基因多態(tài)性與肺結(jié)核易感性關(guān)系的研究進(jìn)展

基因多態(tài)性與肺結(jié)核易感性關(guān)系的研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】結(jié)核，肺；基因

結(jié)核病是全球由單一致病菌引致死亡最多的疾病，每年約有300萬人死于結(jié)核病，即大約每10秒鐘有一個人死于結(jié)核病。全球約有1/3的人感染結(jié)核桿菌，但其中不到1/10發(fā)展為結(jié)核病，究其原因，這些患者中除少部分有明顯的危險因素如艾滋病病毒感染、糖尿病和應(yīng)用激素治療等外，其余大部分是由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。近年來，對肺結(jié)核的易感性與遺傳因素關(guān)系進(jìn)行了廣泛研究，現(xiàn)綜合如下。

1人類自然抵抗相關(guān)巨噬細(xì)胞蛋白1(NRAMP1)基因多態(tài)性與結(jié)核病發(fā)病相關(guān)性

NRAMP1基因位于靜息巨噬細(xì)胞晚期胞內(nèi)腔內(nèi)，在巨噬細(xì)胞吞噬病原體后，轉(zhuǎn)移到吞噬體膜［1］。NRAMP1可能通過改變吞噬溶酶體內(nèi)環(huán)境，限制胞內(nèi)病原體的繁殖［2］。研究結(jié)果表明［3］，NRAMP1基因中存在多個多態(tài)性位點(diǎn)，其不同的基因型可能影響宿主對結(jié)核分支桿菌的抵抗力。

Bellamy等［4］研究結(jié)果顯示，NRAMP1基因的INT4、D543N及3’UTR三個多態(tài)性位點(diǎn)與非洲人肺結(jié)核發(fā)病均有顯著相關(guān)性，并且基因型分布頻率存在人種差異。我國安雅臣等［5］研究顯示：NRAMP1基因3’UTR位點(diǎn)多態(tài)性可能是中國北方漢族成人肺結(jié)核的易感因素，而INT4多態(tài)性可能與肺結(jié)核的病變性質(zhì)有關(guān)系。劉瑋等［6］的研究結(jié)果顯示：NRAMP1基因D543N及3’UTR位點(diǎn)多態(tài)性可能是漢族人群肺結(jié)核的易感因素，而病例和對照組INT4位點(diǎn)多態(tài)性比較差異未見顯著性。紀(jì)春梅等［7］也觀察到NRAMP1基因中D543N、3’UTR位點(diǎn)多態(tài)性可能是國內(nèi)北方漢族成人肺結(jié)核的易感因素。曲亞斌等［8］在探討NRAMP1基因多態(tài)性與接塵工人肺結(jié)核易感性的關(guān)系時，發(fā)現(xiàn)NRAMP1基因第4內(nèi)含子G＞C單核苷酸可能是接塵工人肺結(jié)核的易感因素，而D543N位點(diǎn)多態(tài)與接塵工人肺結(jié)核易感性之間無關(guān)聯(lián)。VejbaesyaS等［9］研究提示NRAMP1基因與泰國人肺結(jié)核易感性無關(guān)。

2人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因多態(tài)性與結(jié)核病發(fā)病相關(guān)性

位于第6號染色體短臂上的HLA基因是人體免疫功能的調(diào)控基因之一。HLA基因座分為3個區(qū)域，Ⅰ類位于染色體短臂遠(yuǎn)端，包括HLA-A、HLA-B、HLA-c抗原。Ⅱ類接近染色體著絲點(diǎn)，主要包括DR、DQ、DP3個亞區(qū)。此外，還有DO、DN、DM等亞區(qū)。DR亞區(qū)分為A、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9共10個基因座：DQ可分成A1、B1、A2、B2、B3基因座；DP分為A1、B1、A2、B24個基因座。Ⅲ類位于兩者之間，編碼的蛋白不參與抗原遞呈，有些參與補(bǔ)體途徑和TNF-α和β基因，以及一些非免疫相關(guān)基因如熱休克蛋白和21-羥基化酶基因等。

HLA-Ⅰ類基因與肺結(jié)核

Ⅰ類基因與結(jié)核病的研究開展較早。國內(nèi)外的許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病與HLA-Ⅰ類基因有相關(guān)性，但人種不同則表現(xiàn)型也不同。例如，加拿大和高加索人群肺結(jié)核與HLA-B8相關(guān)，埃及和北美黑人肺結(jié)核與HLA-B5基因關(guān)聯(lián)。而波蘭人肺結(jié)核則與HLA-B62和HLA-CW5相關(guān)［9～12］。希臘白人和我國漢族肺結(jié)核［13］與HLA-B27相關(guān)。我國研究還發(fā)現(xiàn)［13］，HLA-B也可能是我國漢族肺結(jié)核患者的易感基因之一，而HLA-A可能是該病的抗性基因或稱預(yù)防性基因。

HLA-Ⅱ類基因與肺結(jié)核

HLA-Ⅱ類基因呈高度多態(tài)性，國內(nèi)外有大量肺結(jié)核與Ⅱ類基因的相關(guān)報道。對于HLA-DR亞區(qū)的研究，印度、韓國、印度尼西亞、俄羅斯、吉爾吉斯均發(fā)現(xiàn)［14～19］，肺結(jié)核的發(fā)病與HLA-DR2呈正相關(guān)，其中印度報道的主要位點(diǎn)是DRB1＊1501，而韓國則為HLA-DRB1＊0803，北美黑人肺結(jié)核則與HLA-DR5相關(guān)。同時大多數(shù)的研究還發(fā)現(xiàn)HLA-DR3可能為抗性基因；對于HLA-DQ亞區(qū)的研究，印度和韓國的研究均發(fā)現(xiàn)HLA-DQB1＊0601為易感基因位點(diǎn)，對于抗性基因位點(diǎn)的研究結(jié)果則不同，越南HLA-DQB1＊0503可能為結(jié)核病的抗性基因，而泰國結(jié)核病的抗性基因則為HLA-DQB1＊0502［20］；HLA-DP亞區(qū)的研究則較少，印度的一項研究發(fā)現(xiàn)［14］，HLA-DPB1＊02為易感基因位點(diǎn)。在國內(nèi)Ⅱ類基因與肺結(jié)核的相關(guān)研究也有進(jìn)展，但北方和南方的報道結(jié)果存在很大差異，王敬慧等［21］報道中國北方漢族肺結(jié)核可能的易感基因是DR15，可能的抗性基因為DR11。同時還發(fā)現(xiàn)攜帶DR15基因的患者中復(fù)治病例數(shù)、耐藥的患者例數(shù)均顯著高于DR15陰性組。而劉志輝等［22］報道中國南方漢族部分人群肺結(jié)核易感基因為DR16，可能的抗性基因為DR1及。周希玲等［23］報道我國北方漢族兒童結(jié)核病發(fā)病與HLA-DRB1＊1501基因相關(guān)。趙雁玲等［24］研究提示DRB1＊09基因可能是肺結(jié)核合并2型糖尿病的易感基因；DQB1＊05基因可能是肺結(jié)核合并2型糖尿病的保護(hù)基因。總之，大多數(shù)研究均提示肺結(jié)核與HLA的相關(guān)性多與DR和DQ基因相關(guān)。

HLA-Ⅲ類基因與肺結(jié)核

Ⅲ類基因的易感性研究報道相對較少。BikmaevaAR等［25］報道，別克斯坦人肺結(jié)核患者TNF-α308基因型高表達(dá)，認(rèn)為該基因與肺結(jié)核易感性或干擾免疫應(yīng)答有關(guān)。在烏干達(dá)［26］的研究支持TNF-α基因為肺結(jié)核易感基因。我國紀(jì)春梅等［27］的研究結(jié)果則提示：①TNF-β基因突變型可能是中國北方漢族肺結(jié)核發(fā)病易感基因型。②TNF-α-238基因型與肺結(jié)核發(fā)病無相關(guān)性。而Selvaraj等［28］在印度所做的一項研究認(rèn)為，TNF-α與TNF-β基因均與肺結(jié)核無明顯相關(guān)，但與其他基因連鎖分析則有一定的意義。其中TNF-α238／A在對照組與HLA-A1、B17、DR7有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，形成抗性基因連鎖。在病例組則與B17相關(guān)聯(lián)，形成易感基因連鎖。HLA-B17-TNF-α238／A、B17-TNF-α308／2和B17-TNF-β2在活動性結(jié)核病人中出現(xiàn)的基因頻率比非活動性結(jié)核病人中高。VejbaesyaS等［29］研究提示TNF-α基因與泰國人肺結(jié)核易感性無關(guān)。王春梅等［29］的研究認(rèn)為，HLA-C4BQO基因可能是我國漢族人結(jié)核病的抗性或稱預(yù)防性基因。

雖然多數(shù)的研究均提示，肺結(jié)核的發(fā)病與HLA基因多態(tài)性呈相關(guān)性，但是目前也有些研究提出了相反的意見。Sanjeevi等［30］在印度南部進(jìn)行的一項肺結(jié)核患者HLA易感基因的研究發(fā)現(xiàn)，在38例患者與36例正常對照人群中HLA-DRB、DQA、DQB的基因頻率無明顯差異。對家庭成員的連鎖分析也沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)核病與HLA-DRB、DQA、DQB的基因存在相關(guān)性。

3維生素D受體基因多態(tài)性與肺結(jié)核易感性

維生素D以活性形式與VDR結(jié)合后，可發(fā)揮其協(xié)助單核巨噬細(xì)胞抑制結(jié)核分支桿菌胞內(nèi)生長的作用。

Bellamy等［31］報道，VDR基因多態(tài)性與非洲人結(jié)核病的發(fā)病有關(guān)。陳雪融等［32］檢測VDR基因中Fok1與Taq1多態(tài)性，分析兩種多態(tài)性與痰結(jié)核桿菌培養(yǎng)及抗酸染色之間的關(guān)系。結(jié)果VDR-FF、VDR-Ff及VDR-ff三種基因型在菌陽組和菌陰組的分布頻率分別為36％、40％、24％和59％、33％、8％，其中ff基因型在菌陽組中的頻率顯著高于菌陰組，結(jié)論是VDR-ff基因型可能是中國藏族菌陽肺結(jié)核病人的易感基因型。另外的研究結(jié)果也提示，VDR-FoK1［33］、VDR-ff［34］基因型可能是中國漢族人群肺結(jié)核病的易感基因型。

而楊本付等［35］的研究結(jié)果則提示，尚不能認(rèn)為VDR基因多態(tài)性是肺結(jié)核易感性的影響因素。

4甘露糖結(jié)合蛋白基因多態(tài)性與肺結(jié)核發(fā)病的關(guān)系

MBP是由肝臟分泌的鈣離子依賴性凝集素，具有與甘露糖和N-乙酰葡糖胺末端結(jié)合的功能，在宿主的抗感染免疫中發(fā)揮重要的作用。

國外報道［36，37］，印度人和非洲裔美國人肺結(jié)核病例MBP-54等位基因突變頻率高于對照組，而在美國白人和西班牙裔人及土耳其人中未發(fā)現(xiàn)MBP基因突變與肺結(jié)核的相關(guān)性［37，38］，甚至發(fā)現(xiàn)MBP-57位點(diǎn)突變型是肺結(jié)核的保護(hù)基因型［39］。

國內(nèi)馮福民等［40］研究則認(rèn)為，總MBP和MBP-52突變型等位基因可能與肺結(jié)核發(fā)病有關(guān)。還認(rèn)為［41］MBP-54位點(diǎn)G／A突變可能與肺結(jié)核發(fā)病相關(guān)。劉瑋等［42］研究認(rèn)為，甘露糖結(jié)合凝集素基因多態(tài)性可能與漢族人群肺結(jié)核發(fā)生的易感性相關(guān)。

5其他

ToshK等［43］報道，SP110基因多態(tài)性與西非人肺結(jié)核易感性有關(guān)，而等［44］研究則認(rèn)為SP110基因多態(tài)性與南非人肺結(jié)核易感性無關(guān)，JeffreyS等［45］研究也認(rèn)為SP110基因多態(tài)性與俄羅斯人肺結(jié)核易感性無關(guān)。等［46］研究認(rèn)為，CYP2E1基因多態(tài)性與別克斯坦人肺結(jié)核易感性有關(guān)，等等。

總之，從目前的研究結(jié)果來看，人類肺結(jié)核易感性與基因多態(tài)性有關(guān)聯(lián)性，但種族間這種關(guān)聯(lián)性存在差異。何種基因多態(tài)性與肺結(jié)核易感性的相關(guān)性更密切、更直接，仍有待更進(jìn)一步研究。隨著研究的進(jìn)一步深入，人們一定能揭示人類肺結(jié)核發(fā)生的相關(guān)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，為根治結(jié)核病提供根本的治療方法與可能手段，為真正實現(xiàn)疾病的預(yù)防與控制提供可能。

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