影響自體活性物質(zhì)的藥物

影響自體活性物質(zhì)的藥物自體活性物質(zhì)共同特征：均由本身作用的靶組織形成。一般壽命短暫。自體活性物質(zhì)和循環(huán)激素區(qū)別：它是由許多組織而非特定內(nèi)分泌腺產(chǎn)生的，不需由血液循環(huán)運送到遠處的靶器官發(fā)揮作用。6/21/20232第一節(jié)膜磷脂代謝產(chǎn)物類藥物及拮抗藥一、花生四烯酸AA的代謝和生物轉化6/21/20233二、前列腺素和血栓素藥理作用1.血管平滑?。篜GI2擴血管，TXA2、PGF2α收縮血管。2.內(nèi)臟平滑?。?.血小板：PGI2抑制血小板聚集,TXA2促進血小板聚集4.中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)6/21/20234臨床應用作用廣泛，半衰期短1.作用于心血管PGs類藥物：PGE1前列地爾、PGI2依前列醇與依洛前列素2.抗消化性潰瘍的PGs類藥物：PGE1米索前列醇、恩前列素3.PGs類生殖系統(tǒng)藥物：地諾前列酮PGE2、硫前列酮、卡前列素4.陽萎：PGE1作用類似罌粟堿，海綿體注射治療男性勃起障礙，持續(xù)1-3小時。無循環(huán)系統(tǒng)副作用和海綿體損傷5.原發(fā)性肺動脈高壓:靜脈注射PGI2依前列醇療效顯著。6/21/20235三、白三烯及其拮抗藥白三烯：又稱過敏性慢反應物質(zhì)（SRS-A），作用緩慢而持久。包括：LTA4、LTB4、LTC4、LTD4

、LTE4

、LTF4藥理作用1.呼吸系統(tǒng)：LTC4、LTD4、

LTE4收縮小氣道平滑肌作用是組胺的1000倍2.心血管系統(tǒng)：LTC4、LTD4

、

LTE4血壓下降3.炎癥與過敏反應：LTB4參與炎癥反應，LTC4、LTD4

使小動脈收縮，小靜脈擴張，微血管通透性增加6/21/20236白三烯拮抗藥分類1.羥乙酰苯類：EPL-557122.LTD4結構類似物:扎魯司特3.LTB4受體阻斷藥：VML2954.白三烯合成抑制藥：齊留通6/21/20237四、血小板活化因子（PAF）血小板活化因子：是一種強效生物活性磷脂，由白細胞、血小板、內(nèi)皮細胞多種細胞和組織產(chǎn)生。作用機制：激活磷脂酰肌醇、鈣信使系統(tǒng)及相關蛋白激酶，使某些蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化并產(chǎn)生廣泛的生物學效應。1、PAF的生物效應血小板聚集、中性粒細胞聚集和釋放、產(chǎn)生大量活性氧、白三烯等炎癥介質(zhì)，引起低血壓、血管通透性增加、肺動脈高壓、支氣管收縮、呼吸抑制、過敏反應、炎癥反應等。6/21/20238靜脈注射降低外周血管阻力和降低血壓；靜注小劑量增加冠脈血流；大劑量減少冠脈血流；皮內(nèi)注射先收縮局部血管，后形成風團和皮膚潮紅。增加血管通透性作用是組胺和緩激肽的1000倍血小板聚集的強效誘導劑最強效的致潰瘍劑6/21/202392、PAF拮抗藥主要用于治療哮喘、敗血癥休克等。分類：分天然和合成兩大類（研究中）1、天然PAF受體拮抗藥：銀杏苦內(nèi)酯B2、天然化合物衍生的PAF受體拮抗藥：MK2873、含季銨鹽的PAF結構類似物：TCV3094、含氮雜環(huán)化合物:WEB20866/21/202310第二節(jié)5-羥色胺類藥物及拮抗藥5-羥色胺（5-HT）又名血清素。1、作為自體活性物質(zhì)，約90%合成和分布于腸嗜鉻細胞。2、作為神經(jīng)遞質(zhì)，主要分布于松果體和下丘腦，參與疼痛、睡眠、體溫等的調(diào)節(jié)。3、CNS的5-HT可能與精神病、偏頭痛等有關。6/21/2023115-HT的受體（見表30-1）一、5-HT及其受體激動藥藥理作用1.心血管系統(tǒng)：靜注數(shù)微克，引起血壓的三相反應A.短暫的降壓：激動5-HT3受體，心臟負性頻率B.持續(xù)數(shù)分鐘血壓升高：激動5-HT2受體，腎肺血管收縮C.長時間的低血壓：骨骼肌血管舒張2.平滑肌：激動胃腸道平滑肌5-HT2受體和腸壁內(nèi)神經(jīng)節(jié)細胞5-HT4受體，胃腸平滑肌收縮，支氣管平滑肌收縮。3.神經(jīng)系統(tǒng):鎮(zhèn)靜、嗜睡、影響體溫調(diào)節(jié)和運動功能。6/21/202312常見的5-HT受體激動藥舒馬普坦：5-HT1D，目前急性偏頭痛療效最好的主要的藥物，收縮腦內(nèi)血管。新藥有佐米曲普坦、那拉曲坦、雷扎曲坦丁螺環(huán)酮、吉哌隆、伊沙匹隆：5-HT1A，有效的抗焦慮藥物西沙必利、倫扎必利：5-HT4，胃食管反流癥右芬氟拉明：5-HT，直接刺激下丘腦飽感中樞，減弱下丘腦的攝食中樞，抑制食欲，減肥治療。優(yōu)點：不影響蛋白質(zhì)的攝入，沒有精神興奮作用及升血壓作用，亦無成癮性。

6/21/202313二、5-HT拮抗藥1.賽庚啶、苯賽啶：選擇阻斷5-HT2A、阻斷H1受體、較弱抗膽堿、輕微中樞抑制：預防偏頭痛發(fā)作及蕁麻疹等，不做首選。2.昂丹司瓊、多拉司瓊、格拉司瓊：選擇阻斷5-HT3，強大鎮(zhèn)吐，癌癥手術化療的嚴重惡心、嘔吐。3.麥角生物堿類5-HT拮抗藥A、胺生物堿類，美西麥堿：偏頭痛的預防；麥角新堿口服，5-HT2，產(chǎn)后或流產(chǎn)后止血；B、肽生物堿類，麥角胺：偏頭痛的診斷與治療，比舒馬普坦選擇性差。惡心、嘔吐，腿無力、中毒后指尖和足尖麻木，心前區(qū)疼痛。6/21/202314酮色林，口服，阻5-HT2A,阻α1，H1

氯氮平,阻斷5-HT2A/2C6/21/202315一、組胺組胺是非常重要的自身活性物質(zhì)之一。組胺主要存在于肥大細胞及嗜堿性粒細胞中。因此，皮膚、支氣管粘膜和腸粘膜中組胺濃度較高。組胺常與蛋白質(zhì)結合，物理或化學等刺激能使肥大細胞脫顆粒，導致組胺釋放。第三節(jié)組胺和抗組胺藥6/21/2023166/21/202317主要作為臨床診斷藥和藥理研究工具藥，無治療用途。藥用的均為人工合成品。性質(zhì)不穩(wěn)定，口服在消化道易被破壞。主要影響心血管、平滑肌和腺體的分泌功能，且其作用有明顯的種屬特異性。6/21/202318藥理作用1.對心血管的作用正性肌力作用、擴張血管、對血小板功能產(chǎn)生影響。可引起強而持久的血壓下降，大劑量休克。其引起的血壓下降需同時用H1、H2受體阻斷藥，才能完全取消。皮內(nèi)注射組胺，特征性三重反應局限性紅斑，毛細血管擴張所致；紅斑上形成丘疹，毛細血管通透性增加所致；丘疹周圍形成紅暈，小動脈擴張所致；6/21/2023192.對腺體的作用H2介導，是胃腺分泌的強剌激劑，可直接興奮胃腺胃壁細胞與主細胞，使胃酸與胃蛋白酶分泌增加。3.對平滑肌的作用H1介導，興奮各種平滑肌，但種屬及組織差異性很大。豚鼠的支氣管平滑肌最為敏感，可引起支氣管強烈收縮，至窒息死亡。支氣管哮喘患者及某些肺部疾病者對組胺很敏感。此外還可興奮胃腸道，使其收縮增加。6/21/202320臨床主要用組胺鑒別有無真性胃酸缺乏癥，如萎縮性胃炎與胃癌。皮下注射組胺后無胃酸分泌，則可診斷為真性胃酸缺乏癥。6/21/202321培他司?。寡｀ぃ〩1受體激動藥，比組胺弱。特點是擴張血管同時不增加毛細血管的通透性，卻能增加內(nèi)耳的血流量，緩解內(nèi)耳血管痙攣，減輕迷路積水,用于治療美尼爾氏綜合癥，頭痛、慢性缺血性腦病。H2受體激動藥：英普咪定，用于胃功能檢查H3受體激動藥：α-甲基組胺6/21/202322二、抗組胺藥(一)H1受體阻斷藥

第一代：苯海拉明、異丙嗪（非那根）、曲比那敏（撲敏寧）、氯苯那敏（撲爾敏）等缺點：中樞活性強、受體特異性差，明顯鎮(zhèn)靜和抗膽堿作用，表現(xiàn)為“困倦、耐藥、作用時間短、口鼻眼干等”第二代：西替利嗪（仙特敏）、美喹他嗪、阿司咪唑（息斯敏）、阿伐斯?。ㄐ旅魳罚?、左卡巴斯?。屯。?、米唑斯汀、鹽酸非索非那定（樂敏）等。特點：大多長效、無嗜睡作用、對噴嚏、清涕和鼻癢效果好、而對鼻塞效果較差的特點。6/21/202323藥理作用及機制1.抗H1受體作用

完全對抗組胺所致支氣管、胃腸平滑肌收縮作用。加強局部毛細血管收縮，降低通透性。對組胺引起的血管擴張和血壓下降，H1受體阻斷藥對低血壓控制較差，僅有部分拮抗作用。6/21/2023242.中樞抑制作用第一代多見，以苯海拉明、異丙嗪作用最強。第二代H1受體阻斷藥氯雷他定、西替利嗪、阿司咪唑等幾無中樞抑制作用。3.其他作用抗暈、鎮(zhèn)吐作用，可能與其中樞抗膽堿作用有關。異丙嗪、苯海拉明，類東莨菪堿作用咪唑斯汀對鼻塞顯著療效。異丙嗪作為冬眠合劑成分。6/21/202325臨床應用1.皮膚粘膜變態(tài)反應性疾?。菏n麻疹、過敏性鼻炎、結膜炎；昆蟲咬傷的皮膚瘙癢和水腫；血清病、藥疹、接觸性皮炎；對支氣管哮喘效差，對過敏性休克無效。2.暈動病及嘔吐：常用苯海拉明、異丙嗪。東莨菪堿預防和治療最有效，口服、注射。3.其他：異丙嗪對抗氨茶堿的中樞興奮和失眠等副作用，人工冬眠。6/21/202326不良反應1.鎮(zhèn)靜、嗜唾、乏力，故服藥期間應避免駕駛車、船和高空作業(yè)。以第一代苯海拉明、異丙嗪最明顯，第二代多無。2.消化道反應：口干和呼吸道干燥、食欲不振、惡心、嘔吐、上腹痛、便秘或腹瀉等。第一代多見3.粒細胞減少，溶血性貧血。4.特非那定、阿司米唑，尖端扭轉性室性心動過速，尤其合用紅霉素、羅紅霉素、抗真菌藥時，退出市場。6/21/202327(二)H2受體阻斷藥

它選擇性阻斷H2受體，拮抗組胺引起的胃酸分泌，對H1受體無作用。H2受體阻斷藥是治療消化性潰瘍的藥物。臨床應用的有西米替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁6/21/202328H3、H4受體拮抗劑研究中。6/21/202329第四節(jié)多肽類一、激肽類1、激肽(Kinin)：緩激肽胰激肽激肽原激肽釋放酶激肽血漿中高分子量激肽原（HMW）激肽釋放酶緩激肽，半衰期短組織中低分子量激肽原（LMW）激肽釋放酶胰激肽6/21/202330激肽生成后很快被組織和血漿中的激肽酶降解失活。激肽酶：激肽酶Ⅰ：使血管擴張劑失活。激肽酶Ⅱ：（血管緊張素轉化酶）激肽的藥理作用1）擴張血管，血壓降低。2）收縮平滑肌，哮喘患者的支氣管收縮3）提高毛細血管的通透性4）致痛、致炎作用。強致痛劑6/21/202331激肽的作用機制1.激肽+受體（B1、B2）激活PLA2，釋放出AA，產(chǎn)生PGS2.激肽對靶器官的直接作用6/21/2023322、影響激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的藥物1）抑肽酶：臨床主要用于急性胰腺炎、中毒性休克。2）激肽受體阻斷藥：艾替班特6/21/202333二、內(nèi)皮素（endothelins，ETs）有三種異型體，分別為ET1、ET2、ET3ET1主要在內(nèi)皮細胞表達ET2主要在腎臟表達ET3多在神經(jīng)系統(tǒng)和腎小管上皮細胞表達ET是至今發(fā)現(xiàn)最強的縮血管物質(zhì)，在體內(nèi)外均可產(chǎn)生強而持久的血管收縮作用。6/21/2023341.ETs的生物學作用1）收縮血管作用2）促進血管平滑肌細胞分裂3）收縮內(nèi)臟平滑肌4）正性肌力作用2.內(nèi)皮素拮抗藥1）內(nèi)皮素受體阻斷藥A、肽類內(nèi)皮素受體阻斷藥：FR139371B、非肽類內(nèi)皮素受體阻斷藥：PD1567072）內(nèi)皮素轉化酶抑制藥(研究中）6/21/202335三、利尿鈉肽分類心房利尿鈉肽（ANP）腦利尿鈉肽（BNP）排鈉利尿、舒張血管C型利尿鈉肽（CNP）ANP：具有很強的排鈉利尿、舒張血管、降低血壓作用，并有抑制腎素、加壓素和醛固酮的分泌。ANP的作用機制：與受體結合，興奮鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP增加而產(chǎn)生作用。6/21/202336四、P物質(zhì)（SP）生物學活性1、具有強大的血管舒張、降壓作用，特點為對小動脈為舒張、對小靜脈為收縮。2、具有強烈的內(nèi)臟平滑肌興奮作用，引起支氣管強烈收縮、胃腸道及子宮平滑肌收縮。3、可刺激唾液分泌和排鈉利尿。4、可刺激肥大細胞脫顆粒及巨噬細胞合成、釋放溶酶、LTC4、PGD2、TXB等花生四烯酸代謝物。6/21/202337五、血管緊張素腎素-血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素轉化酶抑制藥及其受體抑制藥六、其他降鈣素基因相關肽（CGRP）神經(jīng)肽Y6/21/202338第五節(jié)一氧化氮及其供體與抑制藥一氧化氮是近年發(fā)現(xiàn)的一種新的細胞信使物質(zhì)。一、NO的合成與生物學特性L-Arg+O2

NOS

NO+胍氨酸NOS分兩種亞型：誘生型（iNOS）結構型（cNOS）6/21/202339二、NO的作用和應用機制：激活鳥苷酸環(huán)化酶，GTPcGMPcGMP為第二信使分子，進一步刺激cGMP激酶，導致細胞內(nèi)鈣離子濃度下降，從而使血管平滑肌松弛，血管擴張，血壓下降。作用：