第十八章 藥物制劑

第十八章藥物制劑第一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五答案先加滅菌注射用水10ml至0.5g乳糖酸紅霉素粉針瓶中或加20ml至1g乳糖酸紅霉素粉針瓶中，用力振搖至溶解。然后加入生理鹽水或其他電解質(zhì)溶液中稀釋，緩慢靜脈滴注。其機制是：乳糖酸紅霉素與氯化鈉兩種注射液直接混合后會產(chǎn)生配伍禁忌,即可能產(chǎn)生沉淀。乳糖酸紅霉素加滅菌注射用水10ml溶解后也可加入含葡萄糖的溶液稀釋，但因葡萄糖溶液偏酸性，影響該輸液的穩(wěn)定性而導(dǎo)致紅霉素效價降低，因此必須每100ml溶液中加入4%碳酸氫鈉1ml。并注意紅霉素濃度應(yīng)控制在1%～5%以內(nèi)。第二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五近年來藥物相互作用主要偏重于討論體內(nèi)的相互影響，這當(dāng)然是重要一方面。但在藥劑的應(yīng)用和產(chǎn)生工作中，經(jīng)常遇到由于成分配伍不當(dāng)而造成嚴(yán)重的制品質(zhì)量事故，因此有必要討論藥物及制劑要配伍中可能出現(xiàn)的問題和解決辦法。

必要性第三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五研究內(nèi)容包括一些藥物成分在制劑、貯存以及應(yīng)用過程多方面的相互影響，以及合理解決的辦法。配伍變化的類型第四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五配伍變化的類型

療效學(xué)配伍的變化物理化學(xué)配伍變化第五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五療效學(xué)配伍的變化有利：SMZ＋TMP→療效增強不利：異煙肼＋麻黃堿→副作用增強（配伍禁忌）第六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五物理化學(xué)配伍變化物理配伍變化：（外觀上的變化）含樹脂的醇性制劑在水性制劑中析出樹脂，含共熔成分多的制劑失掉干燥均勻的結(jié)聚狀態(tài)。吸時性較強的固體粉末（如活性炭、白掏土等）與劑量較小的生物堿鹽物配伍時，能因后者被吸附而在機體中不完全釋放。微晶的藥物（如醋酸可的松）在水溶液中由于某些物質(zhì)的溶解能逐漸使之聚結(jié)成大晶型第七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五物理化學(xué)配伍變化化學(xué)配伍變化（發(fā)生了化學(xué)反應(yīng)）藥物之間發(fā)生了化學(xué)反應(yīng)，使藥物產(chǎn)生了不同程度的質(zhì)變化而失效?；瘜W(xué)作用的產(chǎn)生一般表現(xiàn)在產(chǎn)生沉淀、變、潤濕或液化、產(chǎn)生氣體、爆炸或燃燒等現(xiàn)象上，但亦有許多藥物的分解、取代、聚合、加成等化學(xué)難以從外觀看出來第八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五化學(xué)配伍變化青霉素G鈉或鉀鹽與藥物水溶液配伍時青霉素或多少地發(fā)生變化，不過由于條件不同（如pH值、溫度等）有時分解快些，有時分解慢些，只有在一定時間內(nèi)變化的量達到一定程度后才不能用于臨床第九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五化學(xué)配伍變化有利：利用藥物之間拮抗作用來解決藥物中毒：有機磷輕度毒時采用與有機磷作用拮抗的阿托品來解毒利用拮抗作用消除另一藥物副作用，如麻黃素治哮喘時，用巴比當(dāng)類藥物對抗其中樞神經(jīng)興奮作用不利：配伍禁忌第十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五固體藥物的物理化學(xué)配伍變化配伍時出現(xiàn)潤濕、液化、硬結(jié)、變色、分解型時及產(chǎn)生氣體等現(xiàn)象。

第十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五潤濕與液化

H＋＋OH－→H2O結(jié)晶水：醋酸鉛與明礬吸濕：散劑、顆粒劑低共熔混合物：醇類、酚類、酮灰、酯類藥物如簿荷腦、樟腦、香、草酚、苯酚、水合氯醛65％阿司匹林與37％乙酰苯胺所形成的低共熔混合物比二者相同比例的混合物溶解快。氯霉素與尿素的低共熔混俁物可加速氯霉素的溶解和吸收第十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五結(jié)塊

散劑、顆粒劑由于藥物吸濕而后又逐漸干燥會引起結(jié)塊。結(jié)塊會使這類劑型的質(zhì)量變壞，有時會同導(dǎo)致藥物分解失效第十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五變色

藥物間引起氧化還原、聚合、分解等反應(yīng)時，有時產(chǎn)生帶色化合物或發(fā)生顏色上變化，如含酚基化合物與鐵鹽間相互作用使混合物顏色有變化。有些藥物容易氧化變色，而與另一藥物配伍時則反應(yīng)加速，如水楊酸鹽與堿性藥物配伍。有些藥物在光線照射，高溫及濕度下反應(yīng)更快。第十四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五產(chǎn)生氣體

碳酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽與酸類藥物，銨鹽及烏洛托品與堿類藥物混合時也可能產(chǎn)生氣體。如溴化銨與利尿素配伍可放出氯氣。固體劑型中藥物配伍變化特別是化學(xué)變化比在液體劑型中慢。藥物分散程度越細(xì)則越容易引起反應(yīng)。在空氣干燥的情況下反應(yīng)可能變得更慢些。第十五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五液體間劑型中藥物間物理化學(xué)配伍變化

注射液的物理化學(xué)配伍變化主要出現(xiàn)混濁、沉淀、結(jié)晶、變色、水解、效價下降等現(xiàn)象15％的硫噴妥鈉水性注射液與非水溶媒制成的西蘭注射液混合時可析出沉淀。又如多巴胺注射液配伍后逐漸變成粉紅色至紫色。枸櫞酸小檗堿注射液與等滲氯化鈉混合時則析出結(jié)晶狀沉淀

第十六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五液體間劑型中藥物間物理化學(xué)配伍變化紅霉乳糖酸鹽與葡萄糖氯化鈉注射液配合后（pH為4.5）6小時效價等下降約12％。因為紅霉素在酸糖酸性條件下（pH5以下）不穩(wěn)定，如果與一些藥物配伍后pH下降至0.4左右則6小時會失效50％以上（250）。乳糖酸紅霉素與氯化鈉注射液配伍優(yōu)于與葡萄糖或葡萄糖氯化鈉注射液配伍（pH５－８）第十七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五液體間劑型中藥物間物理化學(xué)配伍變化微孔濾膜顯微鏡及電子顯微鏡法可觀察有大量的微粒或微晶存在。如先鋒霉素I號溶液在pH4.9時為12161粒／L，pH8為2831粒／L。pH4.9時微粒呈片狀無晶體形大塊沉淀物。而pH6.9時無晶形大沉淀具粘性認(rèn)為這些物質(zhì)粘附性在人體血管內(nèi)壁可能性較大，故易引起局部剌激與靜脈炎

第十八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五輸液輸液的組成常用的輸液有5％葡萄糖注射液，等滲化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、右旋糖酐注射液。轉(zhuǎn)化糖注射液及各種含乳酸鈉的制劑第十九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五血液血液：血液不透明，在產(chǎn)生沉淀混濁時不易觀察。血液成份極復(fù)雜，與藥物的注射液混合后可能引起溶血、血球凝聚等現(xiàn)象。第二十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五甘露醇甘露醇注射液含20％以及25％甘露醇，為一過飽和溶液。甘露醇在水中的溶解度（250）為1：5.5故20％已超過其溶解度，但一般不易析出結(jié)晶（如有結(jié)晶析出，可加溫到37℃使之完全溶解后應(yīng)用）。這種溶液加入某些藥物如氯化鉀，氯化鈉等的溶液能引起甘露醇結(jié)晶析出第二十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五靜脈注射用脂肪油乳劑

要求油的分散程度很細(xì)，油相直徑在幾個μm以下，這類制品與其它注射液配伍應(yīng)慎重。因乳劑的穩(wěn)定性受許多因素影響，加入藥物往往能破壞乳劑的穩(wěn)定性，產(chǎn)生乳劑破裂，油相合并或油相凝聚等現(xiàn)象第二十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五輸液與添加注射液間的相互作用

溶媒組成的改變pH的改變緩沖容量離子作用直接反應(yīng)電解質(zhì)的鹽作用聚合反應(yīng)第二十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五pH的改變5％硫噴妥鈉10ml加于5％葡萄糖500ml中則產(chǎn)生沉淀乳糖酸紅霉素在等滲氯化鈉中（pH約6.45）24小時分解3％，若在糖鹽水中（pH約5.5）24小時則分解32.5％青霉素G在混后pH值為4.5的溶液中在4小時內(nèi)損失10％，而在pH3.6時，一小時即損失10％；4小時損失40％的效價。先鋒霉素5號在5％葡萄糖注射液中與維生素C注射液配伍，24小時內(nèi)含量下降8.9％第二十四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五溶媒組成的改變

注射劑有時為了有利于藥物溶解、穩(wěn)定而采用非水性溶媒如乙醇、丙二醇甘油等。當(dāng)這些非水性溶媒的注射劑加入輸液（水溶液）中時，由于溶媒組成的改變而析出藥物。如氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）加入5％葡萄糖注射液中時往往析出氯霉素。但輸注液中氯霉素的濃度低于0.25%則不致析出沉淀第二十五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五離子作用

如乳酸根離子能加速氯芐青霉素的水解。若氯芐青霉素在含乳酸的復(fù)方氯化鈉注射液中4小時后可損失20％則沒有變化。乳酸根還能加速青霉素G的分解，pH為6.4時青霉素G的分解速度與乳酸根離子濃度（在0.1M-0.5M之間）成正比，且其作用比枸櫞酸根強。另一方面，青霉素G及某些半合成青霉素如氨芐青霉素等在權(quán)性是能胺蔗糖、葡萄糖及右旋糖酐所作用使效價下降，但在370和pH高于8.0時在10％葡萄糖、5％葡萄糖或6％右旋糖酐中其效價下降的趨勢則能被足夠量的碳酸氫鈉所抑制，在室濕失效變慢。第二十六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五直接反應(yīng)

某些藥物可直接與輸液中一種成份反應(yīng)。如四環(huán)素與含鈣鹽的輸液在中性或堿性下，由于形成螯而合物而產(chǎn)生沉淀。但此螯合物在酸性下有一定的溶解度，故在一般情況下與復(fù)方氯化鈉配伍時不同至于出現(xiàn)沉淀。除Ca++外，四環(huán)素還能與Fe++形成紅色、AI++形成黃色、Mg++形成綠色的螯合物第二十七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五電解質(zhì)的鹽作用

兩性霉素B在水中不溶，在強酸性及強堿性溶液中能溶解（1mg/ml）本品的注射用水的溶液為膠體分散，只能加在5％葡萄糖注射液中靜滴。如果在大量電解的輸液中則能被電解質(zhì)鹽析出來，以致膠體粒子凝而產(chǎn)生沉淀第二十八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五聚合反應(yīng)

些藥物在溶液中可能形成聚俁物。如氨芐青霉素10％（）的濃貯備淮雖貯于冷暗處，但放置期間pH稍有下降便出現(xiàn)變色，溶液變粘稠，甚至?xí)a(chǎn)生沉淀。這是由于形成聚合物所致。有人認(rèn)為青霉素的變態(tài)反應(yīng)與形成聚合物有關(guān)。氯芐青霉素的聚合作用認(rèn)為與6氨基青霉素酸相似。青霉素G與先鋒霉素II亦有類似的反應(yīng)。聚合物會引起過敏。聚合物會引起過敏、聚合物形成過程與時間及溫度均有關(guān)第二十九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五注射液之間的相互作用

pH改變的影響：鹽酸四環(huán)注射液的pH1.8-2.98，而磺嘧啶鈉的注射液的pH為8.5-10.5,以在混合容易產(chǎn)生配伍變化。許多有機堿在水中難溶而需制成強本牟鹽，如氯丙嗪加鹽酸制成酸氯丙嗪則在水中易溶。但當(dāng)加堿于酸氯丙嗪溶液中又會析出氯丙嗪。許多有機酸類（如巴比妥類、磺胺類等）在水中難溶，需要加堿制成的鈉鹽才能配成溶液。所以這類注射液與其它酸性液配伍后，由于混合液pH的變化而往往容易產(chǎn)生沉淀。如鹽酸四環(huán)注射液與乳酸鈉注射配伍時，則使鹽酸四環(huán)素注射液pH上升而析出四環(huán)素的沉淀。第三十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五影響配伍變化的其它因素配合量反應(yīng)時間溫度氧與二氧化碳的影響光敏感性

混合的順序成份的純度第三十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五配伍與療效的變化（藥物相互作用）

引起藥物相互作用的因素很多，主要有以幾方面：①胃腸道內(nèi)或機體內(nèi)藥物間物理化學(xué)反應(yīng)；②藥物動力學(xué)方面：影響藥物吸收過程；影響藥物分布過程；影響藥物代謝過程；影響藥排泄過程。③影響藥物在受體上的作用等。第三十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五配伍與療效的變化（藥物相互作用）協(xié)同作用：即兩種藥物合并使用能使藥物作用增加。相加作用為兩藥物作用等于兩藥作用之和。（1＋１＝２）增強作用現(xiàn)為大于兩藥作用之和。如氯丙嗪能延長和加強中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥（如巴比妥類）和鎮(zhèn)痛劑的作用。（1＋１＞２）拮抗作用：（1＋１＜２或1＋１＝0）

第三十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五（一）胃腸道、機體內(nèi)藥物間的物理化學(xué)反應(yīng)

金屬解毒劑能與某此金屬離子形成絡(luò)合物。如依地酸鈣鈉、鹽酸半胱酸、二巰基丙醇、二巰丙磺酸、P鹽酸酶胺等為鉛、砷、汞、銻等金屬離子解毒劑它與這些金屬離子絡(luò)合物、環(huán)狀化合物等四環(huán)素族抗生素在胃腸道中與二價或三價金屬離子（）形成絡(luò)合物，這些絡(luò)合物在中性或弱堿笥會質(zhì)中溶解度更低，因而影響四環(huán)素族藥物的吸收，報導(dǎo)500mg四環(huán)素；500mg土霉素；300mg甲烯土霉素或200mg硫酸亞鐵同時服用時抗生素的最血藥濃度下降超過80%。一些抗酸鈣、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁、堿性硝酸、三硅酸鎂等不宜與四環(huán)素族藥物同時服用，有些反應(yīng)可能促使藥物吸收。如氧化鎂離子間形成絡(luò)合物改變了華法令的溶解性所致第三十四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五（二）藥物動力學(xué)方面的配伍變化

影響吸收的相互作用：：氨基糖甙類抗生（新霉素、卡那霉素、鏈霉素）口服不同程度地影響維生素B12、鐵劑吸收影響分布的相互作用：丙磺舒不但能抑制青霉素的腎排泄，而且能降低青霉素的分布容積。影響代謝的相互作用：有些藥物如洋地黃、巴比妥類、安定劑及殺蟲劑中毒時，用安體舒通增加這些藥物代謝，加速這些藥物消除以達解毒目的。影響排泄的相互作用：慶大霉素與乙酰唑胺或碳酸氫鈉同服使尿堿化后，對患桿菌性尿道炎的病人，只要改用途1／5劑量就有效果。同時可減輕慶大霉素的毒性反應(yīng)。第三十五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五（三）影響藥物在受體上的作用

1.改變受體；2.改變作用部位的其它成分；

3.對不同生理系統(tǒng)但具有效應(yīng)或相反效應(yīng)的作用使總的生物效應(yīng)增強或減弱。第三十六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五（三）影響藥物在受體上的作用阿托品、筒箭毒堿及安心得安只具有很弱或不具有活性，但它能占有阻斷如乙酰膽堿或腎上腺素等活性物質(zhì)的效應(yīng)。人們用受體競爭解釋患者吸入異腎上腺素而增加死亡率的原因。認(rèn)為異丙腎上腺素的體內(nèi)代謝，其產(chǎn)物質(zhì)3甲基異丙腎上腺素，使體內(nèi)累積大量3甲基異丙腎上腺素。導(dǎo)致哮喘進一步惡化。有些藥物可能在作用部位通過非對抗競爭改變作用的強度。如甲狀腺素增加華法對體的親和力而增加作用。體內(nèi)失鉀（如用利脲劑）使心臟對洋地黃強心甙更加敏感。由于阻斷在受體部位的一些代謝酶如單胺氧化酶或乙酰膽堿脂酶，使作用部位的成分或成分量發(fā)生變化而引起作用改變，協(xié)同作用可由于二種藥物分別作用于同一系統(tǒng)或不同系統(tǒng)的同樣作用體上而引起的。第三十七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五可見性配伍變化的研究方法

所謂可見性配伍變化是指藥物配伍后，產(chǎn)生肉眼可見的物理化學(xué)變化，如潤濕、液化、硬結(jié)、變色、混濁、沉淀、結(jié)晶、產(chǎn)生氣體，甚至爆炸或燃燒等現(xiàn)象。第三十八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五二、測定變化點的pH值

方法：取10ml注射液，測定pH值。再滴加0.1mol/L的鹽酸或氫氧化鈉溶液，直至出現(xiàn)混濁或變色為止，再測定其混合液的pH值并記錄所用酸或堿的量和pH值移動如果酸或堿的量達到10ml以上也未出現(xiàn)外觀變化，則認(rèn)為酸或堿對該藥液不引起變化。如果pH值移動范圍大，說明該藥液不易產(chǎn)生配伍變化，如果pH值移動范圍小，則該藥液容易產(chǎn)生配伍變化。如果兩種注射液混合后的pH值都不在兩者的變化區(qū)內(nèi)，一般不會發(fā)生變化；如果混合后的pH值在一種注射液的變化區(qū)內(nèi)，則有可能出現(xiàn)配伍變化。該方法很實用，但終點不易判定、誤差大。第三十九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五第四十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五四、處理原則與方法

(一)處理原則：了解用藥意圖，發(fā)揮制劑應(yīng)有的療效，何證用藥安全。在審查處方發(fā)現(xiàn)疑問時首先應(yīng)該與與方醫(yī)師聯(lián)系，了解用藥的意圖，明確對象及藥的途徑作為配發(fā)的基酸條件。例如病者的年齡性別病情及其嚴(yán)重程度，用藥途徑等。對患者有合并病的病人審方時應(yīng)注意禁忌癥。然而，配伍禁忌是相對的。必須根據(jù)具體對象與條件來判定。在明確用藥意圖和病人的具體情況后，再結(jié)合藥物的物理、化學(xué)和藥理等性質(zhì)分析可能產(chǎn)生的不利因素和作用，對成分劑量、發(fā)出量、服用法等各方面加以全面的審查，確定克服方法，必要時還須與醫(yī)師聯(lián)系，共同確定解決方，使藥劑能在具體條件下，較好地?fù)]發(fā)療效并使病人服用方便。第四十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五(二)處理方法

1.改變貯存條件有些藥物在病人使用過程中，由于貯存條件如溫度、空氣、CO、HO2、光線等影響會加速沉淀、變色或分解、故應(yīng)在密閉及避胸的格件下，貯于棕色瓶中，發(fā)出的劑量不宜多。

2.改變調(diào)配次序改變調(diào)配次序往往克服一些不應(yīng)產(chǎn)生的配伍禁忌。

3.改變?nèi)苊交蛱砑又軇└淖內(nèi)苊绞侵父淖內(nèi)苊饺萘炕蚋淖兂苫旌先苊?。此法常用于防止或延緩溶液劑的析出沉淀或分層?/p>

4.調(diào)整溶液pH值[H+]的改變能影響很多微溶性藥物溶液的穩(wěn)定性。

5.改變有效成份或改變劑型在征得醫(yī)師的同意的條件下，可改換有效成分，但改變換藥物的療效應(yīng)力求與原成分相類似，用法也盡量與原方一致。第四十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五中藥配伍禁忌（1）十八反：

甘草反甘遂、大戟、海藻、芫花；烏頭反貝母、瓜萎、半夏、白蘞、白及；藜蘆反人參、沙參、丹參、玄參、細(xì)辛、芍藥。（2）十九畏：

硫黃畏樸硝，水銀畏砒霜，狼毒畏密陀僧，巴豆畏牽牛，丁香畏郁金，川烏、草烏畏犀角，牙硝畏三棱，官桂畏石脂，人參畏五靈脂。

第四十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期五第八節(jié)醫(yī)院靜脈藥物配置中心簡介問題：①由于不能保證沖配藥物環(huán)境的潔凈度，微粒、熱原、活性微生物等污染普遍；②不合理用藥現(xiàn)象難以控制，比如：藥物配伍不合理、給藥時間不合理、靜脈藥物輸注速度不明確或不合理等；③藥品損