不同血液凈化方式對蛋白結合類毒素的清除作用

不同血液凈化方式對蛋白結合類毒素的清除作用中國人民解放軍總醫(yī)院腎科解放軍腎病中心暨重點實驗室陳香美初啟江自1840年德國醫(yī)生Piorry發(fā)病機理的研究已有160余年的歷史，最初將尿素、肌酐等小分子溶質作為主要尿毒癥毒素，70生理改變。目前通常將尿毒癥毒素分為3大類：小分子水溶性毒素、中大分子類毒素和能與蛋白質器官的機能或器質性損傷在不斷的被認識中。特點而使得目前透析手段對該類毒素清除效率不理想，更為人們所關注。尿毒癥毒素目前能進行定量分析的25種蛋白結合類毒素毒素名稱分子量性質二甲基氧間苯二酚140酚類對苯二酚110酚類對甲酚108酚類苯酚94酚類3-脫氧葡萄糖醛162糖基化終末產物果糖賴氨酸308糖基化終末產物乙二醛58糖基化終末產物甲基乙二醛72糖基化終末產物羧甲賴氨酸204糖基化終末產物戊糖素342糖基化終末產物3－醋酸吲哚175吲哚類硫酸吲哚酚251吲哚類犬尿素208吲哚類犬尿喹啉酸189吲哚類褪黑激素126吲哚類喹啉酸167吲哚類四甲烯二胺88多胺類精脒145多胺類精氨202多胺類瘦素16000肽類視黃醇結合蛋白21200肽類馬尿酸179馬尿酸鹽類對羥基馬尿酸195馬尿酸鹽類同型半胱氨酸135其它3-羧-4-甲-5-丙-基呋喃戊酮酸240其它瘦素(Leptin)瘦素是肥胖基因的蛋白產物,血透患者血漿瘦素水平明顯高于正常人，腎臟是瘦素的主81%有相關關系，可能是引起尿毒癥患者食欲減退、營養(yǎng)不良的原因之一]糖基化終末產物(AGEs)葡萄糖和其它還原糖與游離的氨基酸通過非酶化反應生成穩(wěn)定的Amadori產物,再通過ESRD患者一些AGEs是多肽聯接降解產物,分子量2000～6000D,,與體內組織修飾和一些酶的生理功能改變有關?，F在已知AGEs參與了透析相關性淀粉樣變和動脈AGEs能結合并滅活NO產生血管內皮的擴張、抗血小板聚集和抗增生效應,并能上調血管內皮細胞表達VCAM-1和/但不能維持血漿正常水平。1.3吲哚(Indoles)硫酸吲哚酚與腎臟：腎功能不全發(fā)生后出現腎小球肥大、腎小球硬化發(fā)展趨向，在此前提下，硫酸吲哚酚（以及其他一些毒素類物質）成為加速這種趨向的因素之一[2]。硫酸吲哚酚與內皮細胞：硫酸吲哚酚對受損血管內皮細胞的修復有延遲作用，但不引起細胞凋亡。硫酸吲哚酚與甲狀腺：硫酸吲哚酚對甲狀腺細胞的傳輸和脫碘有抑制作用。硫酸吲哚[3]藥物結合的能力，如地高辛、華法令、苯甲酸、地西泮等。硫酸吲哚酚抑制腎小管對酸性藥物和陰離子溶質的分泌，改變藥物與白蛋白的結合特性。在正常人，使用地高辛后血中地高辛濃度升高，而在尿毒癥病人則是下降的[4]。硫酸吲哚酚對促紅素的生成有抑制作用,血中硫酸吲哚酚水平高的尿毒癥病人維持一定水平血紅蛋白對促紅素的需要量要高于血中硫酸吲哚酚水平低的病人[5]。硫酸引哚酚與腎小管間質纖維化：色氨酸側鏈在結腸通過細菌氧化作用生成一些化合（硫酸吲哚酚屬小分子毒素類［6］,3-醋酸服吸附劑或腹膜透析去除硫酸吲哚酚可延緩“健存”腎單位的喪失,說明硫酸吲哚酚可能是Miyazaki[7]給于5/6腎切除大鼠口服硫酸引哚酚，發(fā)現它可增加腎臟合成ICAM-1，促進腎小管間質單核細胞浸潤而浸潤的單核細胞可分泌TGF-β 引起腎小管間質TGF-β 表達增1 1高,應用硫酸吲哚酚直接作用于腎小管上皮細胞亦可顯著增加TGF-β 的合成硫酸吲哚酚誘1導的TGF-β 可增加TIMP-1和膠原Ⅰ的表達，促進腎小管間質纖維化的進展,而給予吸附劑1AST120素之一。1.4 3-羧基-4-甲基-5-丙基-2呋喃丙酸（CMPF）CMPF是一種較強親脂性毒素，是與藥物蛋白結合的主要抑制劑，通過對對氨基馬尿酸(PAH)途徑的抑制，降低各種藥物在腎小管的分泌。普通透析和高通量透析膜都不能清除CMPF，相反應用白蛋白通透性膜可明顯降低CMPF的血濃度，而HD患者CMBF血濃度是CAPD患者的3倍，此與腹膜清除和殘腎功能有關。1.5馬尿酸甲苯和苯甲酸是馬尿酸主要來源,馬尿酸可增加能與蛋白結合藥物的毒性,還與胰島素的抵抗和糖耐量異常有關。HD可清除馬尿酸游離部分的60%,1.6同型半胱氨酸(Hcy)Hcy是一種含巰基(SH)的氨基酸,高同型半胱氨酸是心血管疾病的獨立危險因素。CRF患者血液中Hcy是正常人群的2～4倍，血液中濃度不僅僅與腎功能衰竭程度有關，還與營養(yǎng)攝入(甲硫氨酸)、維生素狀態(tài)(葉酸、維生素B12

)等有關。Hcy可增加血管平滑肌細胞的增生，是導致動脈粥樣硬化的一個重要因素。另外，Hcy干預了血管壁相關的抗凝血功能，增加了血栓形成。Hcy部分與白蛋白結合,HD很難清除。1.7對甲酚反應，另外,它在體外還增強肝細胞和神經瘤細胞中鋁的毒性,抑制血小板活化因子(PAF)的合成，也干擾解毒作用[8]。以彌散作用為主的血液透析對其清除無明顯臨床價值,但以對流方式清除毒素的透析濾過則對其有顯著清除作用[9]。1．8甲酚甲酚是一種揮發(fā)性物質，分子量108.1D，是由腸道細菌產生的,是酪氨酸和苯丙氨酸的細胞毒性較大，可誘導肝細胞釋放LDH，增強肝臟對鋁攝取和鋁對巨噬細胞的毒性作用。由于甲酚的脂溶性和蛋白結合性，HD很難清除。9多胺NOHD清除較少。部分血液凈化方法對尿毒癥毒素的清除及存在的問題2.1血液透析血液透析（HD）透析器膜孔徑小，主要通過彌散作用清除尿素、肌酐、尿酸這類小分子毒素，而對分子量大于300道爾頓以上的中大分子物質則清除效率差。2..2血液濾過丟失，對小分子毒性物質的清除不如血液透析，特別是對高鉀血癥的糾正不如血液透析。2.3血液透析濾過血液透析濾過(HDF)是彌散與對流方式相結合的血液凈化技術,它最大的優(yōu)點是大大提高了對中分子物質的清除。透析后磷、尿素、肌酐這些小分子溶質的下降明顯。但HDF采一種聚砜膜Superflux濾器時，可清除β 微球蛋白（β -MG）和其他一些中大分子物質如2 2osteocalcin、肌球蛋白、糖基化終末產物、蛋白氧化產物，而普通透析對此無效[10]。2.4高通量血液透析采用高通透性血液濾過器在容量控制的普通血液透析機上進行維持性血液透析稱高通量血液透析子量大小成反比，增加超濾量可提高溶質清除量?？捎行宄菟亍⑻岣哐准癷PTH清除率［11］］］。2.5血液灌流血液灌流（HP）是指患者血液流經灌流器時，通過吸附劑的作用清除外源性和內源性毒［14，15］2.6連續(xù)性腎臟替代療法連續(xù)性腎臟替代療法（CRRT）與IHD相比，更具有優(yōu)越性:①血流動力學穩(wěn)定[16]：IHD治療中血漿滲透壓驟然下降，可導致低血壓和加重或誘發(fā)急性肺水腫和左心衰竭，CRRT由于CRRTIHD治療的患者BUNCRRT的BUNCRRT主要CRRTβ2-MG下降率可達40%～60%,而低通量膜IHD幾乎不能清除β2－MG。③有較好的生物相容性:CRRT多采用高分子合成膜,具有較好的生物相容性。④清除炎癥介質:研究證實[17] CRRT能清除某些炎癥介質,如血液濾過可以從全身炎癥反應綜合征患者中清除白細胞介素21B(IL-21B)、白細胞介素28(IL－28)、補體C3、補體C5。除了通過彌散和對流方式清除介壞死因子(TNF)(MDF)的營養(yǎng)支持：IHD控制氮質水平和水潴留狀態(tài)并非滿意，行CRRT時可以持續(xù)充分供給營養(yǎng)，也不必限制液體入量,可達正氮平衡。⑦保持水、電解質平衡:每天進行CRRT對排鈉和排水有較好效果,并伴有較好的血流動力學穩(wěn)定性,對ICU患者能很好地控制水、電解質平衡。7連續(xù)性血漿濾過吸附(CPFA)連續(xù)性血漿濾過吸附(CPFA)使用血漿分離器持續(xù)血漿分離，分離的血漿再進入一個未液中排除更多的炎癥介質、細胞因子、內毒素和活化的補體成分［1。生物人工腎體外循環(huán)治療方式、原理、效率即腎小管輔助設施(Renaltubuleassistdevice，RAD)，將經細胞工程處理過的人腎小管上皮細胞植入空心纖維透析器內并令其單層生長于纖維內膜表面，這些小管上皮細胞具有一定轉運、內分泌、代謝功能,故RAD可同時模擬人體腎小球和腎小管功能，這是ESRD體外血液凈化的發(fā)展方向，但限于經濟等多方面因素目前尚難推廣。體外循環(huán)治療方式、原理、效率清除物／方式水分清除方式小分子毒素中大分子毒素蛋白結合毒素低流量透析超濾彌散高低至無無高流量透析超濾彌散中到高低低血液濾過（HF）超濾對流中到高低低血液透析濾過超濾彌散、對流高稍高低血液灌流（HP）超濾吸附不一高高透析＋灌流超濾彌散、吸附高高高生物人工腎超濾彌散、對流、代謝高高待研究透析器膜材料對毒素清除效果的影響中大分子毒素的清除效果與透析膜的性質密切相關［19成膜，如PAN膜、PMMA膜含上述基團少，疏水性就強。β MＧ等電點為酸性，而PAN等高分2－［20］維素膜透析患者由于生物相容性差,存在補體激活所致細胞因子合成、釋放異常［21］。血液透析效果與毒素［6的血液透析目前存在的問題及研究方向80年代以前尿毒癥體外血液凈化以低通量透析(Low-Flux)為主,這種治療方案幾乎不能清除中大分子和蛋白結合類毒素,患者生活質量差,遠期并發(fā)癥多；80年代以后由于透析器膜材料和血液透析機研究發(fā)展使高通量透析(High-Flux)及聯機血液透析濾過(On-Line-HDF)Leptin積累是尿毒癥維持性透析患者終末期營養(yǎng)不良及食欲不振的原因。β-MG積累導致2淀粉樣變及腕管綜合征；PTHIL-6、IL-1等細胞因子的增多積累導致全身慢性炎癥反應，而日愈來愈多的研究顯示這些Renaltech研究BetasorbTM500裝置與血液透析串聯一次治療能將人體兩天產生的β2-MG次同樣的治療,血液中β2-MG幾近生理水平。同一裝置對IL-6、TNF、AGEs等中大分子也有較好的清除。血液透析與腹膜透析的聯用CAPD病人)存在不同特點50L/1.73m2或者每周的KT／值低于2.04-5小時／次，每周一次，血液透析當日不進行腹膜透析[23]?？傊佑行宄蚨景Y毒素，以減少透析患者的近期和遠期并發(fā)癥，提高長期存活率，是透析工作者今后進一步研究的課題。參考文獻StenvinkelPetal.Leptin,ghrelin,andproinflammatorycytokines:compoundswithnutritionalimpactchronickidneydisease?AdvRenReplaceTher,2003,10(4):332-345MiyazakiT,IseM,SeoH,NiwaT.IndoxylsulfateincreasesthegeneexpressionsofTGF-betapro-alpha1(I)collageninuremicratkidneys.Kidneyint,1997,52(supl62):s15-s22,OhtsukiS,AsabaH,TakanagaH,etalRoleofblood-brainbarrierorganicaniontransporter3(OAT3)ineffluxofindoxylsulfate,auremictoxin:Itsinvolvementinneurotransmittermetaboliteclearancefromthebrain.JNeurochem,2002,83:57-66DasguptaA,PaulA,WellsA.Uremicseracontaininhibitorsthatblockdigitoxin-valproicacidinteraction.AmJMedSci,2001,322:204-208KatoA,OdamakiM,HishidaA.Associationbetweenbloodindoxylsulfateandcarbonylstressmarkerhemodialysispatients.ClinicalNephrolgy,2003,60（3）:161-167NiwaT,TakedaN,H.RNAmetabolisminuremicpatients:Accumulationofmodifiedribonucleosidesinuremicserum.KidneyInternational,1998,Vol.53,pp.1801–1806MiyazakiT,IseM,HirataM,etal.KidneyIntSuppl,1997,63:S211～214AbreoK,SellaM,GautreauxS,etal.P-Cresol,auremiccompound,enhancestheuptakeofaluminumhepatocytes.JAmSocBammensB,EvenepoelP,VerbekeK,etal.Removaloftheprotein-boundsolutep-cresolbyconvectivetransport:arandomizedcrossoverstudy.AmJKidneyDis,2004Aug;44(2):278-85.龔德華.血液透析濾過技術的一些進展.腎臟病與透析腎移植雜志,2004,13(2):184-187黃向陽,黃培ft,宋雪霞,張敏.高通量血液透析清除尿毒癥毒素療效觀察.臨床內科雜志,2003,第20（4）:184-186AureliaZ,IsabelPC,MohammedY,etal.EffectofrenaldialysistherapymodalityonTcellproduction.NephrolDialTransplant,1999,14:49-55龔德華,季大璽,謝紅浪,等.高低通量透析中患者血漿細胞因子及內毒素水平的研究.中國危重病急救醫(yī)學,2001,13（1）:23-2614 郭賢權,余毅,王鐵丹,等.離子交換與吸附.1991,7(2):9415 王質剛.單病種吸附柱(罐)的研究進展.中國血液凈化,2004,3（5）:233-235BellomoB,RoncoC1.ContinuousversusintermittentrenalreplacementtherapyintheintensivecareKidneyInt,1998,53(66):1251CamussiG,RoncoC,MontrucchioG,etal.Roleofsolutemediatorsinsepsisandrenalfailure1Int,1998,53(66):381陶靜.高容量血液濾過.腎臟病與透析腎移植雜志,2003,12（1）81-84ClarkWR, MaciasWL,MolitorisBA,etal.Plasmaproteinadsorptiontohighlyper