第八章物質(zhì)的跨膜運輸與信號轉(zhuǎn)導詳解演示文稿

第八章物質(zhì)的跨膜運輸與信號轉(zhuǎn)導詳解演示文稿本文檔共68頁；當前第1頁；編輯于星期六\11點49分優(yōu)選第八章物質(zhì)的跨膜運輸與信號轉(zhuǎn)導本文檔共68頁；當前第2頁；編輯于星期六\11點49分細胞通訊●細胞通訊的概念●細胞通訊方式

●信號分子與受體

●分子開關與蛋白激酶本文檔共68頁；當前第3頁；編輯于星期六\11點49分細胞通訊（cellcommunication） 一個細胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細胞并與靶細胞相應的受體相互作用，然后通過細胞信號轉(zhuǎn)導產(chǎn)生胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細胞整體的生物學效應的過程。細胞間的通訊對于多細胞生物體的發(fā)生和組織的構(gòu)建，協(xié)調(diào)細胞的功能，控制細胞的生長、分裂、分化和凋亡是必須的。本文檔共68頁；當前第4頁；編輯于星期六\11點49分細胞通訊方式

分泌化學信號進行通訊

內(nèi)分泌（endocrine）

旁分泌（paracrine）

自分泌（autocrine）

化學突觸（chemicalsynapse）

接觸性依賴的通訊：細胞間直接接觸，信號分子與受體都是細胞的跨膜蛋白，如精子和卵子之間的識別間隙連接和胞間連絲本文檔共68頁；當前第5頁；編輯于星期六\11點49分接觸性依賴的通訊本文檔共68頁；當前第6頁；編輯于星期六\11點49分信號分子與受體●信號分子（signalmolecule）親脂性信號分子：甾類激素和甲狀腺素親水性信號分子：神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、局部化學遞質(zhì)和大多數(shù)激素氣體性信號分子：NO

本文檔共68頁；當前第7頁；編輯于星期六\11點49分信號分子與受體●受體（receptor）一種能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體（信號分子）的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白,少數(shù)是糖脂。一般至少包括兩個功能區(qū)域，與配體結(jié)合的區(qū)域和產(chǎn)生效應的區(qū)域，當受體與配體結(jié)合后，構(gòu)象改變而產(chǎn)生活性，啟動一系列過程，最終表現(xiàn)為生物學效應。

●第二信使（secondmessenger）:第一信使與受體作用后在胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號分子，如cAMP、cGMP、三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG）等本文檔共68頁；當前第8頁；編輯于星期六\11點49分信號分子其共同特點是：①特異性，只能與特定的受體結(jié)合；②高效性，幾個分子即可發(fā)生明顯的生物學效應，這一特性有賴于細胞的信號逐級放大系統(tǒng)；③可被滅活，完成信息傳遞后可被降解或修飾而失去活性，保證信息傳遞的完整性和細胞免于疲勞。本文檔共68頁；當前第9頁；編輯于星期六\11點49分細胞內(nèi)受體:為胞外親脂性信號分子所激活,激素激活的基因調(diào)控蛋白（胞內(nèi)受體超家族）細胞表面受體:為胞外親水性信號分子所激活,細胞表面受體分屬三大家族：

離子通道偶聯(lián)的受體（ion-channel-linkedreceptor）G-蛋白偶聯(lián)的受體（G-protein-linkedreceptor）酶偶連的受體（enzyme-linkedreceptor）受體本文檔共68頁；當前第10頁；編輯于星期六\11點49分受體的功能

介導物質(zhì)跨膜運輸(受體介導的內(nèi)吞作用)信號轉(zhuǎn)導本文檔共68頁；當前第11頁；編輯于星期六\11點49分信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)及其特性信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的基本組成：①信號識別：胞外信號被細胞表面特異性受體識別；②信號的跨膜轉(zhuǎn)導：產(chǎn)生胞內(nèi)第二信使或活化的信號蛋白；③信號放大：信號傳遞至胞內(nèi)效應蛋白，引發(fā)胞內(nèi)信號放大的級聯(lián)反應，改變代謝活性/基因表達/細胞運動；④信號終止：通過受體的脫敏或下調(diào)，終止或降低細胞反應。本文檔共68頁；當前第12頁；編輯于星期六\11點49分信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)及其特性信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的的特性特異性、放大作用、信號終止或下調(diào)、信號整合本文檔共68頁；當前第13頁；編輯于星期六\11點49分第二節(jié)細胞內(nèi)受體介導的信號轉(zhuǎn)導細胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白

●甾類激素介導的信號通路:信號分子通過簡單擴散進入細胞內(nèi),與其受體結(jié)合形成激素-受體復合物,穿過核孔進入胞核與特定區(qū)段的DNA結(jié)合，調(diào)節(jié)基因表達.

兩步反應階段：

初級反應階段：直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)生迅速；次級反應階段：初級反應產(chǎn)物再活化其它基因產(chǎn)生延遲的放大作用?！褚谎趸閷У男盘柾繁疚臋n共68頁；當前第14頁；編輯于星期六\11點49分NO作用于鄰近細胞。NO在血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)細胞中生成，由一氧化氮合酶（NOS）催化，以L-精氨酸為底物，NADPH為電子供體，生成NO和L-瓜氨酸。NO本文檔共68頁；當前第15頁；編輯于星期六\11點49分NO的作用機理：乙酰膽堿→血管內(nèi)皮→Ca2+濃度升高→一氧化氮合酶→NO→平滑肌細胞→鳥苷酸環(huán)化酶→cGMP升高→平滑肌舒張→血管擴張、血流通暢。硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO。

本文檔共68頁；當前第16頁；編輯于星期六\11點49分1998年三位美國科學家因?qū)O信號轉(zhuǎn)導機制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學獎。RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

FeridMurad

本文檔共68頁；當前第17頁；編輯于星期六\11點49分2.5通過細胞表面受體介導的

信號跨膜傳遞

●離子通道偶聯(lián)的受體

●

G-蛋白偶聯(lián)的受體

●酶偶聯(lián)受體本文檔共68頁；當前第18頁；編輯于星期六\11點49分離子通道偶聯(lián)的受體信號途徑特點：

受體/離子通道復合體，

跨膜信號轉(zhuǎn)導無需中間步驟

主要存在于神經(jīng)細胞或其他可興奮細胞間的突觸信號傳遞

有選擇性：配體的特異性選擇和運輸離子的選擇性本文檔共68頁；當前第19頁；編輯于星期六\11點49分G-蛋白偶聯(lián)的受體(GPLR)

●

G蛋白

●

cAMP信號通路●磷脂酰肌醇信號通路●其它G-蛋白偶聯(lián)的受體

本文檔共68頁；當前第20頁；編輯于星期六\11點49分G蛋白三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（trimericGTP-bindingregulatoryprotein）簡稱G蛋白，位于質(zhì)膜胞質(zhì)側(cè)，由α、β、γ三個亞基組成，α和γ亞基通過共價結(jié)合的脂肪酸鏈尾結(jié)合在膜上（脂錨定蛋白），G蛋白在信號轉(zhuǎn)導過程中起著分子開關的作用，當α亞基與GDP結(jié)合時處于關閉狀態(tài)，與GTP結(jié)合時處于開啟狀態(tài)，α亞基具有GTP酶活性，能催化所結(jié)合的GTP水解，恢復無活性的三聚體狀態(tài)。本文檔共68頁；當前第21頁；編輯于星期六\11點49分G蛋白分子開關本文檔共68頁；當前第22頁；編輯于星期六\11點49分G蛋白的激活與失活本文檔共68頁；當前第23頁；編輯于星期六\11點49分

酶偶聯(lián)受體酶偶聯(lián)型受體分為兩類，其一是本身具有激酶活性，如肽類生長因子（EGF，PDGF，CSF等）受體；其二是本身沒有酶活性，但可以連接非受體酪氨酸激酶，如細胞因子受體超家族。這類受體的共同點是：①通常為單次跨膜蛋白；②接受配體后發(fā)生二聚化和自磷酸化而激活，啟動其下游信號轉(zhuǎn)導。

本文檔共68頁；當前第24頁；編輯于星期六\11點49分酶偶聯(lián)受體●受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路●細胞表面其它與酶偶聯(lián)的受體受體絲氨酸/蘇氨酸激酶受體酪氨酸磷酸酯酶受體鳥苷酸環(huán)化酶（ANPs-signals）酪氨酸蛋白激酶聯(lián)接的受體組氨酸激酶連接的受體（與細菌的趨化性有關）

本文檔共68頁；當前第25頁；編輯于星期六\11點49分cAMP信號通路反應鏈：激素→G-蛋白偶聯(lián)受體(GPLR)→G-蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→cAMP依賴的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄

本文檔共68頁；當前第26頁；編輯于星期六\11點49分cAMP信號通路組分及其分析

G-蛋白偶聯(lián)受體

G-蛋白活化與調(diào)節(jié)

腺苷酸環(huán)化酶：效應酶

蛋白激酶A環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶：降解cAMP生成5’-AMP，終止信號。細菌毒素對G蛋白的修飾作用本文檔共68頁；當前第27頁；編輯于星期六\11點49分細菌毒素對G蛋白的修飾作用例如：霍亂毒素能催化ADP核糖基共價結(jié)合到Gs的α亞基上，致使α亞基喪失GTP酶的活性，結(jié)果GTP永久結(jié)合在Gs的α亞基上，使α亞基處于持續(xù)活化狀態(tài)，腺苷酸環(huán)化酶永久性活化。導致霍亂病患者小腸上皮細胞內(nèi)Na+和水持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴重腹瀉而脫水。本文檔共68頁；當前第28頁；編輯于星期六\11點49分弧形霍亂菌本文檔共68頁；當前第29頁；編輯于星期六\11點49分不同細胞對cAMP信號途徑的反應：在肌肉細胞，1秒鐘內(nèi)可啟動糖原降解為葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。在某些分泌細胞，需要幾個小時，激活的PKA進入細胞核，將CRE（cAMPresponseelement）結(jié)合蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)相關基因的表達。CRE是DNA上的調(diào)節(jié)區(qū)域。本文檔共68頁；當前第30頁；編輯于星期六\11點49分磷脂酰肌醇信號通路本文檔共68頁；當前第31頁；編輯于星期六\11點49分磷脂酰肌醇信號通路

“雙信使系統(tǒng)”反應鏈：胞外信號分子→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→

→IP3→胞內(nèi)Ca2+濃度升高→Ca2+結(jié)合蛋白(CaM)→細胞反應磷脂酶C(PLC)→→DG→激活PKC→蛋白磷酸化、活化Na+/H+交換使胞內(nèi)pH信號的終止

本文檔共68頁；當前第32頁；編輯于星期六\11點49分二酰基甘油（DG）DG結(jié)合于質(zhì)膜上，可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶C（ProteinKinaseC，PKC）。PKC以非活性形式分布于細胞溶質(zhì)中，當細胞接受刺激，產(chǎn)生IP3，使Ca2+濃度升高，PKC便轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DG活化，PKC可以使蛋白質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，使不同的細胞產(chǎn)生不同的反應，如細胞分泌、肌肉收縮、細胞增殖和分化等。本文檔共68頁；當前第33頁；編輯于星期六\11點49分IP3信號：依次去磷酸化為自由肌醇。Ca2+信號：被鈣泵和Na+-Ca2+交換器抽出細胞，或被泵回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。DG信號：被DG激酶磷酸化為磷脂酸；或被DG酯酶水解成單酯酰甘油。信號的終止本文檔共68頁；當前第34頁；編輯于星期六\11點49分受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路

受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs） 包括6個亞族，主要功能是調(diào)控細胞生長分化。 信號轉(zhuǎn)導：配體→受體→受體二聚化→受體的自磷酸化→ 激活RTK→胞內(nèi)信號蛋白→啟動信號傳導

RTK-Ras信號通路： 配體→RTK→adaptor←GRF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→進入細胞核→其它激酶或基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）的磷酸化修鈽。本文檔共68頁；當前第35頁；編輯于星期六\11點49分Ras蛋白

Ras蛋白是ras基因的表達產(chǎn)物，Ras蛋白的活化對細胞的分化和增殖是必須的，大量研究表明，約30%的人類惡性腫瘤與ras基因突變相關。原因在于突變的Ras蛋白失去了其水解GTP的能力，所以被鎖定在開啟狀態(tài)，引起增殖失控。本文檔共68頁；當前第36頁；編輯于星期六\11點49分受體酪氨酸激酶的二聚化

和自磷酸化本文檔共68頁；當前第37頁；編輯于星期六\11點49分由細胞表面整聯(lián)蛋白介導的信號傳遞●整聯(lián)蛋白與粘著斑●粘著斑的功能：

一是機械結(jié)構(gòu)功能；

二是信號傳遞功能：有到胞核和核糖體得兩條信號途徑本文檔共68頁；當前第38頁；編輯于星期六\11點49分整聯(lián)蛋白由和兩個亞基形成的異二聚體糖蛋白，其胞外段具有多種胞外基質(zhì)組分的結(jié)合位點，可與不同的配基結(jié)合。不僅介導細胞與基質(zhì)之間的粘著，還提供了一種細胞外環(huán)境調(diào)控細胞內(nèi)活性的渠道。本文檔共68頁；當前第39頁；編輯于星期六\11點49分信號的整合與控制

●細胞對信號的整合：

細胞信號系統(tǒng)是多通路、多環(huán)節(jié)、多層次和高度復雜的可控過程，細胞反應得適當性依賴于細胞對多種接收信號的整合能力。細胞對信號反應具有收斂（convergence）和發(fā)散（divergence）的特點：信號的強度或持續(xù)時間不同從而控制反應的性質(zhì)；不同細胞的同樣受體其下游通路也是不同的；整合信號匯聚其他信號通路的輸入從而修正細胞對信號的反應。胞內(nèi)信號系統(tǒng)是多途徑，多環(huán)節(jié)，多層次整合的復雜的網(wǎng)絡系統(tǒng)本文檔共68頁；當前第40頁；編輯于星期六\11點49分信號的整合與控制細胞對信號的整合：信號的解除與終止和信號的啟動對確保細胞對信號的適度反應同等重要。細胞以不同的受體脫敏方式產(chǎn)生對信號的適應。靶細胞對信號分子脫敏的5種方式：受體沒收、受體下行調(diào)節(jié)、受體失活、信號蛋白失活和產(chǎn)生抑制蛋白本文檔共68頁；當前第41頁；編輯于星期六\11點49分本文檔共68頁；當前第42頁；編輯于星期六\11點49分本文檔共68頁；當前第43頁；編輯于星期六\11點49分本文檔共68頁；當前第44頁；編輯于星期六\11點49分本文檔共68頁；當前第45頁；編輯于星期六\11點49分2.3分子開關

（molecularswitches）本文檔共68頁；當前第46頁；編輯于星期六\11點49分2.3蛋白激酶

（Proteinkinases）

蛋白激酶是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，其作用是將ATP的γ磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質(zhì)磷酸化，蛋白激酶在信號轉(zhuǎn)導中主要作用有兩個方面：其一是通過磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性，磷酸化和去磷酸化是絕大多數(shù)信號通路組分可逆激活的共同機制；其二是通過蛋白質(zhì)的逐級磷酸化，使信號逐級放大，引起細胞反應。本文檔共68頁；當前第47頁；編輯于星期六\11點49分2.3蛋白激酶

蛋白激酶的種類

激酶磷酸基團受體蛋白絲氨酸／蘇氨酸激酶絲氨酸／蘇氨酸羥基蛋白酪氨酸激酶酪氨酸的酚羥基蛋白組／賴／精氨酸激酶咪唑環(huán)，胍基，ε－氨基蛋白半胱氨酸激酶巰基蛋白天冬氨酸／谷氨酸激酶酰基本文檔共68頁；當前第48頁；編輯于星期六\11點49分（A）細胞內(nèi)受體蛋白作用模型;（B）幾種胞內(nèi)受體蛋白超家族成員本文檔共68頁；當前第49頁；編輯于星期六\11點49分本文檔共68頁；當前第50頁；編輯于星期六\11點49分NO在血管平滑肌舒張中的作用本文檔共68頁；當前第51頁；編輯于星期六\11點49分乙酰膽堿N受體（290KD）5個亞基組成（2