淺論川崎病發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)狀

淺論川崎病發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)狀【摘要】近年來(lái)川崎病己成為小兒常見(jiàn)病之一，病理變化為全身性中小動(dòng)脈血管炎，常累及心臟，成為小兒后天性心臟病主要的原因之一，并且可能成為成人缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素之一。目前川崎病發(fā)病機(jī)制仍未明了，本文綜述了近年對(duì)川崎病發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)狀。

【關(guān)鍵詞】川崎病;發(fā)病機(jī)制;綜述文獻(xiàn)

川崎病(Kawasakidisease,KD)于1967年由日本川崎富首次報(bào)道[1],曾稱(chēng)為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征(MCLS),好發(fā)于5歲以下嬰幼兒，近年來(lái)KD己成為小兒常見(jiàn)病之一，病理變化為全身性中小動(dòng)脈血管炎，臨床特征為發(fā)熱、黏膜炎、皮疹、頸淋巴結(jié)腫大和肢端改變，其心臟病變?cè)缙诎ㄈ难?、冠狀?dòng)脈炎及動(dòng)脈炎，后期表現(xiàn)為心肌梗死及缺血性心臟病，成為小兒后天性心臟病主要的原因之一，發(fā)病率超過(guò)風(fēng)濕性心臟病，并且可能成為成人缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素之一。目前KD發(fā)病機(jī)制仍未明了，本文就KD發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)狀作一綜述如下。

1超抗原反應(yīng)

目前普遍認(rèn)為,引起KD的抗原是外源性抗原,主要有金黃色葡萄球菌腸毒素A～C、A組鏈球菌致熱外毒素A～C、中毒性休克綜合征毒素(TSST)。有人分別研究發(fā)現(xiàn)鏈球菌致熱外毒素A(SPEA)和鏈球菌致熱外毒素C(SPEC)作為超抗原具有強(qiáng)大的激活T細(xì)胞能力。超抗原可與TCR、BCR抗原結(jié)合凹槽外的部分結(jié)合,非特異性刺激T、B細(xì)胞克隆增殖。與普通抗原不同，其一端選擇性與T細(xì)胞的TCRβ鏈V區(qū)結(jié)合,另一端與抗原提呈細(xì)胞表面的MHCII類(lèi)分子特異結(jié)合位點(diǎn)以外的非特異區(qū)域結(jié)合結(jié)合,而無(wú)需與TCRα的識(shí)別,也不受MHC的限制,因此能以極低的濃度激活大約20%的CD4+T細(xì)胞和激活多克隆B細(xì)胞,從而分泌大量的細(xì)胞因子,導(dǎo)致機(jī)體免疫紊亂。

2系統(tǒng)性免疫激活

T細(xì)胞異?；顒?dòng)是KD免疫系統(tǒng)激活并導(dǎo)致血管免疫損傷的始動(dòng)環(huán)節(jié)，KD急性期外周血T細(xì)胞亞群失衡,T淋巴細(xì)胞總數(shù)下降，CD4+T細(xì)胞數(shù)目增多,CD8+T細(xì)胞數(shù)目減少,CD4+T/CD8+T比值增加，從而使細(xì)胞處于免疫活化狀態(tài)。CD40L是一種跨膜蛋白質(zhì),在結(jié)構(gòu)上與TNFα相關(guān),最初證實(shí)有活化CD4+T細(xì)胞特性。最近發(fā)現(xiàn)CD40L與CD40相互誘導(dǎo)作用下產(chǎn)生一系列致炎細(xì)胞因子(如IL1、IL6、IL8、IL12、TNFα),誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞;誘導(dǎo)單核細(xì)胞化學(xué)引誘物1(MCP1)及巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1(MIP1)表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。其中IL1、IL6、TNFα增高還可誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期反應(yīng)性蛋白質(zhì),如C反應(yīng)蛋白、α抗胰蛋白酶、結(jié)合珠蛋白等,引起本病急性發(fā)熱反應(yīng)。此外,CD40L與CD40相互作用,還能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放金屬基質(zhì)蛋白酶(MMPs),加速血管內(nèi)皮降解。研究證實(shí)在KD急性期,TLR4、MyD88和MD2表達(dá)呈顯著正調(diào)節(jié),應(yīng)用靜脈用丙種球蛋白后呈負(fù)調(diào)節(jié)。干擾TLR4活化可能是引起KD免疫失衡的開(kāi)端。CD4+T細(xì)胞活化后分泌的多種細(xì)胞因子促進(jìn)B細(xì)胞多克隆活化、增殖和分化為漿細(xì)胞,導(dǎo)致血清IgM、IgA、IgG、IgE升高。血循環(huán)中增多的細(xì)胞因子和免疫活性分子可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，后者可能成為新的抗原，刺激B細(xì)胞分泌自身抗體，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損害加重，從而引發(fā)血管炎。在KD急性期,冠狀動(dòng)脈及炎癥組織中存在大量Gaia是通過(guò)寡克隆或抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生的,其在KD急性期冠狀動(dòng)脈組織中比其他抗體占優(yōu)勢(shì)。

3金屬基質(zhì)蛋白酶(MMPs)

血管基質(zhì)的代謝紊亂是冠狀動(dòng)脈病變、動(dòng)脈瘤等血管病變發(fā)病的重要因素之一。KD急性期即可發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變，首先是血管內(nèi)膜層炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，接著內(nèi)皮細(xì)胞降解和彈性層破壞，最后病變累及中層和外膜層，導(dǎo)致全層血管炎及動(dòng)脈瘤形成。MMPs是一組鋅鈣離子依賴(lài)性?xún)?nèi)源性蛋白水解酶,以Zn2+為輔助因子，主要參與結(jié)締組織的降解、重建炎癥反應(yīng)、腫瘤擴(kuò)散和缺氧缺血損傷等，在組織重構(gòu)中起重要作用。基質(zhì)金屬蛋白酶按組成酶的成分和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可分為4類(lèi):即膠原酶、基質(zhì)溶素、明膠酶和膜型基質(zhì)金屬蛋白酶。明膠酶組含明膠酶A和明膠酶B，MMP9即明膠酶B，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生。近年來(lái)MMPs與血管性疾病的關(guān)系一直是研究熱點(diǎn),血管壁細(xì)胞外基質(zhì)的加速降解與MMPs激活和(或)與其組織抑制物的平衡被破壞有關(guān)。近期多個(gè)研究機(jī)構(gòu)報(bào)道了KD患者血漿和血清中MMP1、2、3和-9均升高。

在基質(zhì)金屬蛋白酶家族中，MMP9與血管病變關(guān)系最為密切。核因子(NF)IcB等位點(diǎn)在炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)MMP9表達(dá)時(shí)發(fā)揮重要作用。已證實(shí)MMP9的基因啟動(dòng)子位置及TIMP1基因5’調(diào)節(jié)區(qū)域均存在NFκB結(jié)合位點(diǎn)。有研究[10]發(fā)現(xiàn)MMP9在冠狀動(dòng)脈炎和動(dòng)脈瘤中含量會(huì)升高。KD患兒急性期血清MMP9及MMP9/TIMP-1比值明顯增高，而且冠狀動(dòng)脈病變組增高更為顯著;恢復(fù)期KD無(wú)冠狀動(dòng)脈病變者血清MMP9及MMP9/TIMP1比值可降至正常水平，而有冠狀動(dòng)脈病變組患兒雖較急性期亦明顯下降，但仍明顯高于正常對(duì)照組，作者認(rèn)為外周血MMP9水平及MMP9/TIMP1比值可以反映KD血管病變的嚴(yán)重程度[11]。Gavin等[12]發(fā)現(xiàn)KD急性期合并冠狀動(dòng)脈瘤者動(dòng)脈組織內(nèi)單核免疫細(xì)胞MMP9表達(dá)明顯高于無(wú)動(dòng)脈瘤者。KD患兒急性期MMP9及MMP9/TIMP1比值增高可能使血管內(nèi)膜層首先破壞，進(jìn)而導(dǎo)致全層血管炎;而MMP過(guò)度增高及MMP9/TIMP1持續(xù)失衡是患兒冠狀動(dòng)脈炎及動(dòng)脈瘤形成的主要原因之一。已有研究[13]證明多種炎癥細(xì)胞因子包括白介素IL1、IL2、TNFα、IFNγ和轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子等均可與MMP9的表達(dá)成正相關(guān)，加劇炎癥反應(yīng)。研究還表明，血中IL1、IL2、TNFα和TNFβ水平明顯增加，因此我們推測(cè)，在KD的發(fā)病機(jī)制中，IL1、IL2、TNFα和TNFγ等炎癥細(xì)胞因子可能是通過(guò)調(diào)節(jié)TIMP1的表達(dá)而影響MMP9活性的。這些細(xì)胞因子與MMP9協(xié)同作用，一起參與了KD及其冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥的病理過(guò)程[11]。

4中性粒細(xì)胞功能紊亂

近來(lái)有學(xué)者認(rèn)為長(zhǎng)時(shí)間的中性粒細(xì)胞的活化和KD遠(yuǎn)期的血管損害如內(nèi)皮細(xì)胞機(jī)構(gòu)重構(gòu)、內(nèi)膜增厚、血管再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化等有關(guān)，但這些假設(shè)都還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。Takeshita等[14]報(bào)道了在KD急性期脂多糖性中性粒細(xì)胞釋放大量的蛋白酶，各種氧化劑和炎癥介質(zhì)入血，損害內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管的損害，并認(rèn)為毒性中性粒細(xì)胞的出現(xiàn)可以作為KD冠狀動(dòng)脈損害的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

粒細(xì)胞集落刺激因子

Samada等[15]研究發(fā)現(xiàn)KD急性期粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)升高，且冠狀動(dòng)脈損害組比無(wú)冠狀動(dòng)脈損害組更高，并且認(rèn)為KD急性期中性粒細(xì)胞功能的增加可能參與了冠狀動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞損害。Suzuki[16]等發(fā)現(xiàn)KD的CAL組的粒細(xì)胞集落刺激因子在WIG前后均高于無(wú)CAL組，可能在KD急性期血管內(nèi)皮細(xì)胞損害早期中性粒細(xì)胞起重要作用。Hamamichi等[17]發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞源性血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，在KD急性期早期升高，但并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)和冠狀動(dòng)脈損害有聯(lián)系，提示其可能在KD血管炎早期發(fā)揮作用。

中性粒細(xì)胞明膠酶

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)是MMPs的一種，由中性粒細(xì)胞分泌，是一種和脂質(zhì)運(yùn)載蛋白結(jié)合的分子形式。Biezeveld等[18]研究發(fā)現(xiàn)NGAL在KD發(fā)病后1、3、6周都明顯升高，持續(xù)的NGAL升高提示有中性粒細(xì)胞的持續(xù)活化，且NGAL的升高和HNEal抗胰蛋白酶的升高呈正相關(guān)，但是作者沒(méi)有發(fā)現(xiàn)NGAL和CRP有明顯的聯(lián)系和趨勢(shì)，故認(rèn)為NGAL和KD急性期沒(méi)有聯(lián)系。

S100蛋白

S100蛋白是一個(gè)和炎癥有關(guān)的鈣結(jié)合蛋白家族，目前的研究認(rèn)為家族中的S100AS、S100Ag和S100A12和KD有關(guān)[19]。Ye等[20]利用流式細(xì)胞儀對(duì)KD患兒急性期血液和正常兒童的血液進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示：正常兒童只能在中性粒細(xì)胞中測(cè)出少量S100A12表達(dá)，而在單核細(xì)胞則測(cè)不出;在KD患兒整個(gè)病程中，單核細(xì)胞中的S100A12都低水平表達(dá)，沒(méi)有明顯變化，而中性粒細(xì)胞中的S100A12則隨病情變化，說(shuō)明病程中增加的Sl00A12是由中性粒細(xì)胞分泌。中性粒細(xì)胞分泌的S100A12可以作為IVIG是否對(duì)KD患者有效的標(biāo)記。有研究者[21]發(fā)現(xiàn)在IVIG使用之前，IVIG有效組S100AS/Ag異二聚體血清濃度明顯高于對(duì)照組，并且冠狀動(dòng)脈損害組S100A8/Ag異二聚體血清濃度明顯高于無(wú)冠狀動(dòng)脈損害組;IVIG有效組S100AS/Ag異二聚體血清濃度在IVIG使用之后24h后明顯下降。而IVIG無(wú)效患者S100A8/Ag異二聚體血清濃度在IVIG使用之后24h卻明顯增加，第二劑IVIG后才下降。Viemann等[22]檢測(cè)了21名KD患者的S100AS/Ag異二聚體的血清濃度，結(jié)果和前一研究相似。Abe等[21]發(fā)現(xiàn)在IVIG前，KD患者5100A8/Ag異二聚體血清濃度比使用IVIG之后以及發(fā)熱對(duì)照組都要高，而在IVIG后，6名冠狀動(dòng)脈損害患者中有4人的血清濃度沒(méi)有下降，提示IVIG可能導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞在炎癥處持續(xù)聚集和刺激。

iNOS

Yu等[23]發(fā)現(xiàn),KD不同階段不同細(xì)胞表達(dá)iNOS。病程早期,中性粒細(xì)胞強(qiáng)烈表達(dá)iNOS,隨后降至正常,表明中性粒細(xì)胞受到急性炎性刺激,iNOS表達(dá)增強(qiáng),合成NO,可能觸發(fā)KD冠狀動(dòng)脈早期組織損傷,但對(duì)冠狀動(dòng)脈損害的進(jìn)展沒(méi)有直接影響。相反,病程早期單核細(xì)胞iNOS表達(dá)正常,但在病程第2周單核細(xì)胞表達(dá)iNOS顯著增強(qiáng),達(dá)到高峰,并持續(xù)至病程第4周,與并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害時(shí)間一致。提示iNOS在KD不同階段不同細(xì)胞均得到顯著表達(dá),是KD及其冠狀動(dòng)脈損害發(fā)生機(jī)制的重要參與者。

5血管內(nèi)皮功能紊亂和損傷

目前許多學(xué)者已證實(shí)KD的發(fā)病機(jī)制與血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷有關(guān)，并對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能進(jìn)行了一系列的研究和探討。Terai等[24]首次利用免疫組化的方法在1例病后18d死于冠狀動(dòng)脈血栓的KD患兒心臟標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)除CD14+T細(xì)胞激活外，冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)了HLADR抗原，提示KD急性期冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞激活或受累。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)

VEGF血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是一種具有誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和促進(jìn)微血管通透性增加等多種功能的細(xì)胞因子,可促進(jìn)單核細(xì)胞經(jīng)內(nèi)皮移行和刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物而引起血管功能障礙。與由免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子不同,VEGF主要是由血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生,血管組織周?chē)难仔苑磻?yīng)使平滑肌細(xì)胞受到刺激或被破壞后誘導(dǎo)細(xì)胞釋放VEGF,血清VEGF水平的變化可作為冠狀動(dòng)脈損害的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。VEGF的生物學(xué)活性是通過(guò)具有高親和力酪氨酸激酶受體—脂肪動(dòng)員物質(zhì)酪氨酸激酶受體1(Flt1)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(KDR)實(shí)現(xiàn)的，Neuropilin1(NRP1)可提高VEGF與KDR結(jié)合,調(diào)節(jié)VEGF生物學(xué)活性。Kariyazono等[25]認(rèn)為,VEGF的過(guò)度產(chǎn)生可能導(dǎo)致急性KD的發(fā)生,VEGF參與了KD尤其有冠狀動(dòng)脈損害的患者的病理生理改變。VEGF、Flt1、KDR在KD的急性期顯著增加,可引起皮疹及手足皮膚廣泛硬性水腫。正常冠狀動(dòng)脈不表達(dá)KDR,冠狀動(dòng)脈KDR增量調(diào)節(jié)可能是由VEGF在KD急性期誘導(dǎo)產(chǎn)生,導(dǎo)致血管壁破壞,參與冠狀動(dòng)脈損壞的進(jìn)程。KD的急性期血清白蛋白降低提示VEGF增高[26]。另一方面,在KD的急性期,當(dāng)VEGF顯著升高時(shí)內(nèi)皮抑素(ES)卻顯著降低,認(rèn)為VEGF與ES之間存在動(dòng)態(tài)失衡,VEGF/ES比值增加可引起冠狀動(dòng)脈損傷[27]。張園海等[28]發(fā)現(xiàn),KD無(wú)冠狀動(dòng)脈損害的患兒升高比急性期血清VEGF水平升高的更明顯,提示急性期VEGF對(duì)損傷的冠狀動(dòng)脈有修復(fù)作用。另有研究[29]報(bào)道,KD患者在急性期和亞急性期VEGF顯著升高,而恢復(fù)期恢復(fù)正常,這些研究結(jié)果提示VEGF可能參與了KD血管炎癥的發(fā)生,可能在急性期加重血管壁破壞,而在恢復(fù)期參與血管重構(gòu)。

細(xì)胞粘附分子

粘附分子是一類(lèi)介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)間粘附作用的糖蛋白，能影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、發(fā)育、并參與炎癥反應(yīng)和組織修復(fù)過(guò)程中蛋白的合成。在炎癥過(guò)程中活化的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)多種粘附分子，白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面的粘附分子粘附，沿血管壁滾動(dòng)，通過(guò)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用外滲至炎癥部位，并介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。國(guó)外學(xué)者[30]證明KD急性期可溶性P選擇素、E選擇素升高，尤其是在合并冠脈損傷患兒升高更明顯。E選擇素、血管細(xì)胞粘附分子、整合素p可通過(guò)介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和游走促進(jìn)新血管生成[31]，此類(lèi)粘附因子的上調(diào)可促進(jìn)KD冠脈瘤新血管生成的增加[32]。Evangelista等[33]證實(shí)炎性介質(zhì)可促使P選擇素、E選擇素在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)增高，可使血液中的多形核粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，從而使組織損傷。仇燁等[34]認(rèn)為KD患兒血漿P選擇素、E選擇素可能介導(dǎo)KD全身循環(huán)中的免疫效應(yīng)細(xì)胞向血管局部浸潤(rùn)，在其血管損傷的病理生理發(fā)生機(jī)制中起重要作用，是KD恢復(fù)后期發(fā)生心血管病變的一個(gè)重要因素。Miura等[35]證實(shí)KD急性期合并冠狀動(dòng)脈損傷的患兒在新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞局部表達(dá)細(xì)胞粘附分子。KD患兒細(xì)胞粘附分子在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)并不具有廣泛性，表明KD合并冠狀動(dòng)脈損傷患兒急性期炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)不只是由細(xì)胞粘附因子的上調(diào)引起的，可能與病原體的直接損傷有關(guān),且可能與預(yù)后相關(guān)。

6結(jié)語(yǔ)

KD發(fā)病機(jī)制的研究，近年來(lái)雖有一定的進(jìn)展，但目前還未完全明了。研究其發(fā)病機(jī)制是KD診斷、治療和預(yù)防該病的基礎(chǔ)，我們相信在進(jìn)一步的研究和探討中將會(huì)最終明了，從而實(shí)現(xiàn)有效的治療,使廣大KD患兒得以康復(fù)。

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