中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)詳解

（優(yōu)選）中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前第1頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)第一節(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究當(dāng)前第2頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類(一)法定標(biāo)準(zhǔn)

1、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)：包括《中華人民共和國(guó)藥典》和《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》。

國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的要求：①具有國(guó)內(nèi)的先進(jìn)水平；②真正具有可控性。

2、地方標(biāo)準(zhǔn)：省市自治區(qū)藥品標(biāo)準(zhǔn)。新藥經(jīng)批準(zhǔn)后，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為試行標(biāo)準(zhǔn)。批準(zhǔn)為試生產(chǎn)的新藥，其標(biāo)準(zhǔn)試行期為3年，其他新藥的標(biāo)準(zhǔn)試行期為2年，試行期過后，就能轉(zhuǎn)為部頒標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)前第3頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)

(二)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)特點(diǎn)：①內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，方法不夠成熟，能達(dá)到某種質(zhì)控作用。②高于法定標(biāo)準(zhǔn)要求，項(xiàng)目比國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)多，限度比國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)高。當(dāng)前第4頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特性1、權(quán)威性：2、科學(xué)性：3、進(jìn)展性：當(dāng)前第5頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)在新藥審批條例中規(guī)定臨床研究用藥品標(biāo)準(zhǔn)，是為保證臨床用藥的質(zhì)量穩(wěn)定最起碼的標(biāo)準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)至申請(qǐng)生產(chǎn)過程中均可不斷補(bǔ)充完善，在發(fā)給批文號(hào)后，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍有2-3年試行期，在轉(zhuǎn)為正式標(biāo)準(zhǔn)之前，仍允許補(bǔ)充完善。這是指標(biāo)準(zhǔn)專屬性可加強(qiáng)，檢驗(yàn)方法考查更加完善，內(nèi)在質(zhì)量評(píng)價(jià)更加嚴(yán)謹(jǐn)，限度制定更為合理，但處方原料、工藝絕不允許任何改動(dòng)。當(dāng)前第6頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定前提“

安全、有效”是藥品所以成立的大前提，而制定標(biāo)準(zhǔn)則有以下三個(gè)先決條件：

1、處方固定

在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之前，必須要求處方固定，確實(shí)無誤，毫無保留，才可以進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。

2、原料(藥材、飲片)穩(wěn)定

藥材除藥用部位、產(chǎn)地、采收加工和加工涉及質(zhì)量?jī)?yōu)劣外，重要的是藥材的真?zhèn)闻c地區(qū)習(xí)慣用藥品種的鑒別與應(yīng)用。

3、制備工藝穩(wěn)定當(dāng)前第7頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容(一)藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容

1、名稱

名稱：漢語拼音、藥材拉丁學(xué)名。

2、來源

包括原植(動(dòng))物的科名、植(動(dòng))物的中文名、拉丁學(xué)名、藥用部位、采收季節(jié)和產(chǎn)地加工等。礦物藥包括該礦物的類、族、礦石名或巖石名、主要成分及產(chǎn)地加工。

3、性狀：包括藥材的形態(tài)、大小、色澤、表面、質(zhì)地、斷面、氣味等特征。當(dāng)前第8頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)

4、鑒別

(1)經(jīng)驗(yàn)鑒別：

(2)顯微鑒別：

(3)一般理化鑒別：包括呈色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、熒光反應(yīng)等。

(4)色譜鑒別：主要包括薄層色譜、氣相色譜、液相色譜等方法。

(5)光譜鑒別：目前使用較多的紫外光譜法和紅外光譜法，少數(shù)使用核磁共振法和質(zhì)譜法。當(dāng)前第9頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)5、檢查：雜質(zhì)水份灰分酸不溶性灰分重金屬砷鹽農(nóng)藥殘留量有關(guān)的毒性成分浸出物測(cè)定：應(yīng)按藥典規(guī)定的方法進(jìn)行檢查。當(dāng)前第10頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)6、含量測(cè)定①測(cè)定指標(biāo)的選擇：藥材新藥一至五類，均要求進(jìn)行含量測(cè)定項(xiàng)目的研究。有效成分清楚的可進(jìn)行針對(duì)性定量；大類成分清楚的，可對(duì)總成分如總黃酮、總皂甙、總生物堿進(jìn)行測(cè)定；含揮發(fā)油成分的，可測(cè)定揮發(fā)油的含量；對(duì)成分不清楚，而在目前狀況難以闡明的，可測(cè)定浸出物的含量，如醚浸出物的含量、醇浸出物的含量、水浸出物的含量等。當(dāng)前第11頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)②測(cè)定方法選擇：目前常用的有：容量法重量法分光光度法薄層層析－分光光度法薄層掃描法氣相色譜法高效液相色譜法高效毛細(xì)管電泳當(dāng)前第12頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)③方法學(xué)考察：提取、分離、純化條件的選定：測(cè)定條件的選定：檢測(cè)波長(zhǎng)、色譜條件等線性關(guān)系：穩(wěn)定性試驗(yàn)：精密度試驗(yàn)：重現(xiàn)性試驗(yàn)：回收率試驗(yàn)：代表性樣品的測(cè)定：臨床三批、生產(chǎn)10批當(dāng)前第13頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)

④含量限（幅）度的制定：根據(jù)傳統(tǒng)鑒別經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合十批以上不同產(chǎn)地或來源樣品的測(cè)定結(jié)果，確定含量的限度。當(dāng)前第14頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)

7、功能主治：包括性味與歸經(jīng)、功能與主治等項(xiàng)目。

8、用法、用量：一般不注明用法，均為水煎湯劑的用量，有特殊用法的，應(yīng)加以說明。如用法、用量不同，應(yīng)先寫內(nèi)服的用法、用量，后寫外用的用法、用量，用分號(hào)分開。

9、注意事項(xiàng)：包括各種禁忌、孕婦、兒童及其他疾患和體質(zhì)的禁忌、飲食的禁忌等。

10、炮制：按《中藥炮制手冊(cè)》進(jìn)行炮制和闡述。

11、貯藏：當(dāng)前第15頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)(二)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容1、原料藥（藥材）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明原料藥（藥材）在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或省、市、自治區(qū)標(biāo)準(zhǔn)有收載者，應(yīng)寫明其基源、藥用部位、主要產(chǎn)地及符合何種標(biāo)準(zhǔn)等。省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)還需附該藥材的第2、10、11項(xiàng)資料、標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件或省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)件（復(fù)印件）。如在成藥中進(jìn)行含量測(cè)定的藥味，應(yīng)在原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中收載對(duì)應(yīng)的含量測(cè)定方法和含量限度。如無前述各級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)提供第2、4、5、6、10～13、15、16、20項(xiàng)資料，隨制劑同時(shí)申報(bào)。當(dāng)前第16頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)2、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明

(1)名稱、漢語拼音、拉丁名。

(2)處方

①成方制劑應(yīng)列處方，保密品種不列處方，只列出處方中主要藥味和簡(jiǎn)單的制法。

②處方中各藥名，應(yīng)以國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)，無國(guó)標(biāo)有地標(biāo)的，以地標(biāo)為準(zhǔn)。

③處方各藥按君臣佐使順序?qū)憽?/p>

④處方中藥材未注明炮制要求的，均指干品，但劇毒藥，必須加生字，如生草烏、生半夏等。炮制品在藥材名后括號(hào)內(nèi)加制法。

⑤處方中藥量一般固體制劑以1000片、袋計(jì)，液體制劑按1000ml計(jì)。當(dāng)前第17頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)

(3)制法：按資料四的制備工藝進(jìn)行簡(jiǎn)要描述。

(4)性狀：制劑的性狀指成品的顏色、形狀、形態(tài)、氣味等。片劑、丸劑如有包衣的還應(yīng)描述除去包衣后片芯的顏色及氣味，硬膠囊劑應(yīng)寫明除去膠囊后內(nèi)容物的性狀。當(dāng)前第18頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)

(5)鑒別：

①鑒別對(duì)象的選擇：

成藥一般藥味多，不可能逐一鑒別，應(yīng)選擇君藥或臣藥進(jìn)行鑒別，對(duì)藥味多，如20～30味，可分別選出君、臣、佐、使各類代表之一，設(shè)計(jì)鑒別試驗(yàn)。毒劇藥必須進(jìn)行鑒別和限量檢查。貴重藥：必須進(jìn)行鑒別。

②鑒別方法：

顯微鑒別：以原粉入藥的藥味可采用顯微鑒別。

一般理化鑒別：包括呈色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、熒光反應(yīng)等。

色譜鑒別：主要包括薄層色譜、氣相色譜、液相色譜等方法，以薄層色譜鑒別使用較多。注意：要求有陰性和陽性對(duì)照(標(biāo)準(zhǔn)品或標(biāo)準(zhǔn)藥材)。

光譜法：包括紫外、紅外、核磁共振、質(zhì)譜等光譜方法。當(dāng)前第19頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)

(6)檢查：

①質(zhì)量參數(shù)類型：主要指專定的檢查要求，如大黃中檢查土大黃素，川烏、草烏檢查烏頭堿的限度等。

②制劑劑型要求的類型：各種制劑都有要求，應(yīng)按國(guó)家藥典規(guī)定進(jìn)行檢查。

③控制污染型：重金屬、砷鹽等。

④浸出物測(cè)定：當(dāng)前第20頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)

(7)含量測(cè)定

①測(cè)定項(xiàng)目的選擇：一般要求對(duì)君藥中有效成分或指標(biāo)性成分、某類有效部位進(jìn)行含量測(cè)定；如因目前的研究基礎(chǔ)或技術(shù)限制，君藥不能進(jìn)行含量測(cè)定，可選擇臣藥進(jìn)行含量測(cè)定，但必須有詳細(xì)的研究資料，說明理由；劇毒藥材要有限量測(cè)定。

②測(cè)定方法：根據(jù)測(cè)定成分的性質(zhì)，采用容量法、重量法、分光光度法、薄層掃描法、氣相色譜法、高效液相色譜法等方法。當(dāng)前第21頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)

③方法學(xué)考察：

a、提取、純化方法考察：

b、檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇：

c、測(cè)定條件選定：應(yīng)考察制劑、藥材、陰性對(duì)照的測(cè)定結(jié)果，藥材和制劑所測(cè)成分的分離度要達(dá)到藥典的要求，陰性應(yīng)無干擾。

d、標(biāo)準(zhǔn)品純度考察：應(yīng)進(jìn)行進(jìn)樣量或點(diǎn)樣量10μg以上進(jìn)行考察，其純度達(dá)到98％以上，附純度考察圖譜。

e、標(biāo)準(zhǔn)曲線制作：應(yīng)考察線性關(guān)系、是否通過原點(diǎn)、線性范圍、相關(guān)系數(shù)等。

f、穩(wěn)定性試驗(yàn)：一般考察36小時(shí)。當(dāng)前第22頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)

g、精密度試驗(yàn)：取同一樣品，連續(xù)測(cè)定五次，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD％不得大于3％。

h、重復(fù)性試驗(yàn)：同一批號(hào)樣品，按樣品測(cè)定方法操作，測(cè)定五份，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD％不得大于3％。

i、加樣回收試驗(yàn)：一般回收率要求在95～105％，操作復(fù)雜的特殊樣品要求在90～110％。

j、含量限幅度的制定：申報(bào)臨床，必須根據(jù)原料來源不同的三批以上樣品測(cè)定結(jié)果，確定含量范圍；申報(bào)生產(chǎn)，必須累積十批以上樣品的數(shù)據(jù)。當(dāng)前第23頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)

k、藥材含量與提取率考察：根據(jù)不同產(chǎn)地、不同來源藥材的含量測(cè)定結(jié)果，確定藥材中有效成分或指標(biāo)性成分的含量范圍；根據(jù)藥材含量和成品含量，計(jì)算提取率，一般要求提取率在60％以上，對(duì)于提取、純化工藝復(fù)雜的產(chǎn)品，要求提取率在50％以上。當(dāng)前第24頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)

(8)申報(bào)資料的書寫格式：

①原料（藥材）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明

②成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明

成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：

【名稱】

【處方】

【制法】

【性狀】

【鑒別】當(dāng)前第25頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)【檢查】

【含量測(cè)定】

【功能與主治】

【用法與用量】

【注意】

【規(guī)格】

【貯藏】

起草說明：當(dāng)前第26頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)第二節(jié)穩(wěn)定性試驗(yàn)當(dāng)前第27頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)一、臨床研究用藥品的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料藥品的穩(wěn)定性是其質(zhì)量的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，新藥在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)時(shí)需報(bào)送初步穩(wěn)定性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。待試樣品在臨床試驗(yàn)用包裝條件下（在包裝材料質(zhì)地和結(jié)構(gòu)上相當(dāng)于上市藥品的包裝）放置，并記錄室內(nèi)溫度和濕度，根據(jù)該制劑申報(bào)資料臨床研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）所列性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測(cè)定等項(xiàng)要求進(jìn)行。但需注意檢測(cè)成分是否能說明該制劑的穩(wěn)定性。如含大黃制劑，不能單測(cè)總蒽醌，應(yīng)同時(shí)檢測(cè)游離蒽醌或結(jié)合蒽醌才能確實(shí)反映其成分的變化。當(dāng)前第28頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)于常溫下進(jìn)行考察，開始考察的時(shí)間應(yīng)在樣品制備后一個(gè)月內(nèi)，以開始考察的結(jié)果為0月結(jié)果，以后每月考察一次，不得少于三個(gè)月。如預(yù)測(cè)藥品遠(yuǎn)期穩(wěn)定性，也可在37～40℃和相對(duì)濕度75％條件下保存，以開始考察的結(jié)果為0月結(jié)果，以后每月考察一次，連續(xù)三個(gè)月，如穩(wěn)定，相當(dāng)于樣品保存二年內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定。但穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，仍以常溫下考察為準(zhǔn)?？疾鞓悠窇?yīng)在三批以上，各批樣品應(yīng)達(dá)中試以上規(guī)模，不得將同一批樣品分成三份代表三批樣品，每批樣品均應(yīng)留有足夠在穩(wěn)定性試驗(yàn)中各次考核所需的數(shù)量。當(dāng)前第29頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)報(bào)送的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)資料應(yīng)說明各項(xiàng)檢測(cè)項(xiàng)目的試驗(yàn)方法。各次試驗(yàn)數(shù)據(jù)及原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定值均應(yīng)列表寫明，實(shí)驗(yàn)報(bào)告應(yīng)寫明實(shí)驗(yàn)者或負(fù)責(zé)人的姓名、單位，并附上有關(guān)的文獻(xiàn)資料。制劑初步穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告格式見表7.1。當(dāng)前第30頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)表7.1制劑初步穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告當(dāng)前第31頁\共有33頁\編于星期四\17點(diǎn)二、藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)和該藥品使用期限的有關(guān)研究資料及文獻(xiàn)資料在申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)需報(bào)穩(wěn)定性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。藥品在上市用包裝條件下，根據(jù)生產(chǎn)用質(zhì)量