥性腸病治療規(guī)范南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化科陳隆典當(dāng)前第1頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)歷史當(dāng)前第2頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)潰結(jié)：遠(yuǎn)古的希波革拉底著作中已有肛門瘺管的描述，且有用反射鏡檢查直腸的說明以及掛線打結(jié)直至瘺管脫落的描述；公元607-690年，Paul描述用阿片止瀉治療“痢疾與腸道潰瘍”；17世紀(jì)醫(yī)學(xué)書籍中有非傳染性血便的記載。

當(dāng)前第3頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)近代：1859年Wilks基于尸解發(fā)現(xiàn)首次報(bào)道一例“單純性潰瘍性結(jié)腸炎”，隨后在其文獻(xiàn)中還有潰瘍性結(jié)腸炎與感染性痢疾的鑒別。20世紀(jì)初由于乙狀結(jié)腸鏡的出現(xiàn)，潰結(jié)已成為重要的臨床疾?。?909年RSM總結(jié)20年307例潰結(jié)，多數(shù)為死后尸解，死因?yàn)槟c穿孔、腹膜炎、出血及敗血癥，術(shù)式為盲腸切除、闌尾切除及結(jié)腸切除，結(jié)腸灌洗有助于改善黏膜炎癥；1913年Brown提出回腸造瘺以使結(jié)腸休息，同期內(nèi)科以各種物質(zhì)試圖“刺激免疫”（包括乳酸發(fā)酵的牛奶、鴿糞）、直腸灌入過氧化氫、硝酸銀及收斂劑等，均失?。?/p>

當(dāng)前第4頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)當(dāng)代：BE用于潰結(jié)診斷；1940年代的進(jìn)展為用橡皮袋保護(hù)回腸造瘺口，同期SASP被證實(shí)為治療潰結(jié)有效藥物（直至1964年臨床驗(yàn)證肯定其療效）；內(nèi)科治療的最大進(jìn)展為皮質(zhì)醇，其前的死亡率達(dá)43%，平均年齡22歲，手術(shù)為急性嚴(yán)重結(jié)腸炎的唯一希望。1950年證實(shí)皮質(zhì)醇與ACTH靜點(diǎn)完全緩解了潰結(jié)癥狀，以后成為標(biāo)準(zhǔn)治療，緊急手術(shù)結(jié)腸切除僅適于中毒性巨結(jié)腸。1954年發(fā)明光纖束，1970年代可曲式內(nèi)鏡用于臨床成為常規(guī)診斷工具。當(dāng)前第5頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)當(dāng)前第6頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)克羅恩?。?932年Crohn首次提出節(jié)段性回腸炎（回顧病例報(bào)告包括1813、1828及1913年的個(gè)案報(bào)道），主要特點(diǎn)為回腸末端及小腸的亞急性或慢性壞死性及瘢痕樣炎癥，以年輕患者肉芽腫與瘺管形成為臨床特征；1952年證實(shí)結(jié)腸亦為該病的部分，同期也發(fā)現(xiàn)胃、十二指腸病變。

當(dāng)前第7頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)當(dāng)代：1962年起用6-MP治療潰結(jié)，1969年用硫唑嘌呤治療CD，79%達(dá)維持緩解；1940-1960年代改道手術(shù)盛行，終因細(xì)菌過度生長及無效而放棄，廣泛切除病變腸段導(dǎo)致短腸綜合征且易于復(fù)發(fā)；對于兒童局限狹窄伴生長遲緩內(nèi)科治療失敗者，局部手術(shù)切除仍為選擇；對于結(jié)腸炎型可用次全結(jié)腸切除加回腸造瘺后回直腸吻合可獲成功；1984年起發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)營養(yǎng)有助于維持生長遲緩兒童的緩解，與激素療效相仿。當(dāng)前第8頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)

現(xiàn)狀：上世紀(jì)60-70年代兒童潰結(jié)報(bào)道較多，隨著1978年腸鏡的使用CD逐漸增加至2000年CD發(fā)病率為潰結(jié)的兩倍；對于兒童患者的治療由早期使用皮質(zhì)醇變?yōu)槟c內(nèi)營養(yǎng)誘導(dǎo)緩解，而對復(fù)發(fā)患者則以硫唑嘌啉為標(biāo)準(zhǔn)治療；對于嚴(yán)重的腹膜病變則以FK506局部或系統(tǒng)治療，infliximab用于難治性病例；手術(shù)適宜生長遲緩且內(nèi)科治療失敗病灶能切除或狹窄者，然而未來復(fù)發(fā)仍不可避免。當(dāng)前第9頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)IBD的免疫學(xué)當(dāng)前第10頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)IBD發(fā)生的免疫學(xué)任何細(xì)胞數(shù)目及功能的改變，特別是可溶性介質(zhì)的局部釋放，導(dǎo)致不可控制的炎癥及組織損傷。正常腸道固有膜T細(xì)胞占1/3，CD4+與CD8+的細(xì)胞與周圍血相同；IBD患者腸道有活化的T細(xì)胞，且人與動物研究證實(shí)T細(xì)胞對凋亡抵抗；各種抗細(xì)胞活素抗體的治療作用為誘導(dǎo)凋亡。當(dāng)前第11頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)T細(xì)胞的分化Th1細(xì)胞產(chǎn)生白介12與γ干擾素，主要與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫有關(guān)，活化巨噬細(xì)胞，促進(jìn)CD8+淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為活化的細(xì)胞毒細(xì)胞，亦有部分體液免疫反應(yīng)。Th2細(xì)胞產(chǎn)生白介4（對過敏原與寄生蟲感染產(chǎn)生抗體）、白介5則促進(jìn)嗜酸細(xì)胞增殖與活化，刺激IgM及補(bǔ)體固定的IgG1抗體。當(dāng)前第12頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)當(dāng)前第13頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)當(dāng)前第14頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)當(dāng)前第15頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)當(dāng)前第16頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)當(dāng)前第17頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)當(dāng)前第18頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)疾病嚴(yán)重性評估當(dāng)前第19頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)潰瘍性結(jié)腸炎臨床評估（UC）

輕度：排便＜4次/日，有或無血，無全身癥狀，血沉正常。中度：排便＞4次/日，輕微全身癥狀。重度：血便＞6次/日，發(fā)熱、心動過速、貧血及血沉＞30mm/hr。當(dāng)前第20頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)UCDAI排便次數(shù)：0（正常），1（1-2/日），2（3-4），3（＞5）便血：0（無），1（血絲），2（明顯），3（全血）內(nèi)鏡：0（正常/非活動性），1（充血/脆性增加），2（易出血），3（自發(fā)性出血）醫(yī)生評估：0（正常），1（輕度），2（中度），3（重度）總分（癥狀＋評估）：輕度（3-5），中度（6-10），重度（＞6）當(dāng)前第21頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)內(nèi)鏡下評估

0

正常粘膜1

血管紋理不清2

顆粒狀但脆性不增加3

脆性增加4

自發(fā)性出血及潰瘍當(dāng)前第22頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)潰瘍性大腸炎重癥中等癥軽癥炎癥性??????當(dāng)前第23頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)當(dāng)前第24頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)簡化CDAI計(jì)算法

1．一般情況

0：良好；1：稍差；2：差；3：不良；4：極差

2．腹痛

0：無；1：輕；2：中；3：重

3．腹瀉

稀便每日1次記1分

4．腹塊(醫(yī)師認(rèn)定)

0：無；1：可疑；2：確定；3：伴觸痛

5．并發(fā)癥(關(guān)節(jié)痛、虹膜炎、

結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、

每個(gè)1分

阿弗他潰瘍、裂溝、新瘺管

及膿腫等)

<4分為緩解期；5～8分為中度活動期；>9分為重度活動期

2.

嚴(yán)重度：CD的嚴(yán)重度可參考CDAI作出。可將無全身癥狀、腹部壓痛、包塊及梗阻者定為輕度；明顯腹痛、腹瀉、全身癥狀及并發(fā)癥者定為重度；界于其間者定為中度

3．病變范圍，參考影像學(xué)及內(nèi)鏡檢查結(jié)果確定，如腸道病變可分為小腸型、結(jié)腸型和回結(jié)腸型。

4．全身表現(xiàn)及并發(fā)癥：腸外可有口、眼、關(guān)節(jié)、皮膚、泌尿及肝膽等系統(tǒng)受累；并發(fā)癥可有腸梗阻、瘺管、炎性包塊或膿腫、出血、腸穿孔等。

當(dāng)前第25頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)

UC病例中血小板計(jì)數(shù)和血小板平均體積平均值表血小板計(jì)數(shù)血小板平均體積UC輕度173.3±69.1×109/L10.1±1.4flUC中度250.9±133.3×109/L**,△9.3±1.8fl*UC重度317.9±130.8×109/L*

*,△△7.9±1.4fl**,△△,□與非IBD組相比*p<0.05,**p<0.01;與UC輕度組相比，△P<0.05,△△p<0.01；與UC重度相比□

p<0.05。

UC246.0±128.7×109/L**9.2±1.8fl**

非IBD181.0±53.8×109/L9.8±1.6fl當(dāng)前第26頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)

CD病例中血小板計(jì)數(shù)和血小板平均體積平均值表

CD緩解期184.7±48.0×109/L10.0±1.3fl12CD活動期299.6±121.4×109/L8.7±1.7fl63

血小板計(jì)數(shù)血小板平均體積例數(shù)CD281.2±120.4×109/L**8.9±1.7fl**75非IBD181.0±53.8×109/L9.8±1.6fl121當(dāng)前第27頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)

當(dāng)前第28頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)當(dāng)前第29頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)治療藥物評估當(dāng)前第30頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)氨基水楊酸類劑型：片劑、粉劑、混懸劑、液體、泡沫劑及栓劑口服制劑：依賴pH釋放、樹脂包衣（Asacol)、時(shí)間控制釋放（Pentasa)、載體分子（SASP，奧沙拉嗪）當(dāng)前第31頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)作用機(jī)制阻斷花生四烯酸代謝產(chǎn)物：環(huán)氧酶通路（前列腺素D、E、I，前列環(huán)素，凝血惡烷A）；酯氧酶途徑（LTB4等）；抑制血小板活化因子；清除氧自由基；抑制巨噬細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞的化學(xué)趨向性及黏附，SASP抑制黏附分子活化；減少γ干擾素表達(dá)，阻斷TNF-α的產(chǎn)生；抑制白介8；抑制TNF-α刺激的NF-κB的活化當(dāng)前第32頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)5-ASA類維持UC的緩解期治療；所有衍生物療效相仿，薈萃分析顯示SASP略好；80%不能耐受SASP者可接受5-ASA；長期維持治療減少75%的UC結(jié)腸癌變；對CD的維持治療療效不佳對活動性炎癥（輕度UC及CD）較安慰劑好（＞3g/d）當(dāng)前第33頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)臨床驗(yàn)證（RCTs）美沙拉嗪：19組，2032例與安慰劑有2倍差異與SASP則無差異Pentasa：615例回結(jié)腸CD，4g/d，16周

CDAI指數(shù)平均減少63分安慰劑為45分當(dāng)前第34頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)副作用SASP副作用發(fā)生率10-45%，與劑量相關(guān)美沙拉嗪不耐受達(dá)15%（腹瀉、頭疼、惡心、皮疹），與安慰劑相當(dāng)。急性反應(yīng)3%（血性腹瀉）罕見腎損（間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征）當(dāng)前第35頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)當(dāng)前第36頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)艾迪莎的產(chǎn)品特點(diǎn)獨(dú)創(chuàng)的超微丸緩釋技術(shù)當(dāng)前第37頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)獨(dú)創(chuàng)的超微丸緩釋技術(shù)專利的

Sparklet?技術(shù)：常用顆粒劑中最微小的一種腸道PH值依賴性定點(diǎn)釋放當(dāng)前第38頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)Sparklet

?

最微小顆粒劑型普通微丸顆粒直徑范圍：500-1500m艾迪莎超微丸顆粒直徑范圍：250-500m更廣泛的粘膜接觸面積最微小顆粒當(dāng)前第39頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)Sparklet?

PH依賴性定點(diǎn)釋放每一個(gè)顆粒都是完整的緩釋系統(tǒng)中性核心ES層+美沙拉秦(PH>7.0)EL層(PH>6.0)當(dāng)前第40頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)組成：甲基丙稀酸（MA）

甲基丙稀酸甲酯（MMA）

丙稀酸乙酯（EA）EudragitL:MA-EA=1:1,PH>6.0EudragitS:MA-MMA=1:2,PH>7.0甲基丙稀酸酯聚合物艾迪莎PH從屬性輔料當(dāng)前第41頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)部位PH平均通過時(shí)間消化系統(tǒng)PH值分布梯度胃1-210分鐘-1小時(shí)(空腹)1-4小時(shí)(與食物)

十二指腸4-65-15分鐘空腸6-72-3.5小時(shí)回腸7-83-6小時(shí)結(jié)、直腸7-83-4小時(shí)當(dāng)前第42頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)高濃度覆蓋局部病灶EL層有效抵御胃酸，艾迪莎活性成分5-ASA在上消化道不被吸收，可直達(dá)遠(yuǎn)端病灶。ES層保證活性成分5-ASA在末段回腸溶出起效，至全結(jié)腸及直腸保持均較高的藥物濃度中性核心：不吸收，以原型排出體外艾迪莎顆粒當(dāng)前第43頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)主要5-氨基水楊酸藥物的比較藥品名稱劑型特點(diǎn)釋放部位藥效的發(fā)揮美沙拉秦緩釋顆粒（艾迪莎）EtiasaSparklet技術(shù)PH依賴釋放，顆粒的直徑小末段回腸、結(jié)、直腸病灶部位藥物濃度高,單個(gè)微丸的微小體積保證了和病灶的最大接觸面積,副作用少美沙拉秦腸溶片（莎爾福）PH依賴釋放小腸末端、結(jié)腸病灶部位藥物濃度高美沙拉秦緩釋片（頗得斯安）美沙拉秦包入乙基纖維素半透膜的微顆粒中，直徑0.7-1mm的顆粒壓制成片十二指腸、空回腸、結(jié)腸，近50％的有效成分在上消化道中被吸收藥物釋放與腸道蠕動有關(guān)，可在各腸段釋放，無法保證病灶部位藥物濃度奧沙拉秦由偶氮鍵連接兩個(gè)5-ASA分子結(jié)腸通過細(xì)菌的偶氮還原酶，水解偶氮鍵后分解出5-ASA，可能發(fā)生劑量相關(guān)的分泌性腹瀉柳氮磺胺吡啶片劑結(jié)腸依賴腸道菌群的分解當(dāng)前第44頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)艾迪莎緩解期有效預(yù)防復(fù)發(fā)當(dāng)前第45頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)緩解期維持治療最重要緩解期的維持治療更重要處于緩解期的患者比率()%Ref:KaneSalet.MedicationAdherenceIsAssociatedWithImprovedOutcomein

PatientsWithQuiescentUC,Gastroenterology2000;4:A8861009080706050403020100051015202530（月）

P<0.01堅(jiān)持維持治療未堅(jiān)持維持治療當(dāng)前第46頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)有效預(yù)防復(fù)發(fā)艾迪莎更高的緩解率疾病緩解率()%9080706050403020100036912（周）46%61%71%60%79%60%71%57%美沙拉秦顆粒美沙拉秦片P＜0.05Ref:CosimoPranteraalet.MesalamineintheTreatmentofMildtoModerateActiveCrohn'sDisease:ResultsofaRandomized,MulticenterTrial.Gastroenterology1999:116;521-526當(dāng)前第47頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)艾迪莎的處方信息包裝規(guī)格：10袋/盒，500mg/袋適應(yīng)癥：治療潰瘍性結(jié)腸炎：急性發(fā)作期：4g/天（8袋）緩解期維持治療：1.5g/天（3袋）治療克羅恩病：

緩解期維持治療：2g/天（4袋）可與各餐混用，可以流質(zhì)食物送服應(yīng)整個(gè)吞服，不能壓碎或咀嚼當(dāng)前第48頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)皮質(zhì)激素口服：強(qiáng)的松、地米、布地奈德靜脈：氫考、甲強(qiáng)龍經(jīng)肛門給藥：栓劑、泡沫劑機(jī)制：抑制白介素轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)NF-κB穩(wěn)定物IκB，抑制花生四烯酸代謝途徑，刺激固有膜淋巴細(xì)胞凋亡。用于中重度UC及CD活動期治療，維持期不用當(dāng)前第49頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)用法口服強(qiáng)的松40mg/d，對輕中度患者緩解率77%；口服+經(jīng)肛門給藥優(yōu)于單用；60mg/d并不增加療效，且副作用大；減藥過快易復(fù)發(fā)；≤15mg/d無效重癥者氫考100mgivq6h×7-14日布地奈德用于回盲部CD或UC，療效略差當(dāng)前第50頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)臨床驗(yàn)證mg/kg/d，17周，60%緩解，安慰劑僅30%；1mg/kg/d，18周，83%緩解；1mg/kg/d，連續(xù)7周不減量，92%緩解當(dāng)前第51頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)皮質(zhì)激素的療效誘導(dǎo)緩解率達(dá)48%治療開始30天內(nèi)癥狀改善達(dá)38%20%患者對激素抵抗初期緩解者有45%于1年內(nèi)成為激素依賴CD患者激素減量后復(fù)發(fā)者再用激素不能誘導(dǎo)緩解。

APDW2005Seoul當(dāng)前第52頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)當(dāng)前第53頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)免疫抑制劑硫唑嘌啉（AZA）可用于活動性IBD患者及維持期治療；CD的維持治療至少3-4年；不耐受者可用6-mp;指征：一年內(nèi)用2次以上激素治療；強(qiáng)的松減至15mg/d則復(fù)發(fā)；停激素6周后復(fù)發(fā)及術(shù)后預(yù)防CD瘺管發(fā)生；AZA2-2.5mg/kg/d,6-mp1-1.5mg/g/d長期用不增加淋巴瘤發(fā)生，妊娠期用安全當(dāng)前第54頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)牛津IBD診所回顧30年用硫唑嘌呤治療622例（CD272，UC346）的結(jié)果,平均療程634天，5年總的緩解率：CD45%，UC58%。因副作用而停藥者28%（多為消化道反應(yīng)，血細(xì)胞減少僅為4.6%，敗血癥9例，無死亡病例），無效而停藥者46例，需手術(shù)者68例。當(dāng)前第55頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)甲氨喋啉(Methotrexate)口服劑量12.5mg/kg/周對活動性UC無效對照研究顯示低劑量口服亦不能誘導(dǎo)CD緩解肌注25mg/周則對激素依賴或抵抗的CD有效，并可維持緩解及撤除激素副作用：皮疹、惡心、黏膜炎及骨髓抑制，17%的停藥率

ADPW2005當(dāng)前第56頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)環(huán)孢霉素4組（111例）難治性UC用環(huán)孢霉素治療的結(jié)果：環(huán)孢霉素4mg/kg/d靜點(diǎn)14天，82%有治療反應(yīng)，6個(gè)月后維持緩解率為45%，對急性期與維持期的療效均優(yōu)于甲強(qiáng)龍；單用與強(qiáng)的松龍聯(lián)用比較，聯(lián)合組93%緩解；2mg/kg/d與4mg/kg/d比較療效相似，但副作用減少；環(huán)孢霉素可起橋梁作用，而最終停用激素。尚無口服治療的臨床對照。對CD治療未能顯示有效。當(dāng)前第57頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)FK-506與驍悉FK-506（tacrolimus）抑制T細(xì)胞活化，與環(huán)孢霉素有相同的免疫抑制作用。膠囊（0.5\1\5mg)，注射劑（5mg/ml）MycophenolateMofetil驍悉：選擇性抑制淋巴細(xì)胞增殖及其功能（抗體形成、細(xì)胞黏附及移行）；膠囊（250mg）、片劑（500mg）、粉懸劑（200mg/ml）；主要用于實(shí)體臟器移植后抗排異，對嘌啉類及/或甲氨喋啉無反應(yīng)或不耐受的IBD患者可作為替代治療。當(dāng)前第58頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)TNF-α是目前治療IBD的新方法的主要目標(biāo)。作用為：增加其他化學(xué)因子的白細(xì)胞粘膜趨向性；上調(diào)血管內(nèi)皮的黏附分子；影響結(jié)締組織細(xì)胞及纖維原細(xì)胞導(dǎo)致急性時(shí)相反應(yīng)增加；誘導(dǎo)特異性酶致組織破壞，增加腸道通透性、離子轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生腹瀉。IBD復(fù)發(fā)時(shí)血清TNF濃度增高，UC的平均濃度(27pg/ml)大于CD(16pg/ml)，活動性潰結(jié)的黏膜濃度亦增高。當(dāng)前第59頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)TNF-α單克隆抗體有兩種：infliximab和CDP571，均由人與鼠的組分合成。Infliximab為FDA通過的唯一用于治療活動性及伴發(fā)瘺管的CD的新藥。其作用機(jī)制為：中和TNF，溶解活化的免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞凋亡。當(dāng)前第60頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)200例CD治療中，開放組中8/10進(jìn)入靜止期；多中心RCTs治療中-重度CD,單劑量（5、10、20mg/kg）治療，平均4周起效，維持8周，治療組33%緩解，對照組僅4%。對CD瘺管治療分三次（0、2、6周），4周50%閉合，總閉合率為62%，對照僅26%，完全閉合為46%，對照為13%。無明顯副作用。

當(dāng)前第61頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)當(dāng)前第62頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)臨床驗(yàn)證（2005，DDW,US）中重度UC,364例，用激素或免疫抑制治療仍活動，內(nèi)鏡下為中重度者；0，2，6周給予5或10mgiv，后8周一次維持共46周，有安慰劑對照；8周時(shí)治療組70%癥狀明顯改善，安慰劑組僅37%，且治療組停用激素率高;副作用：5例肺炎，1例結(jié)核，1例狼瘡樣改變當(dāng)前第63頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)IFX治療的安全性研究5年期間，200個(gè)中心，6290例，半年一次隨訪，平均隨訪1.9年。3179例為IFX組，其余為6-MP,MTX等。注射反應(yīng)率4.6%,嚴(yán)重反應(yīng)0.12%,死亡率與對照無異.嚴(yán)重感染見于重度CD，同時(shí)用激素、麻醉藥者；惡性病/淋巴瘤發(fā)生與對照無異。對妊娠與胎兒無影響；無TB發(fā)生。重復(fù)給藥產(chǎn)生抗體、輸液反應(yīng)及療效下降，平均靜注3.9次、10個(gè)月后抗體產(chǎn)生達(dá)61%。當(dāng)前第64頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)聯(lián)合用藥與局部給藥IFX5mg/kg/8wiv.及MTX20mg/wm用于耐藥者或不耐受硫嘌者，48周，與單用IFX比較。聯(lián)合組早緩解（2周），單藥組（18周），激素撤除：聯(lián)合組24周時(shí)為0mg/d，單藥組為16.6mg/d。聯(lián)合用藥降低抗體濃度，反應(yīng)減少50%，增加IFX的血濃度。局部黏膜內(nèi)注入IFX治療術(shù)后復(fù)發(fā)CD（非狹窄炎性局灶，＜5cm），平均30mg。鏡下部分愈合-明顯改善-完全愈合，50%組織學(xué)改善，部分加重。臨床長期緩解。當(dāng)前第65頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)新藥（2005，DDW,US）Adalimumab(Humira)：全人組分，皮下給藥。220例，CDAI為246，40mg/2周，6個(gè)月，4/5患者降低70，1/3完全緩解（＜150），安全且耐受。已通過Ⅰ、Ⅱ期臨床，有報(bào)道在類風(fēng)關(guān)治療中產(chǎn)生抗體。Alequel：結(jié)腸黏膜活檢細(xì)胞溶解后抽提自身蛋白，3次/周，口服；31例CD，6-9周起效，58%緩解，安慰劑僅29%，生活質(zhì)量明顯改善，無副作用。當(dāng)前第66頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)UC治療規(guī)范當(dāng)前第67頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)活動性左半或泛結(jié)腸UC當(dāng)前第68頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)續(xù)當(dāng)前第69頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)活動性遠(yuǎn)端UC當(dāng)前第70頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)續(xù)當(dāng)前第71頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)重癥UC當(dāng)前第72頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)續(xù)當(dāng)前第73頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)續(xù)當(dāng)前第74頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)維持期治療當(dāng)前第75頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)續(xù)當(dāng)前第76頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)CD治療規(guī)范當(dāng)前第77頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)活動性病變當(dāng)前第78頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)重癥活動患者當(dāng)前第79頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)肛管或肛周疾病當(dāng)前第80頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)其他部位CD當(dāng)前第81頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)緩解期治療當(dāng)前第82頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)慢性活動期或激素依賴者當(dāng)前第83頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)對592例CD的長期隨訪表明，病變的部位與預(yù)后相關(guān)，回結(jié)腸病變手術(shù)率達(dá)91%，小腸病變?yōu)?5%，結(jié)腸伴肛門直腸病變則達(dá)58%，且術(shù)后多年癥狀仍持續(xù)，生活質(zhì)量下降，該組隨訪中死亡75例，與CD直接相關(guān)的死亡率為6%[24]；一般認(rèn)為，初診CD患者1.5-2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率為54%-78%，術(shù)后CD3年內(nèi)的復(fù)發(fā)率為34%-86%當(dāng)前第84頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)防止術(shù)后復(fù)發(fā)當(dāng)前第85頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)續(xù)（結(jié)腸癌監(jiān)測）當(dāng)前第86頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)一些新治療方法當(dāng)前第87頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)脈沖式靜點(diǎn)環(huán)磷酰胺治療難治性IBD

當(dāng)前第88頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)環(huán)磷酰胺用于治療自身免疫性疾病取得滿意效果，高劑量的環(huán)磷酰胺可使T、B細(xì)胞數(shù)量減少、功能下降，能有效治療

SLE、系統(tǒng)性血管炎、Wergener’s肉芽腫等，有效控制壞俎性膿皮病

當(dāng)前第89頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)每日低劑量環(huán)磷酰胺口服長期應(yīng)用可有嚴(yán)重副作用，如性功能減退（70%），骨髓抑制，出血性膀胱炎（17%-34%），且有發(fā)生腫瘤的可能性，脈沖式中等劑量的環(huán)磷酰胺靜點(diǎn)療效與小劑量口服相當(dāng)，該法治療SLE十多年的經(jīng)驗(yàn)尚無出血性膀胱炎及腫瘤的報(bào)道。當(dāng)前第90頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)Stallmach等報(bào)道7例IBD的治療經(jīng)過，其中6例有腸外表現(xiàn)，CDAI為264-479。于入院后12小時(shí)內(nèi)給予靜點(diǎn)環(huán)磷酰胺750mg，后每周查血像，每月重復(fù)一次，共4-6次，強(qiáng)的松逐漸減量。全部病例于一次治療后CDAI下降，2次后6例完全緩解，CDAI＜150，1例小腸、結(jié)腸CD臨床改善，6次后均長期緩解，平均緩解期18個(gè)月，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。當(dāng)前第91頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)IntravenouspulsecyclophosphamidetherapyinCrohn’sdiseaseandulcerativecolitisBarta,Z

GUT2004,53/7:1058FourpatientswithCDandfourwithUCwereadministeredpulsecyclophosphamidetherapymonthly(forsixmonths,800mgeachtime).allpatientsachievedlonglastingremission.Itisalsorecommendedasafirstlineadjunctto,orreplacementfor,systemiccorticosteroidsinthetreatmentofIBD.當(dāng)前第92頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)鼓樓醫(yī)院脈沖式靜點(diǎn)CYP治療難治性IBD經(jīng)驗(yàn)難治性IBD，屬于該范疇的UC有3例（2男1女，年齡分別為46，17，16歲），占同期UC的9.1%；屬于難治性CD的有11例（9男2女，年齡為22-53歲），占同期CD的26.8%。本組所用CYP劑量為400mg-600mg/次，對于初次發(fā)病或年輕患者用400mg/次，病程長或反復(fù)發(fā)作者則用600mg/次，大多數(shù)患者于1次CYP靜點(diǎn)后主要癥狀消失，本組總緩解率達(dá)85.7%，用藥期間未發(fā)現(xiàn)有明顯副作用，食欲無影響，血、尿檢查無異常，可以認(rèn)為小劑量CYP脈沖式給藥治療難治性IBD是安全有效的。故認(rèn)為對難治性CD患者，初次CYP治療有效者即使復(fù)發(fā)再次用藥仍然有效。

中華消化雜志2005第九期

當(dāng)前第93頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)當(dāng)前第94頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)HSCT在鼓樓醫(yī)院的應(yīng)用當(dāng)前第95頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)病例1：陸某某

病歷號：431704當(dāng)前第96頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)病史患者為46歲男性，2001年7月因間歇性腹痛、腹脹三個(gè)月在本院腸鏡檢查示回盲部克羅恩病，后以激素治療；2002年因“腸梗阻”收入院經(jīng)保守治療緩解；2003年9月因腹脹、消瘦再入院，腸鏡復(fù)查示升結(jié)腸至回盲部深凹大潰瘍及卵石樣變，病理見有上皮樣肉芽腫，一周后癥狀緩解出院，后癥狀復(fù)發(fā)就診予以強(qiáng)的松40mg/日口服，然癥狀加重于11月30日再入院。腹痛、高熱，腸鏡示肝曲狹窄不能通過。當(dāng)前第97頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)HSCT治療

2003年12月25日開始動員造血干細(xì)胞，2004年1月5日行外周造血干細(xì)胞采集，1月14日開始移植前預(yù)處理，1月19日行外周造血干細(xì)胞回輸，當(dāng)前第98頁\共有111頁\編于星期三\0點(diǎn)治療結(jié)果出倉時(shí)體重42公斤?；颊咦杂X無明顯不適，食欲增加，大便成型，1-2次/日，稍有腹脹，停用激素及CD相關(guān)藥物，兩周后體重增至50公斤，移植后2月尚無CD復(fù)發(fā)表現(xiàn)，CDAI＜100，出院時(shí)體重54公斤。4個(gè)月后患者體重為63公斤，自覺良好。5個(gè)月后由于飲食不當(dāng)而復(fù)發(fā)，病情逐漸加重，后因費(fèi)用問題而拒絕手術(shù)，1