質(zhì)量風險管理在制藥業(yè)的應(yīng)用

質(zhì)量風險管理在制藥業(yè)的應(yīng)用2023/6/141第一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三質(zhì)量風險管理歷程2002年美國FDA首倡在質(zhì)量體系中運用風險管理方法2005年11月，ICHQ9質(zhì)量風險管理最終稿完成2006年、2008美國、歐盟分別批準為指南和GMP附件背景社會對藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高現(xiàn)代藥品研發(fā)和生產(chǎn)越來越復雜，費用越來越高藥監(jiān)部門擁有的資源有限政府責任：協(xié)調(diào)社會對藥品質(zhì)量的期望和可支配資源的矛盾工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的、基于科學的的決策方式2023/6/142第二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三ICHQ9質(zhì)量風險管理以科學為基礎(chǔ)的系統(tǒng)而公開的決策方法范圍：供工業(yè)界和監(jiān)管部門應(yīng)用以保護病人為最終目的以科學為基礎(chǔ)投入與風險級別相適應(yīng)建立信任2023/6/143第三頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三質(zhì)量風險管理的基本概念質(zhì)量風險指質(zhì)量危害出現(xiàn)的可能性和嚴重性的結(jié)合質(zhì)量風險管理在產(chǎn)品生命周期內(nèi)對其質(zhì)量風險進行評估、控制、信息交流和回顧評審的系統(tǒng)化過程2023/6/144第四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三啟動質(zhì)量風險管理過程

風險識別風險分析風險評價風險降低風險接受回顧風險管理過程風險評估風險控制風險回顧不接受質(zhì)量風險信息交流質(zhì)量風險管理過程的結(jié)果質(zhì)量風險管理工具質(zhì)量風險管理的基本流程2023/6/145第五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三質(zhì)量風險管理的重要環(huán)節(jié)－風險評估風險識別指發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量危害，它關(guān)注“什么可能會出現(xiàn)問題”，以及可能的后果風險分析是對已識別危害的估計，可用定性或定量方法描述質(zhì)量危害發(fā)生的可能性和嚴重性。風險評價是根據(jù)給定的風險標準對所識別、分析的風險進行比較、判別。2023/6/146第六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三質(zhì)量風險管理的重要環(huán)節(jié)－風險控制風險控制

將風險降低到可接受的水平的各種決定和措施，它重點關(guān)注：質(zhì)量風險是否在可接受水平之上？可采取什么措施來降低或消除質(zhì)量風險？在利益、質(zhì)量風險和資源之間的平衡點是什么？在控制已確認質(zhì)量風險時是否會導致新的質(zhì)量風險？風險降低系指質(zhì)量風險超過可接受水平時用于降低和避免質(zhì)量風險的過程，包括為降低風險的嚴重性或其發(fā)生概率所采取的措施。2023/6/147第七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三質(zhì)量風險管理的重要環(huán)節(jié)－風險回顧風險回顧評審對質(zhì)量風險管理的過程進行監(jiān)測，并定期對其進行回顧評審的過程2023/6/148第八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三質(zhì)量風險管理工具非正式工具－以經(jīng)驗和企業(yè)內(nèi)部SOP為基礎(chǔ)，被實踐證明行之有效，如：質(zhì)量審計投訴處理產(chǎn)品質(zhì)量趨勢分析正式管理工具－在足夠數(shù)量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持下，可定量或半定量地進行風險控制2023/6/149第九頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三FailureModeEffectsAnalysisFMEA（缺陷模式效應(yīng)分析）通過分析生產(chǎn)過程的各種潛在缺陷模式以判斷其對產(chǎn)品可能的后果降低風險的方法針對各種缺陷模式FMEA依賴對生產(chǎn)過程的深入了解FMEA通過解析生產(chǎn)過程，將復雜問題簡單化FMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯(lián)系起來2023/6/1410第十頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三質(zhì)量風險管理的應(yīng)用質(zhì)量管理體系文件培訓質(zhì)量缺陷產(chǎn)品質(zhì)量回顧變更控制持續(xù)改進/CAPA監(jiān)管研發(fā)設(shè)備和設(shè)施物料管理生產(chǎn)及其計劃實驗室管理和穩(wěn)定性研究包裝材料和標簽2023/6/1411第十一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三質(zhì)量管理體系－無菌保證體系無菌保證的兩大潛在風險因素無菌保證工藝管理體系2023/6/1412第十二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三F0、污染菌與無菌保證值的關(guān)系SAL＝F0/D–lgN0SAL:無菌保證值，無菌保證水平（微生物殘存概率）的負對數(shù)F0:滅菌工藝的標準滅菌時間D：121度下污染菌的耐熱參數(shù)No：滅菌開始前的污染菌數(shù)2023/6/1413第十三頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系滅菌工藝滅菌前微生物控制要求類別過度殺滅F0≥12低，不必每批監(jiān)控污染菌最終滅菌工藝，無菌保證值≥6殘存概率F0≥8高，應(yīng)每批監(jiān)控污染菌，盡量加入除菌過濾器，應(yīng)有原料微生物標準F0<8很高，必須采用除菌過濾，每批監(jiān)控滅菌前污染菌（或過濾前污染菌），每批監(jiān)控灌裝區(qū)的環(huán)境非最終滅菌工藝（無菌生產(chǎn)工藝）無菌保證值≥32023/6/1414第十四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三無菌保證缺陷的模式和原因產(chǎn)品無菌保證滅菌工藝滅菌前微生物污染滅菌設(shè)備滅菌工藝驗證二次污染包裝密封性原料設(shè)備和生產(chǎn)過程生產(chǎn)環(huán)境生產(chǎn)時限無菌保證管理體系2023/6/1415第十五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三復方氨基酸注射液無菌保證風險管理非正式的FMEA2023/6/1416第十六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三滅菌工藝的風險評估

氨基酸滅菌工藝121℃，F(xiàn)08-12風險因素：滅菌程序的F0值偏低缺陷后果：滅菌不徹底措施：設(shè)計與建造優(yōu)良的滅菌設(shè)備，充分的驗證，嚴格的日常管理水循環(huán)式旋轉(zhuǎn)滅菌釜，熱均勻性好，多點溫度控制，防止二次污染驗證熱穿透標準8≤F0平均－3SD≤F0平均＋3SD≤12溫度探頭每3個月校驗一次，每年再驗證熱穿透微生物挑戰(zhàn)試驗體現(xiàn)最差條件每天監(jiān)測滅菌冷卻水每3個月熱交換器檢漏2023/6/1417第十七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三質(zhì)量風險評價滅菌釜的設(shè)計和驗證可保證滅菌工藝的適用性，即產(chǎn)品能均勻受熱，使其F0達到8-12微生物挑戰(zhàn)試驗證明F0在最小時，產(chǎn)品滅菌前污染量≤1000CFU/瓶，且污染菌在產(chǎn)品中D值≤1分鐘時，無菌保證水平≤10-6不會發(fā)生二次污染風險水平：可以接受滅菌工藝的風險評估2023/6/1418第十八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三原材料和內(nèi)包裝材料的風險評估缺陷模式微生物質(zhì)量失控后果：可導致產(chǎn)品滅菌前微生物含量失控缺陷的原因供應(yīng)商質(zhì)量保證不完善－污染不均勻常規(guī)取樣檢驗不能保證發(fā)現(xiàn)缺陷2023/6/1419第十九頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三原材料和內(nèi)包裝材料的風險評估管理措施采購標準控制原輔料微生物限度供應(yīng)商均按SOP規(guī)定經(jīng)過嚴格篩選和檢驗每批檢查微生物含量，嚴格管理倉儲條件輸液瓶定點采購，熱塑封裝，防止淋濕和昆蟲污染對有微生物缺陷史的供應(yīng)商采取針對性的措施風險水平：通過年度質(zhì)量回顧證明2023/6/1420第二十頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三滅菌前各工序風險評估缺陷模式：滅菌前微生物失控后果：超出已驗證的滅菌工藝的范圍，導致滅菌不徹底原因：設(shè)備清潔、消毒不當包裝容器清洗不當生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入關(guān)鍵設(shè)備偏差殘留微生物在適宜的條件下繁殖2023/6/1421第二十一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三管理措施－監(jiān)控制定滅菌前微生物含量警戒、糾偏、合格標準經(jīng)驗證確定滅菌前微生物含量樣品的存放和檢驗方法SOP保證樣品的代表性進行年度樣品結(jié)果回顧以反映整體狀況滅菌前各工序風險評估2023/6/1422第二十二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三滅菌前各工序風險評估管理措施（設(shè)備清潔）計算機管理設(shè)備的狀態(tài)經(jīng)驗證的CIP和SIP程序由計算機控制關(guān)鍵參數(shù)：水溫，清潔劑濃度，流速，時間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等SOP詳細規(guī)定各種生產(chǎn)計劃模式下CIP、SIP的周期與有效期2023/6/1423第二十三頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三滅菌前各工序風險評估管理措施（消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染）符合歐盟動態(tài)標準的潔凈區(qū)備料和配液為C級灌裝為C級背景下的局部A級壓蓋為C級A級下連續(xù)微粒監(jiān)測，C級區(qū)每周監(jiān)測HVAC系統(tǒng)由計算機控制的恒風量送風每年2次DOP測試計算機自動配液與灌裝，最大限度減少人員接觸原料的機會2023/6/1424第二十四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三滅菌前各工序風險評估管理措施（工藝和關(guān)鍵設(shè)備偏差）控制各步驟的時限選用國際著名廠商的藥液過濾器，使用前后完整性測試，使用周期經(jīng)過驗證發(fā)生偏差后增補滅菌前微生物含量樣品SOP明確規(guī)定了發(fā)生諸如停電、通風系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標等偏差后應(yīng)采取的相應(yīng)措施。洗瓶設(shè)備經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗證。設(shè)置了洗瓶水過濾器壓差和水壓低限保護傳感器。規(guī)定洗瓶水過濾器最長使用時間2023/6/1425第二十五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三滅菌前各工序風險評估風險評價對每年數(shù)千個滅菌前微生物檢查結(jié)果的回顧性評價，可以證明風險得到了有效的控制生產(chǎn)環(huán)境動態(tài)監(jiān)控數(shù)據(jù)回顧性評價證明潔凈環(huán)境狀況良好關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備得到良好維護，極少發(fā)生偏差根據(jù)實踐針對性地制定、修訂相關(guān)SOP滅菌前各工序風險可以接受2023/6/1426第二十六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三滅菌工序的風險評估缺陷模式滅菌不完全或過度滅菌二次污染已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品混淆后果：達不到無菌保證的要求原因記錄儀表故障，關(guān)鍵滅菌參數(shù)數(shù)據(jù)失真熱交換器泄漏，導致熱傳遞介質(zhì)染菌管理不當2023/6/1427第二十七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三滅菌工序的風險評估管理措施啟動滅菌程序之前，操作人員必須確認滅菌設(shè)備、滅菌工藝、測溫探頭均在驗證或校驗的有效期內(nèi)。滅菌全過程處在自動控制系統(tǒng)和監(jiān)測顯示系統(tǒng)兩套相互獨立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下。每天對冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。每季度對熱交換器進行泄漏檢測。2023/6/1428第二十八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三滅菌工序的風險評估管理措施（防止混淆）整個滅菌工序所在區(qū)域與外界上鎖隔離采用能防止未滅菌產(chǎn)品非法離開滅菌車的裝置。待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間上鎖隔離。在每個滅菌產(chǎn)品裝載車上放置滅菌指示膠帶。滅菌結(jié)束后的產(chǎn)品必須在已滅菌區(qū)卸載，并計數(shù)。封簽的解封由雙人負責。嚴格的物料平衡。采用自動化滅菌車裝載與卸載設(shè)備，最大限度地避免人員操作帶來的風險。2023/6/1429第二十九頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三滅菌工序的風險評估風險評價從未發(fā)生已滅菌產(chǎn)品與未滅菌產(chǎn)品的混淆事件。從未出現(xiàn)滅菌過程的F0值低于內(nèi)控限度。滅菌冷卻水的微生物檢測和熱交換器的泄漏試驗結(jié)果表明，沒有發(fā)生熱交換器的泄漏事件。風險水平評級：可以接受。2023/6/1430第三十頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三燈檢與包裝工序風險評估缺陷模式：存在極少密封破壞的產(chǎn)品后果：個別產(chǎn)品污染微生物原因：包裝材料的缺陷，意外的撞擊，劇烈變溫等2023/6/1431第三十一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三燈檢與包裝工序風險評估管理措施對粗洗后的玻璃瓶逐瓶進行燈檢，將有缺陷的剔除產(chǎn)品逐瓶燈檢，將有缺陷的產(chǎn)品剔除燈檢工經(jīng)培訓考核。燈檢工定期接受視力檢查。燈檢工每連續(xù)燈檢40-60分鐘后，眼睛必須休息10分鐘燈檢合格的產(chǎn)品均采用泡塑材料和外紙箱進行保護。外包裝通過嚴格的跌落試驗，確保其對產(chǎn)品的保護作用。2023/6/1432第三十二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三燈檢與包裝工序風險評估風險評估已最大限度地避免有密封缺陷的產(chǎn)品被放行上市。市場投訴率可以接受風險可以接受2023/6/1433第三十三頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三生產(chǎn)過程微生物學質(zhì)量監(jiān)控的風險評估缺陷模式－質(zhì)量監(jiān)控失敗樣品缺乏代表性檢測方法不科學后果造成生產(chǎn)過程的微生物學質(zhì)量處于受控狀態(tài)的假象。產(chǎn)品無菌質(zhì)量不合格，但被錯誤地判為合格產(chǎn)品而放行上市2023/6/1434第三十四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三生產(chǎn)過程微生物學質(zhì)量監(jiān)控的風險評估原因檢測方法不科學取樣方案不科學，使得樣品不具有代表性管理措施在每批產(chǎn)品灌封的開始、中間、結(jié)束均取樣，進行滅菌前含菌量的檢測和污染菌的耐熱試驗所有原輔料的含菌量檢驗方法、產(chǎn)品滅菌前的含菌量檢測方法及污染菌的耐熱試驗方法均經(jīng)過科學的驗證2023/6/1435第三十五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三生產(chǎn)過程微生物學質(zhì)量監(jiān)控的風險評估風險評估檢驗方法均經(jīng)過驗證，取樣方案可確保樣品的代表性風險水平評級：可以接受2023/6/1436第三十六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三產(chǎn)品密封系統(tǒng)的風險評估

缺陷模式產(chǎn)品的包裝密封存在缺陷，無法確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)的密封完好性后果：產(chǎn)品無菌得不到保證原因：包裝密封材料和密封方法設(shè)計不合理2023/6/1437第三十七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三產(chǎn)品密封系統(tǒng)的風險評估

管理措施膠塞、玻璃瓶和鋁蓋供應(yīng)商經(jīng)過定期審計。抽樣監(jiān)測軋蓋后的鋁蓋鈕力矩，應(yīng)符合標準。在密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時，必須評估其對密封系統(tǒng)完好性的影響，必要時重新進行密封完好性驗證。密封系統(tǒng)的密封完好性經(jīng)過驗證：符合美國針劑協(xié)會（PDA）和美國USP有關(guān)專論的要求風險評估：可以接受2023/6/1438第三十八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三管理和操作人員的風險評估缺陷模式：各種人為差錯（有章不循）后果：各種偏差原因：培訓，經(jīng)驗，責任心，工作強度管理措施嚴格的招聘制度和多層次的培訓計劃。20年來符合國際先進GMP的無菌藥品生產(chǎn)實際經(jīng)驗。生產(chǎn)質(zhì)量系統(tǒng)員工隊伍非常穩(wěn)定對關(guān)鍵作業(yè)實行雙重復核機制。足夠的人員？風險評估：可以接受2023/6/1439第三十九頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三質(zhì)量評價程序的風險評估缺陷模式：遺漏關(guān)鍵控制點后果對所出現(xiàn)的偏差不能進行正確的判斷和處理。無菌質(zhì)量不合格的產(chǎn)品被錯誤地評判為合格產(chǎn)品而放行上市原因缺乏科學合理的質(zhì)量評價程序。對偏差的處理程序和組織架構(gòu)欠缺科學合理性2023/6/1440第四十頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三質(zhì)量評價程序的風險評估管理措施嚴格的質(zhì)量評價程序：批生產(chǎn)記錄、中間控制記錄、質(zhì)量檢驗記錄必須經(jīng)相應(yīng)的負責人審核。在此基礎(chǔ)之上，QA質(zhì)量評價員、質(zhì)量管理室主任對批生產(chǎn)、中控和檢驗記錄進行雙重審核。設(shè)計了科學合理的批評價記錄表所有偏差均經(jīng)微生物專家審核；質(zhì)量總監(jiān)必須根據(jù)微生物專家的意見決定產(chǎn)品是否放行。質(zhì)量評價人員有足夠的資質(zhì)和經(jīng)驗2023/6/1441第四十一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三產(chǎn)品質(zhì)量回顧PQR質(zhì)量風險管理的形式之一通過年度質(zhì)量回顧評估產(chǎn)品質(zhì)量風險水平是否可接受，是否需要特定的CAPA生產(chǎn)企業(yè)專人撰寫，企業(yè)QP和MT批準，上級QM批準2023/6/1442第四十二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告主要內(nèi)容生產(chǎn)情況統(tǒng)計質(zhì)量綜述原料和包裝材料：各物料接受、放行和使用情況；供應(yīng)商變更、重大偏差；供應(yīng)風險評估關(guān)鍵中間控制IPC和成品檢驗結(jié)果統(tǒng)計滅菌前微生物計數(shù)結(jié)果統(tǒng)計－專題報告滅菌前微生物耐熱性測試無菌檢查結(jié)果統(tǒng)計－專題報告，OOS調(diào)查報告2023/6/1443第四十三頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告質(zhì)量綜述－IPC和成品檢驗結(jié)果統(tǒng)計各項理化檢驗結(jié)果統(tǒng)計趨勢分析..\..\Intralipid\annualqualityreview\AppendixesIL20%-QualityData&Charts.xls與上年度數(shù)據(jù)比較，結(jié)論報廢批次及偏差綜述偏差綜述報告，偏差調(diào)查報告工藝和檢驗方法變更藥品補充申請上市后穩(wěn)定性試驗（On-goingstabilitystudy)穩(wěn)定性試驗計劃和批號情況，階段性結(jié)果及趨勢質(zhì)量相關(guān)投訴、退貨和召回統(tǒng)計及分析2023/6/1444第四十四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告質(zhì)量綜述上年度糾正措施落實情況及效果評估對新獲上市許可證的特別承諾落實情況驗證關(guān)鍵工藝和設(shè)備再驗證情況公用工程和關(guān)鍵介質(zhì)情況空調(diào)凈化系統(tǒng)及環(huán)境監(jiān)控結(jié)果統(tǒng)計和趨勢分析總體質(zhì)量風險評估、CAPA建議、結(jié)論報告分發(fā)名單2023/6/1445第四十五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三偏差調(diào)查－質(zhì)量風險管理的應(yīng)用偏差處理基本流程部門偏差報告QA登記微生物主管與微生物相關(guān)微生物調(diào)查報告QA偏差報告CAPA程序產(chǎn)品決定是結(jié)束QA重要偏差確認部門偏差報告CAPA程序結(jié)束否是否2023/6/1446第四十六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三偏差調(diào)查－質(zhì)量風險管理的應(yīng)用微生物偏差調(diào)查報告高級培訓\2.pdf2023/6/1447第四十七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三變更控制基本流程提出申請微生物室主管意見QA總監(jiān)審查申請是否需要申報注冊部意見總經(jīng)理部意見驗證主管確認/驗證文件管理室審核文件注冊部SFDA微生物主管確認/驗證結(jié)論QA總監(jiān)批準文件分發(fā)提交相關(guān)資料注冊批復文件是否2023/6/1448第四十八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三工藝變更中的質(zhì)量風險管理變更：某氨基酸注射液滅菌程序由旋轉(zhuǎn)滅菌變?yōu)椴恍D(zhuǎn)滅菌，F(xiàn)0范圍不變變更理由：清潔生產(chǎn)的建議，可降低破損率，延長設(shè)備使用壽命微生物主管風險評估缺陷模式為滅菌不徹底原因為熱穿透不均勻建議措施：通過驗證保證產(chǎn)品的F0符合標準2023/6/1449第四十九頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三質(zhì)量總監(jiān)意見：值得開展驗證，為非注冊變更驗證經(jīng)理設(shè)計了完整的熱穿透驗證方案，包括不同裝載條件和不同裝量規(guī)格實施了驗證，結(jié)論250ml規(guī)格能符合8≤F0平均－3SD≤F0平均＋3SD≤12，但500ml規(guī)格超出此范圍微生物主管：確認驗證結(jié)果，250ml規(guī)格質(zhì)量風險不增加，500ml規(guī)格風險增加質(zhì)量總監(jiān)：批準250ml規(guī)格實施不旋轉(zhuǎn)滅菌，否決500ml規(guī)格的申請工藝變更中的質(zhì)量風險管理2023/6/1450第五十頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三質(zhì)量風險管理指導糾正和預(yù)防措施法定檢查內(nèi)外審計各類偏差投訴穩(wěn)定性考察PQR其他信息偏差信息CAPA風險評估高級培訓\3.pdf2023/6/1451第五十一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三偏差：某批凍干粉針環(huán)境監(jiān)控，多人手套微生物同時超糾偏限度。原因和污染途徑：包裝與滅菌：外購滅菌手套包裝為每副裝無菌復合袋，60副裝紙盒、6盒裝塑料袋和紙箱；連同紙箱輻照滅菌使用方式：塑料袋進C級區(qū)；C、B級緩沖室內(nèi)取出紙盒并乙醇消毒；打開紙盒并乙醇消毒復合袋；復合袋移入B級更衣室風險：紙盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效殺滅芽孢質(zhì)量風險管理指導糾正和預(yù)防措施2023/6/1452第五十二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三質(zhì)量風險管理指導糾正和預(yù)防措施糾正（Correction）更換另一批號手套并用殺芽孢劑消毒手套表面評估手套和環(huán)境監(jiān)控結(jié)果－偶有檢出增加紫外線照射復合袋表面25分鐘/面，并用殺芽孢劑處理復合袋表面5分鐘評估手套和環(huán)境監(jiān)控結(jié)果－恢復正常糾偏措施（CorrectiveAction)使用進口多層密封包裝無菌手套驗證現(xiàn)有手套加雙層密封包裝后環(huán)氧乙烷滅菌效果預(yù)防措施（PreventiveAction）2023/6/1453第五十三頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三藥品監(jiān)管應(yīng)用質(zhì)量風險管理有針對性地制定檢查方案SMFPQR有重點地實施檢查偏差處理報告變更控制驗證運用質(zhì)量風險管理概念分析判斷具體問題科學為基礎(chǔ)，不一刀切2023/6/1454第五十四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三廠房設(shè)施和設(shè)備設(shè)計降低污染預(yù)防混淆衛(wèi)生狀況為什么無菌灌裝工藝要在B級背景下的A級環(huán)境內(nèi)進行？無菌灌裝區(qū)能安排最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)嗎？制袋和灌裝能分別在兩個廠內(nèi)進行嗎？2023/6/1455第五十五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三非最終滅菌的無菌制劑的質(zhì)量風險無菌保證水平灌裝容器數(shù)不低于3000，結(jié)果應(yīng)當是沒有微生物生長（WHO1992)95%置信限下，污染概率小于0.1%（歐盟1997，2003）灌裝容器數(shù)5000以下時，結(jié)果應(yīng)當是沒有微生物生長（美國FDA）無菌保證取決于包裝材料和生產(chǎn)設(shè)備的滅菌（污染概率10-6)藥液除菌過濾（微生物截留率107/cm2）無菌生產(chǎn)環(huán)境無菌操作人員、無菌灌裝工藝布局及過程生產(chǎn)環(huán)境和無菌操作是造成高污染率的關(guān)鍵因素2023/6/1456第五十六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三非最終滅菌無菌藥品環(huán)境的特殊性特殊的風險，決定了環(huán)境的特殊要求創(chuàng)造、維持無菌生產(chǎn)環(huán)境，并有效屏蔽人員活動產(chǎn)生的污染環(huán)境潔凈標準和HVAC系統(tǒng)設(shè)計都以此為目標2023/6/1457第五十七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三國際上無菌生產(chǎn)潔凈度要求的演變WHOGMP1992（靜態(tài)）潔凈級別空氣懸浮粒子最大允許數(shù)/m3浮游菌限度0.5-5μm>5μmCFU/m3A(層流臺)35000<1B350005C3500002000100D3500000200005002023/6/1458第五十八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三WHOGMP2002

級別靜態(tài)動態(tài)最大允許粒子數(shù)/m3最大允許粒子數(shù)/m30.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定2023/6/1459第五十九頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三WHOGMP1992層流系統(tǒng)應(yīng)均勻送風，水平風速約0.45m/s，垂直風速約0.3m/s，但具體數(shù)值應(yīng)據(jù)設(shè)備類型而定。為達到B、C和D級區(qū)的要求，每一房間的換氣次數(shù)一般應(yīng)不低于20次/小時，而且應(yīng)有良好的氣流型式和合適的過濾器(高效空氣粒子過濾器)。最終滅菌注射劑的灌裝應(yīng)在C級背景環(huán)境局部層流A級條件下進行。非最終滅菌產(chǎn)品無菌過濾后，產(chǎn)品必須在無菌條件下的A級/B級背景，或B級/C級背景進行處理和灌裝。Aftersterilefiltration,theproductmustbehandledanddispensedintocontainersunderasepticconditionsinagradeAorBareawithagradeBorCbackgroundrespectively.2023/6/1460第六十頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三WHOGMP2002（動態(tài)）級別b空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時c接觸碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A3333B10555C1005025－D20010050－2023/6/1461第六十一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三WHOGMP2002層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應(yīng)均勻送風，風速為0.4520％m/s(指導值)

B級區(qū)：指無菌配制和灌裝中A級區(qū)所處的背景環(huán)境

為了達到B、C、D級區(qū)的要求，換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來決定。每一潔凈室通常至少每小時換氣20次，氣流形式良好，并配有合適的高效過濾器。無菌制備的產(chǎn)品的處理和灌裝以及對外暴露的無菌設(shè)備的處理，應(yīng)在B級區(qū)內(nèi)局部A級條件下進行。2023/6/1462第六十二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三歐盟GMP（1997,2003)空氣微粒標準與WHOGMP相同2002級別b空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時c接觸碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A1111B10555C1005025－D20010050－2023/6/1463第六十三頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三歐盟GMP（1997,2003)層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應(yīng)均勻送風，風速為0.4520％m/s(指導值)B級區(qū)：指無菌配制和灌裝中A級區(qū)所處的背景環(huán)境

為了達到B、C、D級區(qū)的要求，換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來決定。A,B,C區(qū)應(yīng)配有合適終端過濾器，如高效過濾器。2003版比1997版增加了A級區(qū)連續(xù)空氣微粒監(jiān)測的要求，并建議對B級區(qū)也進行連續(xù)監(jiān)測。2023/6/1464第六十四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三FDA無菌生產(chǎn)指南2004只有動態(tài)標準，無靜態(tài)標準2023/6/1465第六十五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三FDA2004無菌操作區(qū)為ISO5與無菌操作區(qū)直接相鄰的環(huán)境至少為ISO7。（等同于動態(tài)的B級）2023/6/1466第六十六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三趨勢B級區(qū)污染風險太高－否定了B級環(huán)境動態(tài)下能實現(xiàn)無菌，進行無菌操作的概念對無菌操作的保護的要求越來越強化動態(tài)標準、監(jiān)控取代靜態(tài)標準充分認識到：非最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證很大程度上取決于無菌操作區(qū)污染微生物的概率，而該概率受其外圍環(huán)境微生物污染狀況的影響對最終滅菌產(chǎn)品的環(huán)境要求弱化歐洲制袋/灌裝連續(xù)化LVP已不要求A級保護2023/6/1467第六十七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三結(jié)論歐美對核心區(qū)的標準和監(jiān)控要求基本相同，WHO的標準略低。良好的外圍環(huán)境對保證核心區(qū)低污染概率有重要意義，從而對降低產(chǎn)品污染風險有重要意義。實際檢查中，歐盟不很關(guān)注是否達到靜態(tài)標準2023/6/1468第六十八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三無菌灌裝區(qū)能產(chǎn)品最終滅菌產(chǎn)品嗎？風險：增加了無菌生產(chǎn)環(huán)境的污染概率原因：生產(chǎn)活動增加動因：增加設(shè)備利用率，降低成本措施足夠的生產(chǎn)活動空間合理的生產(chǎn)計劃：足夠的環(huán)境凈化時間，有環(huán)境驗證與監(jiān)控數(shù)據(jù)支持避免污染：一切按無菌灌裝工藝的要求操作2023/6/1469第六十九頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期三物料管理中的應(yīng)用歐盟企業(yè)通常采用供應(yīng)商年度GMP風險評估方式，確定審計計劃政府監(jiān)管部門、企業(yè)和原料生產(chǎn)商都樂意采用風險評估方式目的：減少資源浪費限于政府檢查資源，要求QP代替政府評估原料供應(yīng)商的GMP狀態(tài)，簽署

QPDeclaration2023/6/1470