藥理學(xué)第十七章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝轉(zhuǎn)化

教學(xué)目的1、掌握藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系。2、熟悉藥物在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的概念、意義。3、了解影響藥物代謝轉(zhuǎn)化的因素。本文檔共51頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期一\2點35分第一節(jié)

藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系本文檔共51頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期一\2點35分一、藥物的體內(nèi)過程1、藥物的體內(nèi)過程：是指藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的動態(tài)變化。吸收：消化道吸收：口腔黏膜、胃腸道非消化道吸收：注射、肺吸入、皮膚本文檔共51頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期一\2點35分吸收后的藥物經(jīng)血液向個組織器官分布，在作用部位發(fā)揮藥物效應(yīng)或被代謝轉(zhuǎn)化，最終經(jīng)腎從尿中或經(jīng)膽從糞便中排出。其中：藥物轉(zhuǎn)運：指藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄過程。生物轉(zhuǎn)化：指代謝變化過程。消除：藥物的代謝和排泄的合稱。本文檔共51頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期一\2點35分2、藥物的體內(nèi)過程圖崩解-分散-溶解肝血液腎（片劑）（膠囊劑）（顆粒劑）（散劑）（液劑）糞中排泄（栓劑）膽汁代謝作用部位尿中排出（口含片）（吸入）（靜注）組織本文檔共51頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期一\2點35分二、藥物代謝轉(zhuǎn)化概述1、藥物代謝轉(zhuǎn)化的概念

（1）概念：藥物代謝轉(zhuǎn)化又名藥物的生物轉(zhuǎn)化，是指體內(nèi)正常不應(yīng)有的外來有機化合物（包括藥物或毒物等）在體內(nèi)進行的代謝轉(zhuǎn)化。本文檔共51頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期一\2點35分非營養(yǎng)物質(zhì)內(nèi)源性：如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類等外源性：如食品添加劑、

藥物、毒物等生物轉(zhuǎn)化的概念更為廣泛，針對所有非營養(yǎng)物質(zhì)。本文檔共51頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期一\2點35分（2）藥物代謝轉(zhuǎn)化的結(jié)果大多數(shù)轉(zhuǎn)化為毒性或藥理活性較小、水溶性較大而易于排泄的物質(zhì)；有的經(jīng)過初步轉(zhuǎn)化，其毒性或藥理活性不變或比原來更大；有的經(jīng)轉(zhuǎn)化溶解度反而變小。本文檔共51頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期一\2點35分2、藥物代謝轉(zhuǎn)化的部位

主要在肝進行；也有的在肺、腎、腸腸粘膜等處進行。3、藥物代謝酶（1）催化藥物在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的酶系稱為藥物代謝酶。（2）細胞定位：主要在肝細胞微粒體，其次是細胞可溶性部分，也有少數(shù)是在線粒體進行。本文檔共51頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期一\2點35分4、藥物代謝的研究方法

與一般正常代謝的研究方法類似，有臨床觀察、動物整體實驗、離體實驗等。

不同途徑給藥→從血、尿、膽汁、組織、糞便等取樣→分離、鑒定代謝轉(zhuǎn)化藥物。整體動物實驗：本文檔共51頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期一\2點35分離體實驗：

利用組織切片、勻漿、細胞微粒體等→適當(dāng)條件與藥物保溫→分離、鑒定代謝產(chǎn)物。代謝組學(xué)本文檔共51頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期一\2點35分三、藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系（重點）大多數(shù)藥物進入人體后為非極性化合物（脂溶性），不易由腎小球濾出，進行生物轉(zhuǎn)化增加溶解性。反應(yīng)類型：第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解（增加親水性）第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（增強水溶性）RHROHR-O-SO3HR-O-CH3R-O-GA第一相反應(yīng)第二相反應(yīng)本文檔共51頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期一\2點35分（一）藥物代謝第一相反應(yīng)1、氧化反應(yīng)類型、酶系和作用機制（1）微粒體藥物氧化酶系：其催化反應(yīng)類型有：1）羥化：分為芳香族環(huán)上和側(cè)鏈羥基的羥化，以及脂肪族烴鏈的羥化。如：CH3CONH-［O］CH3CONH--OH乙酰苯胺乙酰氨基酚本文檔共51頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期一\2點35分注：①許多致癌物本身并沒有致癌作用，但由于在體內(nèi)的羥化而成為致癌物，如3，4苯吡、甲基膽蒽、黃曲霉毒素。本文檔共51頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期一\2點35分②與上述羥化酶不同的是，肝細胞可溶性部分含有非?；钴S的醇脫氫酶及醛脫氫酶可催化醇類氧化成醛，再生成酸。ROHRCHORCOOH醇脫氫酶醛脫氫酶本文檔共51頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期一\2點35分2）脫烴基：可分為N-脫烴基、O-脫烴基和S-脫烴基。①N-脫烴基是將仲胺或叔胺脫烴基生成伯胺和醛。②O-脫烴基是將醚或酯類脫烴基生成酚和醛。③S-脫烴基是將硫烴基轉(zhuǎn)化為巰基和醛。RXCH2R’［RXCHR’］O=CHR’+RXH

X=O,N,SOHX=O,N,S本文檔共51頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期一\2點35分S-脫烴基O-脫烴基O-脫烴基本文檔共51頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期一\2點35分3）脫氨基：主要作用于不被胺氧化酶作用的胺類物質(zhì)。R2CHNH2R2C（OH）NH2R2C=OR2C=NHR2CNOHR2CO［O］［O］-NH3-H2O+H2O-NH2OH本文檔共51頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期一\2點35分4）S-氧化：如：氯丙嗪的氧化。本文檔共51頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期一\2點35分5）N-氧化和羥化：如三甲胺的N-氧化和苯胺、非那西汀、2-乙酰氨基芴的N-羥化。C6H5NH2C6H5NHOH［O］6）脫硫代氧：如有機磷殺蟲藥對硫磷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為毒性更強的對氧磷。本文檔共51頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期一\2點35分（2）微粒體藥物氧化酶作用機制（重點）①催化上述藥物氧化反應(yīng)的酶系存在于肝細胞光滑型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體），稱為藥物氧化酶系。本文檔共51頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期一\2點35分藥物氧化酶系其特點是：能激活分子氧，使其中一個氧原子參入到底物分子中（又稱單加氧酶或羥化酶），而另一個氧原子被NADPH還原為水。即一個氧分子發(fā)揮了兩種功能，故又稱混合功能氧化酶。本文檔共51頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期一\2點35分

DH+O2+NADPH+H+

DOH+NADP++H2O特點：能直接激活O2

DOH

H2O加單氧酶(混合功能氧化酶)O2本文檔共51頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期一\2點35分黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成的黃曲霉素2,3環(huán)氧化物，可與DNA分子中的鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變，成為原發(fā)性肝癌發(fā)生的重要危險因素。本文檔共51頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期一\2點35分②藥物氧化酶系的組成成分：細胞色素P450：簡稱P450，已知有四種以上，為含鐵卟啉輔基的蛋白質(zhì)，屬b族細胞色素。以P450

2+-CO在450nm有強吸收峰而得名。能與氧直接作用，且與一種含非血紅素鐵（NHI）和硫的鐵硫蛋白結(jié)合成復(fù)合體。本文檔共51頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期一\2點35分NADPH-細胞色素P450還原酶：屬黃素酶類，以FP1表示，輔基為FAD。作用是：催化NADPH和P450之間的電子傳遞。NADH-細胞色素b5還原酶系：也屬黃素酶，以FP2表示，作用是：催化NADH和b5

之間的電子傳遞。本文檔共51頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期一\2點35分123445678NADPH細胞色素P450還原酶2e2eeCytb5FP2NADH+H+NADH-Cytb5還原酶系2H+本文檔共51頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期一\2點35分（3）其他氧化酶系1）單胺氧化酶：該酶存在于線粒體中，催化胺類氧化為醛及氨。RCH2NH2R

CH=NH

RCHO+NH3［O］H2O本文檔共51頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期一\2點35分2）醇和醛氧化酶：此類酶在胞漿和線粒體中，可氧化醇為醛，醛再經(jīng)氧化成酸。乙醇乙醛乙酸甲醇甲醛甲酸TCA高毒性ADHALDHALDH活性影響飲酒本文檔共51頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期一\2點35分肝細胞中的主要還原酶類是醛酮還原酶和偶氮或硝基化合物還原酶。

醛酮還原酶催化酮基或醛基還原為醇。酶系存在于細胞可溶部分。2、還原反應(yīng)本文檔共51頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期一\2點35分-NO2-NO-NHOH-NH2-N=N--N-N--NH22硝基苯亞硝基苯苯胲苯胺

偶氮苯苯胺

偶氮或硝基化合物還原酶分別催化偶氮化合物與硝基化合物從NADPH接受氫，還原成相應(yīng)的胺類。酶系主要存在于肝線粒體。本文檔共51頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期一\2點35分3、水解反應(yīng)微粒體和胞液中有酯酶、酰胺酶、及糖苷酶，可水解各種酯鍵、酰胺鍵及糖苷鍵，使相應(yīng)的化合物水解，水解產(chǎn)物通常還需進一步反應(yīng)，以利排出體外。酶系多存在于微粒體。OCOCH3-COOHOH-COOHOH-COOH葡萄糖醛酸苷等結(jié)合產(chǎn)物排出OH酯酶乙酰水楊酸（阿司匹林）水楊酸羥基水楊酸本文檔共51頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期一\2點35分本文檔共51頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期一\2點35分（二）藥物代謝第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）結(jié)合反應(yīng)：是指藥物或其初步（第一相反應(yīng)）代謝物與內(nèi)源結(jié)合劑的結(jié)合反應(yīng)，由相應(yīng)的基團轉(zhuǎn)移酶催化。結(jié)合劑有：葡萄糖醛酸、硫酸鹽、乙?；瘎⒓谆瘎┖桶被岬?。其中：葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)→UDPGA硫酸鹽結(jié)合反應(yīng)→PAPS乙?；Y(jié)合反應(yīng)→乙酰輔酶A甲基化結(jié)合反應(yīng)→SAM本文檔共51頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期一\2點35分葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)——最普遍※

葡萄糖醛酸基的直接供體：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADHUDPG脫氫酶H2O本文檔共51頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期一\2點35分葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)：－OH＋UDPGA－OGA＋UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶苯--葡萄糖醛酸苷－COOH＋UDPGA－COOGA+UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶苯甲酰--葡萄糖醛酸苷N-羥基乙酰氨基芴結(jié)合GA后致癌作用更強苯酚苯甲酸※催化酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)本文檔共51頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期一\2點35分2、硫酸結(jié)合反應(yīng):各種醇、酚和芳香胺類均可在硫酸轉(zhuǎn)移酶催化下與硫酸結(jié)合。硫酸供體來自PAPS。HOOHO3SOO+PAPS+PAP雌酮雌酮硫酸酯類固醇化合物只能在肝中與硫酸結(jié)合本文檔共51頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期一\2點35分PAPS：活性硫酸根3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸（3'-phospho-adenosine-5'-phospho-sulfate）作用：參與硫酸酯的生成參與硫酸化氨基糖生成本文檔共51頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期一\2點35分激素的滅活

(inactivationofhormone)激素在肝中轉(zhuǎn)化、降解或失去活性的過程。滅活方式：

水溶性激素－內(nèi)吞作用進入肝細胞

脂溶性激素－與GA、PAPS等結(jié)合

滅活過程對H作用的長短、強度有調(diào)控作用補充本文檔共51頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期一\2點35分肝細胞胞液中含有乙酰轉(zhuǎn)移酶，催化乙?；D(zhuǎn)移到芳香族胺化合物。例如，抗結(jié)核病藥物異煙肼經(jīng)乙酰化而失去活性，大部分磺胺類藥物在肝內(nèi)也通過這種形式滅活。3、乙酰基化結(jié)合反應(yīng):

本文檔共51頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期一\2點35分4、甲基化反應(yīng)：體內(nèi)一些胺類和藥物可在肝細胞胞液和微粒體中通過甲基化滅活。

S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是甲基的供體。N-CONH2+SAMN-CONH2CH3甲基轉(zhuǎn)移酶尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基結(jié)合在O原子上：兒茶酚的甲基化甲基結(jié)合在N原子上：腎上腺素的甲基化甲基結(jié)合在S原子上：巰基乙醇的甲基化S-腺苷同型半胱氨酸+本文檔共51頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期一\2點35分5、氨基酸結(jié)合反應(yīng)谷胱甘肽在肝細胞胞液谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的催化下，可與許多鹵代化合物結(jié)合，生成含GSH的結(jié)合產(chǎn)物，進而生成硫醚氨酸隨尿排出。（1）谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)：氨基酸結(jié)合劑有：甘氨酸、半胱氨酸或谷胱甘肽、絲氨酸、谷氨酰胺、鳥氨酸、賴氨酸等。本文檔共51頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期一\2點35分（2）甘氨酸結(jié)合反應(yīng)：甘氨酸在肝細胞線粒體?；D(zhuǎn)移酶的催化下可與含羧基的化合物結(jié)合。膽酸和脫氧膽酸可與甘氨酸或牛黃酸結(jié)合，生成結(jié)合膽汁酸。反應(yīng)步驟與上述相同。-COOH-CO~SCOA+ADP+Pi-CO~SCOA+H2N-CH2COOH-CONHCH2COOH＋COASH+ATP本文檔共51頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期一\2點35分6、硫氰化物的生成CN—在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為CNS—。CN—+S2O32—CNS—+SO32—硫氰酸酶S2O32—由含硫氨基酸代謝產(chǎn)生。毒性大毒性小本文檔共51頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期一\2點35分第二節(jié)

影響藥物代謝轉(zhuǎn)化的因素本文檔共51頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期一\2點35分一、藥物相互作用（一）某種藥物加速其他藥物的代謝轉(zhuǎn)化——藥物代謝的誘導(dǎo)劑（1）作用機理：刺激誘導(dǎo)藥物代謝酶的生成（2）藥理意義：加強藥物的代謝轉(zhuǎn)化，使其活性或毒性降低，促進其排除及滅活。本文檔共51頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期一\2點35分（3）常見的藥物代謝誘