抗結(jié)核病藥及其合理應(yīng)用

內(nèi)容結(jié)核病概述結(jié)核病治療發(fā)展抗結(jié)核病藥的分類(lèi)抗結(jié)核病代表藥物用藥原則及治療方案不良反應(yīng)及案例分析抗結(jié)核病藥的最新進(jìn)展藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分1

病因：結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，可累及全身各個(gè)器官和組織，如肺、腎、腦等。由于對(duì)多種藥物具耐藥性致病菌的出現(xiàn)及AIDS全球流行，結(jié)核分枝桿菌、鳥(niǎo)-胞內(nèi)分枝桿菌引起的感染明顯增加。2結(jié)核分枝桿菌有三種繁殖態(tài)勢(shì)：位于空洞損害組織中的快速繁殖菌，干酪樣病灶組織中的間斷緩慢繁殖菌，巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞中的緩慢繁殖菌。

一結(jié)核病概述藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分3結(jié)合病的危害？

-化療前病人轉(zhuǎn)歸化學(xué)療法前涂片陽(yáng)性肺結(jié)核病人在發(fā)病后2～4年有1/2的病人死亡，近1/4成為慢性傳染源，只有1/4的病人治愈（自愈）。即使病人自愈，復(fù)發(fā)率也很高，5年復(fù)發(fā)率36．5％,15年復(fù)發(fā)率41％,20年復(fù)發(fā)率28％。每例傳染源平均每年可傳染10人左右，每例結(jié)核病死亡者可傳染30-50人。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分WHO估計(jì)全球每年發(fā)病人數(shù)約800萬(wàn)人（特別是在HIV高發(fā)地區(qū)，TB的發(fā)病率高）我國(guó)約有5.5億人感染結(jié)核菌，現(xiàn)有活動(dòng)性肺結(jié)核病人450萬(wàn)，其中具有傳染性的病人150萬(wàn)?；疾∪藬?shù)居世界第二，僅次于印度。結(jié)核病死亡率呈穩(wěn)定下降，但仍然很高，目前每年約有12萬(wàn)人死于結(jié)核病，傳染病死亡中有2/3是由結(jié)核病引起的。藥檢室

-世界和我國(guó)患病情況本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分藥檢室化療時(shí)代前結(jié)核病的治療19世紀(jì)療養(yǎng)法1882年人工氣胸1911年胸廓成形術(shù)1933年人工氣腹法1937年萎陷療法1940年肺切除術(shù)20世紀(jì)30年代前：治療結(jié)核病主要采取休息、增加營(yíng)養(yǎng)提高抵抗力、多吸新鮮空氣相結(jié)合的衛(wèi)生營(yíng)養(yǎng)療法。由于缺乏有效的抗結(jié)核桿菌藥，其治療受到了根本性的限制，治愈率僅25%，死亡率位居所有疾病之首。30～50年代：以上述營(yíng)養(yǎng)療法為基礎(chǔ)，用物理方法壓縮肺組織促進(jìn)病灶愈合，治愈率上升至40%左右。二結(jié)核病治療進(jìn)展本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分1944年鏈霉素1946年對(duì)氨基水楊酸、結(jié)核胺1950年乙胺丁醇1951年異煙肼1952年吡嗪酰胺1955年環(huán)絲氨酸1956年乙硫異煙胺、卡那霉素1962年卷曲霉素1965年利福平

抗結(jié)核藥物的發(fā)現(xiàn)藥檢室50年代后：隨著鏈霉素、異煙肼、利福平等大量抗結(jié)核藥的出現(xiàn)，化學(xué)療法逐漸成為治療結(jié)核病的主要手段，并且取得了前所未有的療效。治愈率曾達(dá)90%，甚至100%。本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分但近年來(lái)，由于多藥耐藥性結(jié)核桿菌的感染及治療不規(guī)范等多種原因，使結(jié)核病疫情回升，范圍變廣，重新成為危害人類(lèi)健康的嚴(yán)重傳染病。

結(jié)核病患病率近年有所回升。不同時(shí)期各類(lèi)疾病致死率藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分3.24本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分

三抗結(jié)核病藥分類(lèi)1.根據(jù)臨床應(yīng)用情況可分為以下兩類(lèi)：第一線抗結(jié)核藥

藥物：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺特點(diǎn)：療效高，不良反應(yīng)少，患者較易接受應(yīng)用：大多數(shù)結(jié)核病人用一線藥物可以治愈。第二線抗結(jié)核藥藥物：對(duì)氨水楊酸、乙硫異煙胺、卷曲霉素、卡那霉素、紫霉素、環(huán)絲氨酸等特點(diǎn)：抗菌作用弱或毒性較大應(yīng)用：主要用于對(duì)第一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性時(shí)的替換治療。

藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分2按成分可分為3類(lèi)：（1）抗生素：鏈霉素是主要的抗結(jié)核病藥?？敲顾匾灿辛己玫目菇Y(jié)核病作用，但毒性大而少用。卷曲霉素是多肽類(lèi)抗生素，專(zhuān)用于結(jié)核病，但毒性較大。利福霉素類(lèi)中利福平已成為常用的抗結(jié)核病藥，利福定在國(guó)內(nèi)有較好的評(píng)價(jià)，它們還可以用于抗一些其他感染。環(huán)絲氨酸毒性較大因而已少用。（2）合成藥物：有異煙肼及其類(lèi)似物，乙胺丁醇，對(duì)氨基水楊酸，吡嗪酰胺，乙硫異煙胺及其類(lèi)似物等，氨硫脲有一定療效，但因毒性較大而少用。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分（3）中草藥：一些中草藥有抗結(jié)核菌作用，如大蒜，百部等，主要作為輔助治療用。藥檢室國(guó)家基本藥物2002年國(guó)家基本藥物文本規(guī)定抗結(jié)核藥物（含復(fù)合劑）共11種。異煙肼，鏈霉素，利福平，利福噴汀，乙胺丁醇,吡嗪酰胺，對(duì)氨基水楊酸鈉，丙硫異煙胺異煙肼利福平吡嗪酰胺復(fù)合劑,異煙肼利福平復(fù)合劑，異煙肼對(duì)氨基水楊酸鈉復(fù)合劑本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分結(jié)構(gòu)及名稱(chēng)：異煙肼（INH，isoniazid)

又稱(chēng)雷米封(rimifon）為異煙酸的酰肼類(lèi)化合物，性質(zhì)穩(wěn)定，易溶于水。其療效高，毒性小，口服方便，價(jià)廉，是抗結(jié)核病的首選藥。

四代表藥物藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分

口服吸收快而完全，1~2h后血藥濃度達(dá)高峰。吸收后廣泛分布于各種體液及細(xì)胞內(nèi)，腦脊液中藥物濃度與血漿中相似，容易滲入纖維化或干酪化的結(jié)核病灶中。藥物經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間積累，可使病變組織中含量高于抑菌所需的量。異煙肼大部分在肝中代謝為乙酰化異煙肼和異煙酸等，代謝物及小量原形藥最終由腎排泄。異煙肼乙酰化的速率受患者遺傳因素的影響隨人種及個(gè)體而有所不同，分為快代謝型和慢代謝型，中國(guó)人中快代謝型者占50%，而慢代謝型者占26%，白種人中慢代謝型占50%~60%。慢代謝型者肝中乙?；富钚缘停幒螽悷熾卵帩舛容^高，尿中游離異煙肼亦較多，血漿半衰期約3h。而快代謝型者血漿半衰期約70min。由于異煙肼相對(duì)毒性較低，對(duì)快代謝型者給予足量藥物達(dá)到的治療效果與慢代謝型者相等。肝功能不全者血漿藥物血漿半衰期可延長(zhǎng)。藥檢室藥動(dòng)學(xué)本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分臨床應(yīng)用抗菌機(jī)制異煙肼對(duì)結(jié)核桿菌具有高度選擇性，抗菌力強(qiáng)(MIC為0.025~0.05μg/ml)，易穿透入細(xì)胞內(nèi)，對(duì)快速繁殖菌，間斷緩慢繁殖菌，緩慢繁殖菌均有殺菌作用。單用時(shí)結(jié)核桿菌易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥性。與其他抗結(jié)核病藥聯(lián)用可延緩耐藥性產(chǎn)生，并使療效增強(qiáng)。其抗菌機(jī)制與其抑制分枝菌酸的生物合成有關(guān)。分枝菌酸為分枝桿菌細(xì)胞壁的重要組成部分，只存在于分枝桿菌中，故異煙肼對(duì)結(jié)核桿菌具高度選擇性，而對(duì)其他細(xì)菌無(wú)作用。屬一線抗結(jié)合病藥，除作為預(yù)防用藥單獨(dú)使用外，對(duì)治療各種類(lèi)型結(jié)核病均與其他第一線藥物聯(lián)合應(yīng)用。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分作用特點(diǎn)強(qiáng)效－－抗菌力強(qiáng)，對(duì)三種繁殖期細(xì)菌均有殺滅或抑制作用高效－－對(duì)結(jié)核菌有高度選擇性，其抗菌機(jī)制是抑制分枝菌酸合成，只對(duì)結(jié)核桿菌有效。全效－－穿透力強(qiáng)，１.易滲入細(xì)胞內(nèi)，對(duì)細(xì)胞內(nèi)、外２.可滲入病灶（干酪化組織及空洞中）３.可滲入關(guān)節(jié)腔，胸水、腹水以及腦脊液中，對(duì)結(jié)腦、結(jié)胸有效無(wú)交叉耐藥性藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分

不良反應(yīng)

發(fā)生率與劑量有關(guān)，一般治療量下發(fā)生率低。1神經(jīng)系統(tǒng)毒性周?chē)窠?jīng)炎多見(jiàn)于劑量大，維生素戰(zhàn)缺乏者及慢乙?；突颊摺１憩F(xiàn)為四肢感覺(jué)麻木，反射遲鈍，共濟(jì)失調(diào)，隨后出現(xiàn)肌肉萎縮。發(fā)生的原理系由于異煙肼與維生素B6結(jié)構(gòu)相似，能競(jìng)爭(zhēng)同一酶系或兩者相結(jié)合從尿排泄增多，導(dǎo)致維生素B6缺乏。預(yù)防性地給予維生素B6不僅可以防止此種反應(yīng)，而且旦以大大減少其他神經(jīng)系統(tǒng)副作用如興奮、精神失常、或驚厥等的發(fā)生。2．過(guò)敏反應(yīng)如發(fā)熱、皮疹、狼瘡樣綜合征等。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分3．肝毒性肝細(xì)胞壞死可能與異煙肼的毒性乙?；x產(chǎn)物有關(guān)，慢代謝型患者發(fā)生率更高。隨年齡增加，肝損害出現(xiàn)機(jī)會(huì)增多。用藥期間應(yīng)定期檢查肝功能，有肝病者慎用。4．其他異煙肼是肝藥酶抑制劑，與其他藥合用應(yīng)引起注意，如可抑制苯妥英鈉羥化而導(dǎo)致苯妥英鈉毒性作用，尤其在慢代謝型者更常見(jiàn)。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分注意預(yù)防性地給予維生素B6可以防止神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，每日用量10-20mg，分1-2次服。1日300mg1次頓服或1周2次，1次給藥可提高療效并減少不良反應(yīng)。用藥期間注意檢查肝功能。肝功能不良，有精神病，癲癇病史和孕婦慎用?？杉訌?qiáng)豆素類(lèi)抗凝血藥，某些抗癲癇藥，降壓藥，抗膽堿藥，三環(huán)抗抑郁藥等的作用，合用時(shí)須在注意。抗酸藥尤其是氫氧化鋁可抑制本品的吸收，不宜同用。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分用法口服：成人1次0.3g，1次頓服。對(duì)急性粟粒性肺結(jié)核或結(jié)核性腦膜炎，1次0.2~0.3g,1日3次。靜脈注射或靜脈滴注：對(duì)較重度浸潤(rùn)結(jié)核，肺外活動(dòng)結(jié)核等，1次0.3~0.6g,加5%葡萄糖注射液或等滲氯化鈉注射液20~40ml,緩慢推注。或加入輸液250~500ml中靜脈滴注。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分劑型片劑：每片0.05g;0.1g;0.3g。注射液：每支0.1g（2ml）。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分

利福平(RFP)

為利福霉素B的半合成衍生物、是桔紅色結(jié)晶粉末。和異煙肼一樣，都是目前治療結(jié)核病最有效的藥物。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分口服吸收迅速而完全，2~4h血藥濃度達(dá)峰值，吸收后廣泛分布于全身，包括腦脊液，并可滲入細(xì)胞內(nèi)，結(jié)核空洞，痰液及胎兒體內(nèi)。主要經(jīng)肝代謝為脫乙?；睦Ｆ剑朔N代謝物仍保留全部抗菌活性。重復(fù)口服利福平可誘導(dǎo)肝藥酶，加快自身及其他藥物的代謝。主要從膽汁排泄可形成肝腸循環(huán)。30%從尿中排泄，60%~65%經(jīng)糞排泄。自1.5~5h不等，肝功能不全者咳延長(zhǎng)，合并服異煙肼的慢代謝型患者縮短。服藥過(guò)程中，糞、尿、痰、唾液、汗液等均可染成桔紅色，宜事先告訴服藥者。對(duì)氨基水楊酸可干擾利福平吸收，二者合用時(shí)，其服用應(yīng)間隔8~12h。藥檢室藥動(dòng)學(xué)

本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分抗菌作用

為廣譜抗生素。對(duì)結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌、大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，特別是金葡菌和腦膜炎奈瑟菌均有強(qiáng)大抗菌作用。對(duì)某些革蘭氏陰性細(xì)菌亦有抑菌作用。屬殺菌劑，對(duì)快速繁殖菌、間斷緩慢繁殖菌均有作用。其抗結(jié)核作用與異煙肼相近，而較鏈霉素強(qiáng)。在體外，利福平能增強(qiáng)鏈霉素及異煙肼的抗結(jié)核菌活性。

藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分利福平通過(guò)與敏感細(xì)菌的RNA多聚酶β-亞單位結(jié)合，抑制細(xì)菌的RNA合成起始階段，阻礙mRNA合成。它并不與DNA模板結(jié)合，故不抑制RNA鏈的延長(zhǎng)。真核細(xì)胞內(nèi)RNA多聚酶不能與利福平結(jié)合，但在很高濃度對(duì)其可能抑制哺乳動(dòng)物線粒體內(nèi)的RNA多聚酶。單用利福平結(jié)核桿菌很易產(chǎn)生耐藥性，故需與其它藥合用，既可增強(qiáng)療效，又可延緩耐藥性產(chǎn)生。利福平與其他抗結(jié)核病藥無(wú)交叉耐藥性。作用機(jī)制及耐藥性

藥檢室臨床應(yīng)用

主要與其他抗結(jié)核病藥合用，治療各種結(jié)核病。亦可用于預(yù)防腦膜炎奈瑟菌及流感嗜血桿菌引起的腦膜炎。還用于治療麻風(fēng)病及用于耐藥性金葡菌感染。局部應(yīng)用于治療沙眼。

本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分不良反應(yīng)不良反應(yīng)雖多，但其發(fā)生率并不高，很少因之中斷治療。較常見(jiàn)的為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道刺激癥狀。少數(shù)病人可見(jiàn)肝毒性而出現(xiàn)黃疸，在慢性肝病患者、酒精成癮者、或與肝毒性藥物如異煙肼合用易致嚴(yán)重肝損害。過(guò)敏反應(yīng)如皮疹、藥熱等。感冒樣癥狀常見(jiàn)于間斷給藥(每周2次以下)或每日劑量超過(guò)1.2g時(shí)，因此應(yīng)避免此種給藥方式。利福平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可提高其他藥物的代謝，如與抗凝血藥、避孕藥、地高辛、普荼洛爾、酮康唑、維拉帕米、氟康唑、磺酰脲、皮質(zhì)激素等合用，可使它們的半衰期縮短，藥效明顯減弱。（案例分析）孕婦及肝功能不良者慎用。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分注意1與異煙肼合用，有協(xié)同作用，但肝毒性也加強(qiáng)，應(yīng)注意。2與乙胺丁醇合用可能會(huì)加強(qiáng)視力損害。3肝功能不全者慎用。4

其代謝產(chǎn)物為磚紅色，故可使糞、尿、淚、痰、汗液呈紅色，應(yīng)告知病人，以免病人驚慌。

5食物干擾吸收–食物和各種耐酸藥物，特別是含有鋁的耐酸藥物，可以干擾或延誤吸收－空腹服用。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分用法

肺結(jié)核及其他結(jié)核病：成人，口服，1次0.45~0.6g,1日1次。與早飯前服。療程半年左右；1~12歲兒童1次量為10mg/kg,1日2次；新生兒1次5mg/kg，1日2次。

其他感染：1日量0.6~1，分2~3次給予，飯前一小時(shí)服用。

沙眼及結(jié)膜炎：用0.1%滴眼液，1日4~6次。治療沙眼的療程為6周。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分劑型片劑：每片（粒）0.15g;0.3g;0.45g;0.6g?？诜鞈乙海?0mg/ml。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分異煙肼與利福平比較異煙肼利福平殺菌作用作用強(qiáng)，穿透力強(qiáng)作用強(qiáng)，穿透力強(qiáng)作用機(jī)理抑制分枝菌酸合成抑制細(xì)菌RNA合成抗菌譜單譜，僅對(duì)TB廣譜，G+、G-耐藥易易藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)有快、慢乙?；瘍尚陀懈文c循環(huán)肝損害有有藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分乙胺丁醇（ethambutol）系一水溶性、熱穩(wěn)定性的化合物。

藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第30頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分藥動(dòng)學(xué)

口服吸收良好，2~4h血藥濃度達(dá)高峰，體內(nèi)分布廣泛。血漿半衰期為3~4h，24h內(nèi)口服量的3/4以原形在尿中排泄，另有15%以脫氫和脫羧代謝物形式排泄。腎功能不全者可致蓄積中毒，應(yīng)減少用量?？咕饔眉皯?yīng)用

對(duì)人型，牛型等各型結(jié)核桿菌具高度抗菌作用，對(duì)大多數(shù)耐異煙肼和鏈霉素的結(jié)核桿菌仍具抗菌活性。單用也可產(chǎn)生耐藥性，但較緩慢。主要與利福平或異煙肼等合用。由于毒性低，病人容易接受，基本上取代了對(duì)氨基水楊酸。最新研究認(rèn)本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第31頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分為分枝桿菌菌體內(nèi)的阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶與細(xì)菌細(xì)胞壁合成有關(guān)。乙胺丁醇是此酶的抑制劑，因而具有殺菌作用。不良反應(yīng)

一般不良反應(yīng)很少。最重要的副作用為視神經(jīng)炎，表現(xiàn)為視力下降，視野縮小，紅綠色盲，為劑量依賴(lài)性及可逆性改變。及早發(fā)現(xiàn)、停藥后即可恢復(fù)正常。此外，還可發(fā)生外周神經(jīng)炎，降低腎分泌尿酸能力，出現(xiàn)血中尿酸鹽濃度升高等。本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第32頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分鏈霉素（streptomycin）

1944為治療TB的第一個(gè)藥物藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第33頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分

第一個(gè)臨床有效的抗結(jié)核病藥，體外殺菌，但在體內(nèi)為抑菌作用。由于穿透力差，不能進(jìn)入活細(xì)胞，故作用較異煙肼，利福平弱。單用可迅速產(chǎn)生耐藥性，再加上本身毒性較大，需與其他藥物合用，既避免產(chǎn)生耐藥性，又提高療效。雖仍是第一線藥，但是一線藥中最少應(yīng)用者。一般聯(lián)合應(yīng)用三種藥物(其中之一為鏈霉素)治療最嚴(yán)重的結(jié)核病如播散性結(jié)核及結(jié)核性腦膜炎。本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第34頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分吡嗪酰胺（pyrazinamide）

為合成的煙酰胺吡嗪類(lèi)似物，性質(zhì)穩(wěn)定，微溶于水。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第35頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分口服迅速吸收，廣泛分布于全身，2h后血藥濃度達(dá)高峰。先水解為吡嗪酸再經(jīng)肝代謝為5-羥比嗪酸，然后主要經(jīng)腎排泄，血漿半衰期為6h。在體內(nèi)輕度酸性條件下具殺菌作用。單用易產(chǎn)生耐藥性，作用機(jī)制不清。不良反應(yīng)多，主要為肝損害，肝功能不良者禁用。其他還可見(jiàn)高尿酸血癥、關(guān)節(jié)痛、厭食、惡心、嘔吐、排尿困難、不適、發(fā)熱等。吡嗪酰胺在多種藥物短期(6個(gè)月)聯(lián)合治療結(jié)核病時(shí)已成為一種重要藥物。本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第36頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分其他抗結(jié)核病藥丙硫異煙胺

prothionamide

同乙硫異煙胺一樣均為異煙酸衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制均與異煙肼類(lèi)似，但抗菌活性較低。某些對(duì)異煙肼、鏈霉素和對(duì)氨基水楊酸耐藥的菌株仍可對(duì)本品敏感?？诜蘸?，體內(nèi)分布廣，腦脊液中可達(dá)有效濃度。不良反應(yīng)較多，王要有胃腸遁反應(yīng)，周?chē)窠?jīng)炎及肝損害，偶見(jiàn)精神障礙。為二線抗結(jié)核藥，只有在一線藥物無(wú)效或有禁忌證時(shí)，才可與其他藥物合并應(yīng)用。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第37頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分對(duì)氨基水楊酸pamaaminosalicylicacid(PAS)屬葉酸合成抑制劑，對(duì)結(jié)核分枝桿菌僅具抑菌作用.

其鈉鹽和鈣鹽口服吸收快而完全，體內(nèi)分布廣，但不易透入腦脊液及細(xì)胞內(nèi)。對(duì)結(jié)核桿菌僅具抑菌作用，作用較異煙肼及鏈霉素弱。單用療效很小，也會(huì)產(chǎn)生耐藥菌株，但出現(xiàn)較鏈霉素慢。聯(lián)合用藥抗菌作用增強(qiáng)，且延緩耐藥性產(chǎn)生。不良反應(yīng)較多，發(fā)生率為10%~30%，主要為胃腸道反應(yīng)，如厭食、惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉，病人順應(yīng)性差。其次為皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等過(guò)敏反應(yīng)。也可見(jiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少癥，偶見(jiàn)溶血性貧血。屬二線藥物，其重要性已大大降低。本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第38頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分利福噴汀rifapentine和利福定rifandin

均為利福霉素衍生物。它們的抗菌譜同利福平，而抗菌活性分別比利福平強(qiáng)8倍和3倍以上，利福噴汀治療劑量與利福平相同，但每周用藥1~2次。利福定的治療劑量?jī)H為利福平的1/2~1/3。其分別為30h及5h。與其他抗結(jié)核藥如異煙肼、乙胺丁醇、鏈霉素等有協(xié)同抗菌作用。不良反應(yīng)同利福平。本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第39頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分抗結(jié)核藥作用機(jī)制總結(jié)抑制結(jié)核菌蛋白合成：鏈霉素，卡那霉素，卷曲霉素，紫霉素干擾結(jié)核菌代謝：異煙肼，對(duì)氨水楊酸鈉阻礙細(xì)胞壁合成：乙硫異煙胺，環(huán)絲氨酸，乙胺丁醇阻礙RNA合成：利福平機(jī)制尚未完全清楚：氨硫脲，吡嗪酰胺本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第40頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分抗結(jié)核病藥的用藥原則早期聯(lián)合足量規(guī)律全程(1)早期主要是滲出反應(yīng),組織破壞少,可恢復(fù)性大.(2)病灶供血豐富,藥物易透入細(xì)胞(3)細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖旺盛,代謝活躍,對(duì)藥物敏感(1)抗菌機(jī)制不同,互相補(bǔ)充,增強(qiáng)療效(2)減少藥量,減少毒性(3)防止和延遲抗藥性發(fā)生結(jié)核病為慢性病，需長(zhǎng)期治療。不規(guī)則或不適當(dāng)?shù)闹委熑绮∪说捻槕?yīng)性差，由于過(guò)敏或毒性反應(yīng)中斷治療，或治療方案不恰當(dāng)而產(chǎn)生耐藥性，原發(fā)耐藥菌感染等，均可造成治療失敗。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第41頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分國(guó)際防癆和肺病聯(lián)合會(huì)治療委員會(huì)推薦“標(biāo)準(zhǔn)6個(gè)月方案（2HRZ/4HR）

”適用于單純性肺結(jié)核病的初治：強(qiáng)化期2個(gè)月，使用異煙肼（H），利福平(R),

吡嗪酰胺（Z）治療；繼續(xù)期4個(gè)月，使用異煙肼，利福平治療。標(biāo)準(zhǔn)6個(gè)月方案（2HRZ/4HR）本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第42頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分化療方案（異煙肼（H，INH）利福平（R，RFP）鏈霉素（S，SM）吡嗪酰胺（Z，RZM）乙胺丁醇（E，EMB）對(duì)氨水楊酸（P，PAS））短期療法

(6—9個(gè)月)利福平和異煙肼聯(lián)合（R+H），用于單純性結(jié)核的初治。病情嚴(yán)重應(yīng)采用三聯(lián)甚至四聯(lián)。（H+R+S+E）長(zhǎng)程療法或間歇療法

傳統(tǒng)的治療方案（S+H+PAS），18-24個(gè)月。急性期每日用藥，鞏固期間歇用藥。本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第43頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分一、短程化療的有效性英國(guó)Fox教授首創(chuàng)短程化療研究，先后進(jìn)行了五次短化研究，設(shè)計(jì)了26套短程化療方案。研究結(jié)果，6個(gè)月短程化療方案療程結(jié)束時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率達(dá)到97%以上，停止化療后隨訪2年細(xì)菌學(xué)復(fù)發(fā)率在3%以下。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第44頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分

化療4周減少至0.25％,化療后結(jié)核桿菌呈對(duì)數(shù)減少以至消失，降低了傳染性?；?周后減少至5％化療前每ml細(xì)菌數(shù)106～1071976年Yeager報(bào)告對(duì)痰菌陽(yáng)性病人在化療前后做結(jié)核桿菌培養(yǎng)的定量分析化療前后結(jié)核桿菌的定量分析藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第45頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分短程化療的有效性中國(guó)短化研究，滿(mǎn)療程痰菌陰轉(zhuǎn)率為97%短化開(kāi)始后第2個(gè)月的痰菌陰轉(zhuǎn)率愈高，復(fù)發(fā)率愈低；2個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)愈低，則復(fù)發(fā)率愈高SHRZ四藥聯(lián)用方案的2個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)率一般在90%以上；SHR三藥聯(lián)用2個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)率較低，一般在70%～80%左右不含R的三藥聯(lián)用如SHT、SHE方案2個(gè)月陰轉(zhuǎn)率更低；二藥聯(lián)用的2個(gè)月陰轉(zhuǎn)率很低，一般只有40%～60%左右藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第46頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分二、現(xiàn)有規(guī)范治療方案的適用性“早期、聯(lián)用、適量、規(guī)律、全程”是化療成功的重要原則。應(yīng)當(dāng)選用高效、敏感、低毒的藥物，方案中至少應(yīng)包含3種殺菌藥物，異煙肼和利福平是最重要的基本藥物，再加吡嗪酰胺等藥聯(lián)用，針對(duì)三種菌群，殺菌滅菌，防止復(fù)發(fā)，構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)短化方案。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第47頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分現(xiàn)有規(guī)范治療方案的適用性我國(guó)初治涂陽(yáng)肺結(jié)核治療方案

2H3R3Z3E3/4H3R3

治愈率在90%以上，說(shuō)明標(biāo)準(zhǔn)短化方案的有效性和可行性藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第48頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分下列情況下標(biāo)準(zhǔn)短化方案的適用性受到限制：耐藥和多耐藥病例以及對(duì)利福平禁忌的病例；肺外結(jié)核；合并矽肺，糖尿病，免疫低下、缺陷；病情嚴(yán)重的病例。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第49頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核化療方案2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3短化方案在實(shí)施結(jié)核病控制項(xiàng)目的初期，大多數(shù)病人沒(méi)有接受過(guò)規(guī)范化治療，這個(gè)方案是合理和有效的項(xiàng)目持續(xù)長(zhǎng)期實(shí)施后，對(duì)于曾經(jīng)在項(xiàng)目中接受過(guò)規(guī)范化治療而沒(méi)有治愈或復(fù)發(fā)，出現(xiàn)耐藥的病人，這個(gè)方案顯然是不合理和缺乏有效性有必要對(duì)2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3短化方案的適用對(duì)象予以重新界定，并提出有關(guān)的調(diào)整方案以適用于其他病人。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第50頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分初治涂陰肺結(jié)核短化方案我國(guó)初治涂陰肺結(jié)核病例采用2H3R3Z3/4H3R3短化方案，也有不合理之處，有關(guān)專(zhuān)家已提出予以修改，亦應(yīng)在適當(dāng)時(shí)機(jī)予以調(diào)整。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第51頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分三、每日用藥和間歇用藥東非的研究表明2SHRZ/4HR短化方案的復(fù)發(fā)率最低，為最佳方案。推薦在具有高度起始耐藥地區(qū)采用2EHRZ/4HR或2SHRZ/4HR。適時(shí)地全面衡量每日用藥和間歇用藥方案的各種優(yōu)點(diǎn)和不足，考慮是否有把間歇用藥調(diào)整為每日用藥的必要。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第52頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分四、如何選用二線藥我國(guó)常用的抗結(jié)核二線藥為卡那霉素、卷曲霉素、丁胺卡那、喹諾酮類(lèi)（氧氟沙星和左氧氟沙星）、丙硫異煙胺（1321th）、對(duì)氨水楊酸鈉、對(duì)氨水楊酸異煙肼等。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第53頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分如何選用二線藥二線藥的使用上存在著兩方面的問(wèn)題一是用藥指征不明確，經(jīng)常見(jiàn)到使用二線藥時(shí)沒(méi)有掌握好用藥的目的，往往對(duì)初治病人在使用2H3R3Z3E3/4H3R3方案時(shí)加用喹諾酮類(lèi)或?qū)Π彼畻钏岙悷熾禄驅(qū)Π彼畻钏徕c等另一方面是當(dāng)前我國(guó)大多數(shù)基層不具備做結(jié)核菌培養(yǎng)和藥物敏感性試驗(yàn)的條件，對(duì)于可能耐藥的結(jié)核病人在沒(méi)有藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果的情況下，無(wú)從選擇敏感藥物進(jìn)行有針對(duì)性的二線藥治療。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第54頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分正確管理下二線抗結(jié)核藥物的MDR-TB治療方案藥物的層次:一線抗生素注射用藥物喹諾酮類(lèi)藥物二線抗生素療效不確切的藥物HRZESMKMCMAMKCPX環(huán)丙沙星OFX氧氟沙星LFX左氧氟沙星MFX莫西沙星GFX加替沙星

PAS對(duì)氨水楊酸鈉CS環(huán)絲氨酸Eto乙硫異煙胺/Pto丙硫異煙胺未被推薦為常規(guī)用藥(氨芐青霉素/克拉維酸,氨苯吩嗪,克拉霉素)本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第55頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分五、認(rèn)識(shí)和面對(duì)藥物不良反應(yīng)抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率排序?yàn)槲改c道反應(yīng)、肝損害、關(guān)節(jié)損害、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)、腎損害等，其中以胃腸道反應(yīng)所占比例較大，肝損害最為重要，其它不良反應(yīng)極少見(jiàn)。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第56頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)處理原則了解各種藥物所致的不良反應(yīng)的可能性，采取相應(yīng)措施，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生化療中必須嚴(yán)密觀察各種藥物所致的不良反應(yīng)依據(jù)臨床情況及時(shí)進(jìn)行客觀指標(biāo)的復(fù)查一旦出現(xiàn)異常予與相應(yīng)處理藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第57頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)處理原則⒈輕微反應(yīng)者、可遵醫(yī)囑對(duì)癥治療并于嚴(yán)密觀察下繼續(xù)用藥或暫時(shí)停藥。⒉嚴(yán)重反應(yīng)者、立即停用抗結(jié)核藥物，視病情輕重積極給予相應(yīng)處理或搶救、直至不良反應(yīng)消失。⒊對(duì)任何表現(xiàn)形式的藥物過(guò)敏反應(yīng)，及導(dǎo)致各種臟器中毒損害時(shí)，停用相應(yīng)藥物并更改治療方案。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第58頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分認(rèn)識(shí)和面對(duì)藥物不良反應(yīng)異煙肼(300mg/d)單藥的肝損發(fā)生率為0.52%；利福平單藥引起的肝損害發(fā)生率與劑量有關(guān)，<10mg/kg-1.d-1為12.5%，>10mg/kg-1.d-1上升至23.5%；常規(guī)治療劑量?jī)伤幝?lián)用(H+R)轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率從<1%~>10%，個(gè)別報(bào)道高達(dá)30%。也有不少文獻(xiàn)報(bào)道H與R聯(lián)用并不增加肝損害。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第59頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分認(rèn)識(shí)和面對(duì)藥物不良反應(yīng)吡嗪酰胺(Z)大劑量時(shí)肝損害發(fā)生率高達(dá)15%；但常規(guī)治劑量如35mg/kg-1.d-1，45mg/kg-1一周2次或70mg/kg-1一周一次時(shí)，均未見(jiàn)嚴(yán)重肝損害。有報(bào)道含短化方案的肝損率僅為0.2%~2.8%，并不比不含Z的治療方案高。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第60頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分認(rèn)識(shí)和面對(duì)藥物不良反應(yīng)肝損害除藥物因素外，還與病人自身肝臟有無(wú)潛在疾患有關(guān)。含鏈霉素方案的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)增加，位聽(tīng)神經(jīng)和腎損害發(fā)生率增加，病人順從性差，而乙胺丁醇與鏈霉素療效相近，初治肺結(jié)核治療方案以乙胺丁醇替代鏈霉素，除可避免注射痛苦，減少交叉感染外，有效地防止了鏈霉素的不良反應(yīng)藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第61頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分認(rèn)識(shí)和面對(duì)藥物不良反應(yīng)總的來(lái)說(shuō)，抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)不多見(jiàn)，一般不影響短化的推廣應(yīng)用，但應(yīng)引起注意，特別要注意低體重病人進(jìn)行抗結(jié)核治療時(shí)的“適量”原則的掌握，避免由于藥物過(guò)量而致的藥物不良反應(yīng)。應(yīng)考慮藥物包裝也要有利于“適量”原則，除了通用的統(tǒng)一劑量的包裝外，在結(jié)核病控制項(xiàng)目中可以考慮提供一定數(shù)量的可分裝藥品，以滿(mǎn)足“適量”原則的需求。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第62頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分認(rèn)識(shí)和面對(duì)藥物不良反應(yīng)此外，為及時(shí)發(fā)現(xiàn)少數(shù)人的藥物不良反應(yīng)，針對(duì)其中最為重要的肝損害是否應(yīng)對(duì)結(jié)核病控制項(xiàng)目中的肺結(jié)核病人進(jìn)行常規(guī)肝功能檢查，也應(yīng)引起有關(guān)方面的重視.藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第63頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分常用抗結(jié)核藥及其劑量、不良反應(yīng)總結(jié)（1）異煙肼（H，INH）完全殺菌劑，主要副作用有肝損害、多神經(jīng)炎、CNS障礙。（2）利福平（R，RFP）完全殺菌劑。主要副作用有肝損害、過(guò)敏反應(yīng)等。（3）鏈霉素（S，SM）半殺菌劑。主要副作用有聽(tīng)N損害和前庭功能失調(diào)。（4）吡嗪酰胺（Z，RZM）殺菌劑。主要副作用有肝損害、胃腸道反應(yīng)關(guān)節(jié)痛等。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第64頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分（5)乙胺丁醇（E，EMB）抑菌劑，副作用少，偶有視N炎，影響視力和對(duì)顏色的辯別。（6）對(duì)氨基水楊酸鈉（P，PAS）抑菌劑，主要副作用是胃腸道不適、過(guò)敏反應(yīng)。

藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第65頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分案例分析案例一利福平致癲癇發(fā)作

基本情況患者：ⅩⅩⅩ，男，50歲。有癲癇病史，因肺結(jié)核入院治療。十余年來(lái)，一直服用苯妥英鈉，癲癇控制良好?，F(xiàn)為治療肺結(jié)核，開(kāi)始服用利福平450mg/d,異煙肼300mg/d，乙胺丁醇750mg/d，一周后出現(xiàn)癲癇發(fā)作。會(huì)診后減少利福平用量，300mg/d，癲癇得以控制。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第66頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分原因苯妥英鈉口服后在肝藥酶的作用下，經(jīng)過(guò)一系列的過(guò)程被代謝（約50%的苯基被羥化生成5-對(duì)羥基-5苯基乙內(nèi)酰脲，在與葡萄糖醛酸結(jié)合后被代謝），而這些過(guò)程可由于與利福平（酶誘導(dǎo)劑）的合用而加快，以致苯妥英鈉血藥濃度降低，癲癇發(fā)作。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第67頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分注意應(yīng)用苯妥英鈉控制癲癇穩(wěn)定的患者，加用利福平時(shí)，利福平可加強(qiáng)苯妥英鈉在肝臟中的代謝，故二者合用應(yīng)定期測(cè)定苯妥英鈉的血藥濃度，并密切觀察癲癇控制的情況，并相應(yīng)調(diào)整藥物的劑量。酶誘導(dǎo)作用是一個(gè)復(fù)雜的、與藥物劑量相關(guān)的現(xiàn)象，當(dāng)誘導(dǎo)物在細(xì)胞的核內(nèi)受體或調(diào)節(jié)位點(diǎn)上達(dá)到一定的濃度后，可使mRNA上調(diào)，酶蛋白合成增加。誘導(dǎo)物的劑量和半衰期決定了酶誘導(dǎo)過(guò)程，通常需要數(shù)日或數(shù)周，誘導(dǎo)劑撤藥后則需要相應(yīng)的時(shí)間方可恢復(fù)。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第68頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分小結(jié)1臨床有重要意義的產(chǎn)生酶誘導(dǎo)作用的藥物：利福平、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、格魯米特、安替比林、灰黃霉素等。2當(dāng)與酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)，注意增加被誘導(dǎo)底物的劑量，而當(dāng)誘導(dǎo)劑撤要后，又要減少被誘導(dǎo)藥物（底物）的劑量。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第69頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分案例二昂丹司瓊和利福平合用致昂丹司瓊作用減弱基本情況患者：ⅩⅩⅩ，男，58歲。腦腫瘤手術(shù)后放射治療，為控制放療導(dǎo)致的嘔吐，醫(yī)生予昂丹司瓊8mg/d,p.o.,q.d.。在放療第二療程時(shí)，因感染醫(yī)生處方利福平、頭孢呋辛，同時(shí)處方量昂丹司瓊8mg/d,p.o.,q.d.防止嘔吐，結(jié)果無(wú)效，加大劑量到16mg/d,p.o.,q.d.，嘔吐控制。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第70頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分原因

昂丹司瓊主要在肝臟經(jīng)羥化、去甲基化等氧化后，形成葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合物從尿中排泄。氧化代謝中有CYP1A1、CYP1A2和CYP3A等酶的參與，而利福平可以誘導(dǎo)這些酶，所以，利福平誘導(dǎo)酶的表達(dá)后，昂丹司瓊的吸收減少，清除率增加，導(dǎo)致血藥濃度急劇下降，作用消失。

Villikka等以健康人為對(duì)象研究了利福平（600mg/d,5天）對(duì)口服昂丹司瓊（8mg/1次）和靜脈給藥時(shí)（8mg/1次）的藥代動(dòng)力學(xué)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利福平使昂丹司瓊的吸收減少30%，消除半衰期平均縮短72%，另一方面，清除率平均增加83%。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第71頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分

注意使用利福平的患者，當(dāng)需要合并服用昂丹司瓊時(shí)，后者的用量要增加，或換用其他止吐藥。但其他5-HT3受體拮抗劑格雷司瓊、托烷司瓊等也有可能被CYP代謝。2利福平主要與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合用于結(jié)核病初始與復(fù)治，包括結(jié)核性腦膜炎的治療。亦可與其他藥物合用與麻風(fēng)不典型分支桿菌感染的治療。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第72頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分3服用利福平期間，排泄物痰汗液及眼淚呈橘紅或紅棕色，鞏膜黃染，均為藥品本身的顏色，并非不良反應(yīng)。發(fā)藥死給予充分的交代，減少因此該患者造成的心理負(fù)擔(dān)。小結(jié)一般感染不主張使用利福平，一方面是因?yàn)槔Ｆ綖閺?qiáng)的CYP3A4活性的誘導(dǎo)劑，另一方面是利福平單獨(dú)使用非常容易產(chǎn)生耐藥。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第73頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分

案例三鈣拮抗劑和利福平合用致血壓升高基本情況硝苯地平和利福平聯(lián)合應(yīng)用（正常血壓140~160/80~90mmHg）患者：ⅩⅩⅩ，72歲，女，患原發(fā)性高血壓。5年前應(yīng)用硝苯地平治療高血壓，血壓控制良好。為治療腹膜結(jié)核，開(kāi)始服用利福平（450mg/d），異煙肼（300mg/d）,乙胺丁醇（750mg/d）,血壓兩周內(nèi)升高到200/110mmHg。

藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第74頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分尼群地平和利福平聯(lián)用患者：ⅩⅩⅩ，62歲，男性，患高血壓。持續(xù)服用降壓藥20年。因咳嗽，疲勞無(wú)力，體重下降入院。入院后，血壓上升到190/90mmHg，給予硝苯地平緩釋制劑40mg/d，血壓下降到170/80。痰培養(yǎng)檢出結(jié)核桿菌，開(kāi)始服用利福平（450mg/d），異煙肼（300mg/d）,乙胺丁醇（750mg/d）,10天后血壓升高到185/90mmHg。藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第75頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分原因利福平為CYP3A4酶誘導(dǎo)劑，而二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑通過(guò)CYP3A4酶代謝，利福平的酶誘導(dǎo)作用加速二氫吡啶鈣拮抗劑的代謝，從而使二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑的降壓效果下降。

藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第76頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分小結(jié)已報(bào)道的與利福平合并用藥而使療效減弱的降壓藥鈣拮抗劑：維拉帕米硝苯地平尼索地平尼群地平

.a1受體阻斷劑：布拉唑嗪

B受體阻斷劑：美托洛爾普萘洛爾

ACEI:依那普利藥檢室本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第77頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分

某院在2002年～2007年診治肺結(jié)核3875例，期間發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)患者465例，占同期收治患者的12%。經(jīng)過(guò)健康教育和調(diào)整化療方案，輔助治療及停藥等對(duì)癥處理，大部分患者都順利完成方案，達(dá)到預(yù)期治療目的。

1

臨床資料

465例中男性343例，女性122例，50歲以上不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)17%，較50歲以下年齡組高。

2

治療方案

初治：2H3R3Z3E3/4H3R3等，復(fù)治：2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3等，難治病例采用個(gè)體化治療方案，個(gè)體化治療方案根據(jù)既往抗癆史選擇上述藥物和力克肺疾（氨基水楊酸異煙肼），丁胺卡那等制定。

本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第78頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分3

藥物不良反應(yīng)處理對(duì)策

3.1重視健康教育、首診醫(yī)師督導(dǎo)

首診醫(yī)師應(yīng)耐心詳細(xì)地全面做好化療前的宣教，使病人能夠主動(dòng)配合治療，及時(shí)反映服藥后情況。

首診醫(yī)師督導(dǎo)可以密切醫(yī)患關(guān)系，從而讓首診醫(yī)師及時(shí)了解掌握病人服藥情況、及早發(fā)現(xiàn)和處理藥物不良反應(yīng)，防止嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。3.2不同類(lèi)型藥物不良反應(yīng)的處理對(duì)策

3.2.1

胃腸道反應(yīng)

輕度胃腸道反應(yīng)患者169例，改為晚上睡前服藥和/或加用助消化藥物如嗎叮啉等，不需停藥觀察。較重的胃腸道反應(yīng)103例，停用抗結(jié)核藥物，待胃腸道功能恢復(fù)正常后，再重新調(diào)整化療方案，可選擇對(duì)胃腸道反應(yīng)較小的藥物或者可用肌注、靜脈注射方式給藥。

本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第79頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分

3.2.2

肝功能損害

在治療處理上，輕度肝損害只需加用保肝藥物治療，注意近期復(fù)查肝功能，不影響化療效果。

對(duì)中度肝損害可以先停用對(duì)肝臟損害的部分抗結(jié)核藥物，同時(shí)加用保肝藥，定期復(fù)查肝功能，待肝功能恢復(fù)正常，重新調(diào)整化療方案，選用對(duì)肝臟損害小的抗結(jié)核藥物進(jìn)行化療，視病情適當(dāng)延長(zhǎng)1~2月化療時(shí)間，均達(dá)到預(yù)期化療效果。

對(duì)重度肝損害，必須立即停用所有抗結(jié)核藥物、住院觀察治療避免因肝損害導(dǎo)致肝功能衰竭、肝昏迷等。

本組16例重度肝損害患者經(jīng)停用所有抗結(jié)核藥物和住院3~6周治療，肝功能均恢復(fù)正常，出院后均給予調(diào)整化療方案，視病情適當(dāng)延長(zhǎng)化療時(shí)間，除2例患者中斷治療外基本達(dá)到預(yù)期化療效果。

本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第80頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分

3.2.3

過(guò)敏反應(yīng)

本組61例，其中各種皮疹46例、藥物性發(fā)熱15例。25例為輕度皮疹，經(jīng)加用撲爾敏、維生素C，繼續(xù)原抗癆方案治療，皮疹消退；13例為中度皮疹，經(jīng)停藥后使用抗過(guò)敏及外用藥治療皮疹消退，之后重新調(diào)整抗癆方案，完成治療；8例重度皮疹，給用大量維生素C、激素、撲爾敏、復(fù)方甘草酸銨注射液、抗生素，能量合劑、氨基酸，外用爐甘石洗劑、皮炎平，少量鎮(zhèn)靜劑等治療護(hù)理。8例患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，6例皮疹消退，2例病人持續(xù)1～2月皮疹才消退。藥物性發(fā)熱15例，停用相應(yīng)藥物后體溫降到正常。

本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第81頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分3.2.4

神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)

本組49例，其中36例由INH引起出現(xiàn)周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變，使感覺(jué)異常及明顯肌乏力，可口服維生素B610mg，qd；位聽(tīng)神經(jīng)損害5例，其中4例由鏈霉素引起，1例由丁胺卡那霉素所致，停藥后聽(tīng)力逐漸恢復(fù)，下降不明顯；視神經(jīng)損害3例，由乙胺丁醇引起，停藥后視力逐漸恢復(fù)；神經(jīng)精神癥狀5例均由INH引起，經(jīng)加用大劑量的維生素B6、維生素B1、甲鈷胺治療，癥狀好轉(zhuǎn)。3.2.5

血液系統(tǒng)損害

本組共45例，經(jīng)用升血小板白細(xì)胞藥物治療病情好轉(zhuǎn)，達(dá)到預(yù)期化療效果。本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第82頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分3.2.6

本組有38例出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，停用吡嗪酰胺后大部分患者關(guān)節(jié)疼痛減輕，個(gè)別患者關(guān)節(jié)疼痛持續(xù)半年之久，處理：查尿酸，如增高停用吡嗪酰胺，加用別嘌醇、丙磺舒、阿司匹林等治療（治療結(jié)果？）。3.2.7

腎功能不全13例，輕度腎功能不全加用保腎康、包醛氧淀粉治療，注意近期（1～2周）復(fù)查腎功能，腎功能均恢復(fù)正常，不影響化療。中重度腎功能不全停用相應(yīng)藥物、調(diào)整化療方案，同時(shí)加用保腎康、包醛氧淀粉治療，13例患者順利完成療程，達(dá)到預(yù)期化療效果。

本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第83頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分3.2.8

乳腺增生5例，4例由INH引起，停藥半個(gè)月后癥狀消失。在停藥35～40日時(shí)再服INH，均在7～9日后出現(xiàn)相同癥狀，繼續(xù)使用INH并加服B族維生素治療，癥狀逐漸消失。1例由RFP引起，表現(xiàn)為乳房脹痛并可觸及結(jié)節(jié)，停藥后疼痛減輕，結(jié)節(jié)消失。再試服上述癥狀重現(xiàn)。后改用利福噴丁未見(jiàn)上述癥狀出現(xiàn)。3.2.9

流感樣綜合征2例，由RFP引起，予頭孢氨噻肟及頭孢三嗪抗感染治療無(wú)效，停用全部抗結(jié)核藥第4日體溫正常，癥狀消失，除RFP外陸續(xù)試用其他抗結(jié)核藥物，均未發(fā)生類(lèi)似反應(yīng)。

3.2.10

類(lèi)赫氏反應(yīng)1例，給予消炎痛對(duì)癥處理繼續(xù)原方案治療后好轉(zhuǎn)。

本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第84頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分

總之，治療管理結(jié)核病人期間務(wù)必重視健康宣教、加強(qiáng)督導(dǎo)，早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)正確處理藥物不良反應(yīng)，利于結(jié)核病控制。本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第85頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分抗結(jié)核病藥的最新進(jìn)展（回到第九頁(yè)。）----“多藥耐藥性結(jié)核桿菌的感染及治療不規(guī)范等多種原因，使結(jié)核病疫情回升，范圍變廣，重新成為危害人類(lèi)健康的嚴(yán)重傳染病”。

前面所講“用藥原則及治療方案”解決了治療不規(guī)范的問(wèn)題，接下來(lái)我們探討一下耐藥性結(jié)核桿菌的問(wèn)題。本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第86頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分

近年結(jié)核病呈上升趨勢(shì)，尤其耐藥結(jié)核病及結(jié)核菌與艾滋病毒雙重感染病例的增多，給結(jié)核病的控制增加了難度，耐藥菌株使得許多抗結(jié)核藥物變得無(wú)效，而可供選擇的高效抗結(jié)核新藥又較少，因此，研究和開(kāi)發(fā)抗結(jié)核新藥和新劑型迫在眉睫。

結(jié)核分枝桿菌主要寄生于正常細(xì)胞內(nèi)并有一定的耐藥性，要?dú)缂?xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌必須在細(xì)胞內(nèi)達(dá)到一定的抗結(jié)核藥物濃度。而抗結(jié)核藥物的口服制劑常先受到首過(guò)效應(yīng)的影響并在全身循環(huán)中經(jīng)過(guò)蛋白結(jié)合、代謝、排泄及分解等過(guò)程，只有少量藥物才能到達(dá)靶組織、靶器官、靶細(xì)胞。要提高靶區(qū)的藥物濃度就必須增加劑量從而也增大了藥物的全身毒副作用。而靶向制劑具有定向釋放藥物，增加病變部位及細(xì)胞內(nèi)藥物濃度、提高藥效、降低毒副作用等特點(diǎn)，因此認(rèn)為抗結(jié)核藥物靶向制劑有臨床應(yīng)用價(jià)值和發(fā)展前景。

本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第87頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分2種抗結(jié)核藥物靶向制劑的研究概況抗結(jié)核藥物微球的研究

硫酸鏈霉素為抗結(jié)核的重要藥物，注射后主要濃集于肝，且對(duì)耳、腎等有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，為提高療效并降低毒副作用，研究了肺靶向鏈霉素一明膠微球。將藥物與明膠制成水溶液，再在含乳化劑的蓖麻油中做成W／O型乳狀液，用甲醛異丙醇溶液交聯(lián)固化成球，所得微球平均體積徑9.7μm，在7～15μm范圍的占96.9％，微球總的載藥量為55.84％，其中表面載藥量為40.15％，球內(nèi)載藥量為15.69％。體外釋藥符合Higuchi方程，t1/2＝8.6h。家兔體內(nèi)分布以肺內(nèi)微球最多，肺靶向效果明顯。含藥量為溶液藥量2／3的微球，對(duì)小鼠肺結(jié)核的治療作用明顯優(yōu)于溶液。本文檔共95頁(yè)；當(dāng)前第88頁(yè)；編輯于星期六\5點(diǎn)53分

魏樹(shù)禮等則研制了鏈霉素-白蛋白微球，將藥物與白蛋白制成水溶液，再在含分散劑的氯仿和甲苯混合溶劑中制成乳狀液，用戊二醇飽和的甲苯溶液交聯(lián)固化成球，所得微球平均直徑14.9μm，載藥量為20.3％。體外釋藥和大鼠體內(nèi)分布行為與鏈霉素-明膠微球相似，并發(fā)現(xiàn)微球在臟器的分布與其粒子大小有密切關(guān)系，平均粒徑為14.9μm的微球（用I標(biāo)記）于肺、肝、腎、脾的放射性分別為25992，19.0，45.8，11.3cpm／mg，而平均直徑為10.9μm的微球在肺組織的分布則相對(duì)下降，其他組織分布則升高。

用明膠海綿栓塞支氣管動(dòng)脈，對(duì)大咯血肺結(jié)核有較高的止血成功率，而明膠微球較