華法林應用指南

華法林抗凝治療的實際應用用藥參考藥物與臨床一、作用機制華的構為3-α一苯基丙)－4型型)維生素K無法還原有性的原型(氫醌型)維生素K，阻止生素K的循環(huán)應，干維素K依賴性血因Ⅱ、、、X的羧化，這些血子無活化僅留在體階段(有抗原，活性)，而達到凝目的。二、藥效學和藥代動力學服90分鐘后血濃度達到高峰。消旋體的華法林半衰期為3642小時，在血漿中主要與白蛋白結合。胎兒血藥濃度接近母體值，但人乳汁中未發(fā)現(xiàn)有華法林存在。華乎代代有作通泄進只的原排出功的調的。華劑系，素需測?？鼓饕话闵诮o后24小時以內，但抗凝作的峰值可延長至7296小時，因此華法林不宜單獨用于急性抗栓的情況。急性栓首使用素者分肝素兩交至少4日后才可用素類(維持INR于治療圍兩以上)，以后林能抗。三、華法林的監(jiān)測使用華法必須監(jiān)測際標準比值(INR)來調整用藥劑量NR=PRISI中II性(性)；PTR為受試者PT與正常血漿PT的比值。華法林的栓作用賴于凝酶原(Ⅱ)的下降，半衰期約為72小時。由于因子和蛋白C的半衰期短(68小時)，應華林后因子Ⅶ蛋白C的水平很下藥后期定的PT(INR)主要反映血漿因子Ⅶ的水平此時的INR不能反映體內真實的抗栓水平換言之，即便INR達到目標范圍，由于因子Ⅱ的水平尚未降低到有效水平，此時華法林的抗栓效果還未達標。(一)華法林用藥劑量整中國人法林的始劑量議為于75歲的老年人和血的高患者應從2g標R一般為2．O一3．0。不推薦使用初始沖擊量，否則可使起抗凝作用的蛋白C活性迅速明顯下降，造成一過性高凝狀態(tài)，甚至導致血栓合并癥。，多況用林法用然安但沒握之不用其具條地要用華抗變法定量使法試這法，絕全。用常定INR，第3天必測定IR，如時R在15以下，應該增加0．5mg／d；如果INR在1．5不待7后R果R與基礎水平比較變化不大，可以增加1mg／d。我們的觀察證明，起始劑量2mg會定R。據R值確定下次服華法林劑量，第1周至少查3次INR1周后改為每周1，第4。R達到標值穩(wěn)后(連兩在治的標圍)，每4周查次INR。如遇INR過高或低或由某原因變華林的量應據INR值和量整情確下觀察INR的時間。量整依據INR值，每次增減的量為O．5—1mg/d。每次調整劑量之前，應仔細尋找INR發(fā)的R往R一現(xiàn)IR要IR不過35～4，3—7查IR。INR測定不過。使R病次IR，持IR在。(二)影響IR的素某些藥可通抑制維素K依賴性凝血子的合、增代謝除和干其他血途影響華林的代動學。食中維素K攝人和收的動影華法林療效肝能不全維生素K依賴的凝因子成障對華林的反增強高謝狀如甲狀功能亢進增加血因的代，增強法林療效。維生素K是素K。1，表l華量表1 影響華林抗凝度的分疾病延長凝酶原時、升高INR值的疾病血液惡質、腫、發(fā)、甲亢膠原管病、臟疾、營養(yǎng)良、充性心衰竭、染性炎、腹、黃疸維生素K缺乏縮短凝血酶原時間、降低INR值的疾病水腫、高脂血癥、遺傳性華法林耐藥、甲低、腎病綜合征2．合并用藥合并用藥，包括西藥和中藥，可能增強或減弱華法林的抗凝療效，同時影響華法林的安全性。表2、3分別列出增、減弱林用藥者減林，考華量在人藥很，表4專門了響抗的藥。表2 增強華林抗凝用的部藥物分類 增強作用A類阿司匹林、泰松、甲酸、氯貝脂(安妥明)、磺胺類藥、磺舒B類氯霉素、別嘌呤醇單氨氧化抑制藥、硝唑(滅滴靈)、西咪替丁類阿奇霉素、紅霉、克霉素(甲紅霉素)、強力素、頭類、啶酸、丙沙星、諾氟沙、氧氟星、體石蠟D類奎尼丁、左旋甲狀素、苯雙胍E類水楊酸類、熱息痛、丙嗪、苯拉明F類鏈激酶、尿激酶、肝素注：A類藥物血漿蛋白親和力比法林強，爭結果使離的華法增多，抗作用增強；B類藥物抑制肝臟微粒酶，使華林的代謝低而增效；C類藥物減少維生素K吸收和響凝血原合；D類藥物能促華法林受體結合；E類藥物干擾血板功能使抗凝用更明；F類藥物具有溶栓或凝作用表3 減弱華林抗凝用的部藥物分類 減弱作用A類 制酸藥導瀉、灰霉素B類 安平比戊比魯特(眠能酯(寧，眠通)、素KC類 維素K、服避藥、激素注：A類藥物抑制華法林的吸收；B類藥物增加肝內粒體酶合成；C類藥物包括維生素K、口服避孕和雌激等，競有關酶白，促凝血因子、Ⅶ、、X的合成。表4 可能影響法林抗凝用的部中藥增強作用丹參、川、紅花、仁、益草、姜黃莪術、蛭、肉桂乳香、胡索、郁、虎杖、荊三棱、血藤、赤、王不行減弱作用地榆、蒲、白芨、余炭、節(jié)、小薊側柏、牙草、仙草、棕、茜草、麻、白茅根、槐、刺兒菜四、抗凝治療的適應證(一)病所有的膜病應接受栓治療(阿司匹林或者法林)周血管塞在風性二尖病變明多于其形式的膜病，據推測在整個病過程發(fā)生率少為1／5。如合并房顫，發(fā)生率比律者提高7。病(窄大>mm)，應長期口服華法林，維持INR于2．O一3．0，否則口服司匹就可以。(二)換瓣術后栓療法換后的除功高，或出或重主沒有病起地訪地用。強烈推薦有機械瓣換病人接受期(永久)持R于5—35。法。凝3持R于2．O一3．O。如果生瓣置換人同合并房顫者手術發(fā)現(xiàn)內血栓應長口服華林治；如果往有血栓塞史，抗治療時間應在3一12個月。他情長口服阿匹林可。(三)非瓣膜性頗房顫人最本最有的治措是在療原疾的同考藥物電復，如房發(fā)生間于48小時，須在律前抗凝。復律成功者復后無維持性心，則須考長期凝問。多個機試的薈分析示，非瓣病性顫病，不栓的人年卒中生率為4．5％，而口服凝治的病人為1．4％，腦卒中危險下了68％；抗凝治療的病人大出血沒有顯著性增加；抗凝降低死亡率33。了2％，年腦卒中發(fā)生率不用藥組為8．1％，阿司匹林治療組為6．3％。在房顫已發(fā)生了腦栓塞的病人，口服抗凝劑降低年主要心血管事(血管性死亡、非致命性腦卒中、非致命性心肌梗死或周圍血管栓)47％，腦卒中危險下降66％，抗凝組沒有病人發(fā)生腦出血。阿司匹林降低主要終點事件1％，腦卒中下降14％，與安慰劑照組比無統(tǒng)計學差。發(fā)生一栓塞后期復的危險很高必須及開始凝治療但過早凝又能使栓后腦織轉為血的危陛增。建議、小栓塞腦梗死腦卒后24小時CT證實無出血，再開始抗凝；而大梗死則需推遲至腦卒中后7天CT排除延長血后才始抗凝療。于75歲持顫常服林治華林這人明于。高病于林感加但在的增還在的1NR水平，老年人獲得的實際抗栓水平更高，因此可以為所有同時存在其他血栓危險因素的房顫病人都應接受華法林抗栓治療。這些危險因素包括先前的FI、周圍血管栓塞或腦卒中、高血壓室低濕尖、換他較明冠脈糖、，發(fā)功全房增大房減房發(fā)。年在6575歲如不存在他危因素口服法林者阿匹林都以齡小于65又不在引起栓栓的其他危險因素口服阿匹林即。低危人定義為60人5中為1．3到12％。強烈推薦有適應證的高危病人長期口服抗凝劑，維持目標INR25(20～30)，阿司匹林的效不如凝劑。陣發(fā)性顫發(fā)生栓栓塞風險也增加的是否應華法應該主取決于人是否在引起栓栓塞其他險因素。(四)電復律對于房顫大于48小時電復律的病，復律前抗凝3周維標IR25(20—．0)，復律成功后抗凝4周，以免心部位收縮延恢復形新的栓栓。據報道，服奎尼丁復的栓塞發(fā)率在400個為1．5％建樣凝房。房緊的血不并房發(fā)可血在早用靜素(皮子素)和華血。復法用者素縮用間進討以確前要口林3周并不分靠。(五)冠心病1．急性肌死急心梗溶后病，為周脈靜血栓的危人如壁肌死嚴左功不、充血心衰、圍動或動血栓病、維聲現(xiàn)室附血和顫應肝基上時用法預血栓，目標INR為25(20—30。2．冠心病的一級預防和二級預防效果至少與阿司匹林相當。(六)肺栓塞深靜血栓成一般做法，在素或分子素治的基上，24小時內同時給予華法林口服，待給肝素4—5日上續(xù)2日INRI2．O，停用肝素維持法林服6個月上維持INR于20—．0。成(子VL,eiden)。(七)塞在急性血閉塞性周動脈病肝素／或口抗凝藥可減少塞復發(fā)75％長期口服抗凝藥物還可減少死亡率高危病人需終身抗凝或抗凝至誘因消失。腹股溝以下血管旁路30日以內血栓形的發(fā)率在多試驗為2％一7在栓閉的高病人推薦期口服凝劑加司匹林。美國胸科師學會(ACCP)推薦口服凝藥物適應證及應的INR范圍見表5．表5美國胸科醫(yī)師學(ACCP)推薦服抗凝藥的適應證相應的INR范圍適應證 INR預防靜脈血栓形成(術)治療靜脈血栓形成治療肺栓塞預防體循環(huán)栓塞生物瓣換瓣 2．03．0，值．5急性心肌梗(預循栓塞)瓣病房顫機瓣瓣(高危) 25—35，目標值3．0急性心肌梗(預心梗復發(fā))某些血栓人和抗脂抗體合征主動脈內葉機械性膜，竇心率 20—30，值2．5五、使用口服抗凝藥出血的處理物(華林)在血(尤血)事。為O．5％與IR增和75歲以上老年病人發(fā)生率有增加但國上BF和SPAFⅢ兩個試驗顯示抗凝治療維持國際標準化比(INR)15～3．0對此人群既安全、又能有效減少腦卒中的危險，對此人群建議起始劑量從每日2mg。的R水僅1倍左右，藥必須要求監(jiān)測INR，據INR調整用藥的劑量?？诜顾幬镙p出血情況多阿司林。常的出為口腔(牙齦)出血、鼻出、皮下斑或者腫、球結膜出血鏡下或肉眼血尿呼吸道血、經增多黑便，絕大數(shù)經期減量暫停服藥1～2次后出血得以控并逐吸收，血控后可恢治療劑量的INR水平，這種出多不響繼續(xù)療或致嚴重果。在INR控制良好的況下口服華林引的出血并癥主與手、創(chuàng)傷(外傷)以及局部損傷(如潰瘍病)有關。華法林起的出與INR高性在INR小于30時發(fā)生，尋起血險素要險包年于65歲、先前發(fā)生過腦卒中或胃腸道出血、共存的肝腎功能不全和同時應用抗血小板藥物等。INR增高或出血的處(考)察R中高40一10．0)10—2．5mg素K1口可在24小內升的INR迅下。1R于于50(術)，那可減劑或藥次IR恢復標值后量用輕度INR升高至用量。2如R在5．0以上于9．0，出理法其危林1—2次R恢復到目標后重新量口；如病存在血的其危險因，應停一次法林同時口維生素K1—2g果轉R，如手拔，口維素K12～4使IR在24小時內顯降如仍很，再服生素K11—．3．果IR過9．O素K13—5在24—8小使R明顯降低，需要重復口服維生素K1；如果要速逆轉INR或出現(xiàn)嚴的出或INR超過20，那么應脈注維生素K110g，適當補充新鮮血漿或凝血酶原濃縮物，維生素K1靜每12小時重復一次。停華法(INR2．O一3．)后約要4天INR才能恢至正水。對于期抗凝(顫)出合，考發(fā)風理是找轉血因(如潰瘍病)，減凝如病同續(xù)血應減低INR至2—2．5；在房顫伴持出血風險，考慮減低INR至1．52．0，或改為口阿司林。大劑維生素K可致維素K。后1周內法抵抗(效)，如抗，時用脈素。已維素1素K1不應肌注給。脈注在R在6—8的IR可在1224小時內得到矯正。由于維生素K，的半衰期短于華法林，有時需要重復應用，嚴重出血時維生素K1應和子、、及X的濃縮合用。對出血良反應預防應到：1．仔細詢問病，全面體和進相應的理檢查實驗室查，找和注引起出的高危素；2．按監(jiān)測IR據R調；3．最；4．．5．；6．時；7．；8．。益(減塞)和險(嚴血)的件(腦外)的要性并不相同，輕、中度出血對病人造成的傷害總體上應小于血栓栓塞。并不是所有出血都應減少華法林的劑量或者停用，停用的時間應該權衡獲益和風險。六、華法林抗凝治療的管理(一)血立血性率嚴臨和的但塞是治的一旦嚴于法血積的得發(fā)效栓，明栓的殘(一級防)。另血成現(xiàn)治預明避步發(fā)題血復遠后(二預防)。有地發(fā)血疾臨科血是工使理，應抗的生血。早在20紀60、，20紀0；20世紀0年。及(值)，凝(治)。20世紀0治血塞方特于病卒，進重應量性受抗診服抗凝效顯，血顯低人健況到改，質顯高時抗診病教還了們療依性增自護識能?？乖谘廊鹊脤W為遍著研展和試的，學房中逐起重隨抗診范統(tǒng)抗的提高業(yè)門治給和來益國對門充認夠。病業(yè)規(guī)范抗逐解。血門治化凝平栓人量病提降副方便治指，抗的自能。(二)病育訓作應凝，和凝旦癥能業(yè)治。事抗療醫(yī)在負栓診必一隨達并者關式呼機子郵。醫(yī)向其代抗的囑意傷后能規(guī)尤中構成盡穩(wěn)在法同不用種血物因要他物當負己抗凝療的生系，囑咐人醫(yī)院測INR；擇，手共理如診必術生共，手全至血。教及握的樣吃果知問教正每后給下次IR監(jiān)化告測I．NR的體間忘服之最在天上在二續(xù)常藥不能因記藥在二加藥。高導出風高抗間控，的壓出者禁。定對或栓講家合件萬業(yè)。(三)R的測監(jiān)測IR是華法林抗凝治安全和有的保證。P／INR測定的儀器有半)自動血凝儀和床旁儀器。床旁儀器使用方便，一滴末梢或者靜脈全血，幾分鐘內就可以測試完畢，直接讀出P／INR值，適用于血栓防治門診、急診或者夜間監(jiān)測，甚至可以像血糖儀一樣在家里應用?，F(xiàn)市售的商品PT有ISI，只要能夠測定P，即可根據公式算出IN。使用INR使PT測定標準化，改善了監(jiān)測的準確性，提高了不同試劑和測試系統(tǒng)的可比性，但仍存在一些問題。1INR定的確性試的ISI有關凝血酶試的ISI值越高，INR測定變異數(shù)大。對II對ISI值有影響，因此應在每個儀器系統(tǒng)重新測定和矯正凝血活酶的ISI(LocalISI)一。3R。。由于源凝系統(tǒng)關凝因在肝合，功損害合減和／性低因此P／INR除用于監(jiān)測口服抗凝藥物以外，還以為功指判臟患嚴程，助重肝和為臟植要測標篩術