吉兆寧原發(fā)性肝癌的化療現(xiàn)狀及進(jìn)展

原發(fā)性肝癌的化療現(xiàn)狀及進(jìn)展皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院吉兆寧本文檔共50頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期二\11點29分流行病學(xué)近二十年來，不管是在發(fā)達(dá)國家（如美國）還是發(fā)展中國家或貧窮落后國家，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和病死率均呈上升趨勢。ThomasMB,etal.HepatocellularCarcinoma:TheNeedsforProgress.JClinOncol,2005,23:2892-9.本文檔共50頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期二\11點29分肝癌常見四大相關(guān)因素：肝炎病毒感染，尤其是乙型肝炎病毒。生活污水的不合理處置和飲用水的污染。飲用水源一旦被污染，可以進(jìn)一步加重伴有肝炎背景患者的病情，促進(jìn)肝癌形成飲用烈性酒和酗酒，往往加重了原有的肝臟疾病。黃曲霉毒素。本文檔共50頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期二\11點29分在我國，盡管采取了“改水、防霉、防肝炎”等一系列預(yù)防措施，但多年來肝癌的發(fā)病率和病死率仍未見明顯回落。全球每年新增肝癌病例約63萬例，其中55%發(fā)生在我國。ParkinDM,etal.Globalcancerstatistics,2002.CACancerJClin,2005;55:74-108.本文檔共50頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期二\11點29分中國為原發(fā)性肝癌高發(fā)地區(qū)GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin2005;55;74-1082002年全球新發(fā)病例626,162中國病例占55％，約344,000男性高發(fā)于女性(2.67:1)本文檔共50頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期二\11點29分原發(fā)性肝癌治療難點大多合并嚴(yán)重肝硬化易發(fā)生肝內(nèi)播散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移術(shù)后復(fù)發(fā)率高約20％患者可獲手術(shù)治療本文檔共50頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期二\11點29分肝癌規(guī)范治療關(guān)鍵因素腫瘤大小和數(shù)目腫瘤累及部位和范圍門靜脈癌栓與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移肝功能代償程度及全身狀況本文檔共50頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期二\11點29分原發(fā)性肝癌的治療模式本文檔共50頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期二\11點29分肝癌的治療模式及效果ThomasMB,etal.HepatocellularCarcinoma:TheNeedforProgress.JClinOncol,2005,23:2892-9.本文檔共50頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期二\11點29分ThomasMB,etal.HepatocellularCarcinoma:TheNeedsforProgress.JClinOncol,2005,23:2892-9.肝癌的治療模式及效果本文檔共50頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期二\11點29分由于ＰＬＣ中大多數(shù)是肝細(xì)胞癌（ＨＣＣ），臨床處理涉及內(nèi)科、外科、介入、放療、中醫(yī)科和醫(yī)學(xué)影像學(xué)等諸多學(xué)科，因此，對于ＰＬＣ的規(guī)范化診斷和治療需要多學(xué)科專家共同討論制定，以便為患者在確診后選擇最適合的首選治療和綜合治療措施。目前國際上已有可供借鑒參考的肝癌治療指南，主要包括：（１）美國國家綜合癌癥網(wǎng)（ＮＣＣＮ）的肝癌臨床實踐指南；（２）美國肝病研究協(xié)會（ＡＡＳＬＤ）ＨＣＣ臨床治療指南；（３）英國胃腸病學(xué)會（ＢＳＧ）治療指南；（４）美國外科學(xué)院（ＡＣＳ）制定的共識。本文檔共50頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期二\11點29分原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作委員會中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組本文檔共50頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期二\11點29分原發(fā)性肝癌的化學(xué)藥物治療本文檔共50頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期二\11點29分早在２０世紀(jì)５０年代起，系統(tǒng)性化療就用于治療ＰＬＣ。多數(shù)傳統(tǒng)的化療藥物，包括阿霉素（ＡＤＭ）、氟尿嘧啶（５ＦＵ）、順鉑（ＰＤＤ）和絲裂霉素（ＭＭＣ）等，都曾經(jīng)試用來治療肝癌，但單藥有效率都比較低（一般＜１０％），可重復(fù)性差，毒副反應(yīng)明顯，且沒有改善生存時間，因此多年來停滯不前，迄今尚無標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物或方案。本文檔共50頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期二\11點29分近年來，新一代的細(xì)胞毒性藥物（如奧沙利鉑、卡培他濱、吉西他濱及伊立替康等）相繼問世，使得胃腸惡性腫瘤的化療有了長足的進(jìn)步，預(yù)后顯著改善，也推動了對于ＰＬＣ系統(tǒng)性化療的研究。目前認(rèn)為，對于沒有禁忌癥的ＰＬＣ晚期患者，系統(tǒng)化療優(yōu)于一般性支持治療（ＢＳＣ），仍不失為一種可供選擇的治療方法.本文檔共50頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期二\11點29分其主要適應(yīng)癥：（１）合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；（２）雖為局部病變，但不適合手術(shù)治療和肝動脈介入化療栓塞者；（３）合并門靜脈主干癌栓者。上述新一代的細(xì)胞毒性藥物的臨床研究和探索應(yīng)用，使ＰＬＣ不適合系統(tǒng)化療的傳統(tǒng)觀念正在受到挑戰(zhàn)和質(zhì)疑。已有一些小樣本研究和臨床觀察提示客觀有效率有所提高，可以控制病情發(fā)展，減輕癥狀，可能延長生存，受到重視，但是迫切需要大宗病例隨機對照、多中心臨床研究的結(jié)果來進(jìn)一步明確.本文檔共50頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期二\11點29分原發(fā)性肝癌的藥物治療方式單藥或聯(lián)合方案化療分子靶向藥物治療化療聯(lián)合分子靶向藥物治療化療聯(lián)合放療輔助化療本文檔共50頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期二\11點29分單藥方案在肝癌治療中的應(yīng)用聯(lián)合方案在肝癌治療中的應(yīng)用中晚期原發(fā)性肝癌的化療本文檔共50頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期二\11點29分結(jié)果：RR5-17%,DCR30-40%,OS7.0±m(xù)Gemcitabine單藥YangTS,etal.Cancer.2000,89(4):750-6.FuchsCS,etal.Cancer.2002,94(12):3186-91.KubickaS,etal.Hepatogastroenterology.2001,48(39):783-9.

劑量和用法：1000-1200mg/m2,iv,30min,qwX3,Q4w

oriv,10mg/min,qwX3,Q4w在多項臨床研究中，采用GEM單藥治療中晚期肝癌本文檔共50頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期二\11點29分AnewrandomizedphaseIIdesignfortestinginvestigationaldrugsinhepatocellularcarcinoma(HCC)該研究使用一種新的統(tǒng)計方法對已發(fā)表的有關(guān)ADM治療肝癌的II期臨床研究結(jié)果進(jìn)行重新評估,認(rèn)為ADM單藥治療肝癌的RR約為10%ZeeBC,etal.JClinOncol,2004,22(14S):4205.蒽環(huán)類單藥本文檔共50頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期二\11點29分在多個小樣本的Ⅱ期臨床研究中，OXA、DDP、CPT-11和紫杉類等單藥治療肝癌RR0~10%，mOS5~6m。其他單藥YenY,etal.AmJClinOncol,2008,31(4):317-22.BoigeV,etal.JClinOncol,2004,22(14s):4180.MohamedH,etal.Oncology,

2006,70(2):154-8.本文檔共50頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期二\11點29分（1）含Gemcitabine聯(lián)合方案治療PLCGemcitabine聯(lián)合蒽環(huán)類方案Gemcitabine聯(lián)合鉑類方案其他聯(lián)合方案本文檔共50頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期二\11點29分作者/時間方案例數(shù)RR%TTPOSYangTS(AnnOncol,2002)GEM1000-1250mg/m2,d1,8;ADM30-60mg/m2,d1.q3W3411.8DCR562.5m4.6mUhmJE(CancerChemotherPharmacol,2009)OXA130mg/m2,d1;ADM60mg/m2,d1.q3W3215.63m5.3mPastorelliD(2007ASCO)GEM1000mg/m2,d1,8;LPD30mg/m2,d1.q4W3417.6DCR58.8(CR2)6.2m8.8m(1).Gemcitabine+蒽環(huán)類方案

GEM+ADM對中晚期HCC有一定的療效,但TTP和OS太短;GEM+脂質(zhì)體ADM療效似乎更好,耐受性好。本文檔共50頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期二\11點29分作者/時間方案例數(shù)RR%TTPOS(Cancer,2003)GEMOX-1:GEM1000/m2,d1;OXA100mg/m2,d2.q2wGEMOX-2:GEM1500/m2,d1;OXA85mg/m2,d1.q2w.11/1019DCR675m10mLouafiS(Cancer,2007)GEM1000/m2,d1;OXA100mg/m2,d2.q2w.3218DCR766.3m11.5mLiS(Hepatogastro-enterology,2007)GEM1250mg/m2,d1;OXA100mg/m2,d2.q3w.402.5DCR22.53.5m(5.1)—ParikhPM(TropGastroenterol,2005)GEM1250mg/m2,d1,8;DDP70mg/m2,d1.q3W3020DCR634.5m5.3mChiaWK(AnnAcadMedSingapore,2008)GEM1000mg/m2,d1,8;DDP25mg/m2,d1,8.q3W150DCR20—4.5m(2).GEM+鉑類方案①GEM+DDP的RR約15％,DCR約60%,耐受性好,但OS僅5m.②GEM+OXA的RR約18％,DCR約70％,mOS約10~11m,

耐受性好,Plt減少是主要毒性反應(yīng)。本文檔共50頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期二\11點29分作者方案例數(shù)RR%TTPMOSShinDXeloda+ADM+DDP27263.7m11.6mLeeGYCPT-11＋DDP1010-5.2mQinSKFOLFOX42619.2--ZhuAX米托蒽醌+DDP＋5-Fu51277.6m11.6mBoigeVXeloda＋OXA15204.1m9.3mKimGPASCO,2004(NCCTG)GEM+DOC2510%2.3m5.3m(3).其他聯(lián)合方案本文檔共50頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期二\11點29分(1)GEM、OXA、脂質(zhì)體ADM或Xeloda等組成

的聯(lián)合方案對中晚期肝癌有一定的療效.中晚期原發(fā)性肝癌的化療—小結(jié)(2)GEMOX的療效比較肯定RR±20%,DCR±65%,TTP±6m,mOS±10m.

主要毒性反應(yīng)：骨髓抑制(Plt減少).GEMOX成為后續(xù)進(jìn)行的化療+分子靶向藥物的Ⅱ期臨床試驗的基礎(chǔ)方案。本文檔共50頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期二\11點29分肝癌分子靶向治療資料來源:TrialTrove,ClinicalT(NCI),EvaluatePharma,IMSKnowledgeLink,Espicom,IDdB3,BioPharmInsight,MedTrack

抗血管源性靶點抗增殖靶點藥物名稱VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTOR貝伐單抗BMS-582664西地尼布埃羅替尼吉非替尼拉帕替尼RAD001索拉非尼舒尼替尼沙利度胺TSU-68本文檔共50頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期二\11點29分肝癌分子靶向治療酪氨酸激酶抑制劑和抗增生藥物

-索拉非尼

RAF抑制劑/VEGF抑制劑(TKI) III-陽性 -西奧骨化醇

維生素D樣抗增生

III-陰性 -埃羅替尼/吉非替尼

EGFR抑制劑(TKI)

III-設(shè)計 -西妥昔單抗

EGFR抑制劑

(Ab) II-進(jìn)行中-拉帕替尼

EGFR/Her2抑制劑(TKI) II-進(jìn)行中抗血管生成藥

-貝伐單抗 VEGF抑制劑(Ab) II-進(jìn)行中 -沙利度胺 抗血管生成 III-進(jìn)行中其他分子靶向治療

-硼替佐米

蛋白酶體抑制劑

II-進(jìn)行中 -諾拉曲塞

胸苷酸合酶

III-陰性 -T138067 微管素抑制劑

III-陰性治療藥物 作用 研究狀態(tài)本文檔共50頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期二\11點29分ClinicaltrialClinicaltrialClinicaltrialUnresectable

orpatient

declines

surgery本文檔共50頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期二\11點29分治療推薦:NCCN－2008分子靶向治療—Sorafenib(索拉非尼)HCC無轉(zhuǎn)移不可切除或患者不愿手術(shù)肝功能不全病變局限病變廣泛不適合肝移植存在腫瘤相關(guān)癥狀無腫瘤相關(guān)癥狀因健康狀況或共患病無法手術(shù)存在腫瘤相關(guān)癥狀HCC發(fā)生轉(zhuǎn)移Sorafenib(索拉非尼)(Child-PughA級或B級)NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology?HepatobiliaryCancers2008本文檔共50頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期二\11點29分索拉非尼:進(jìn)展期肝癌治療的新標(biāo)準(zhǔn)2007年10月30日歐洲藥品評價局(EMEA)批準(zhǔn)索拉非尼用于治療肝細(xì)胞癌2007年11月19日美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)索拉非尼用于治療不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌2008年7月8日中國食品藥品監(jiān)督局(SFDA)批準(zhǔn)索拉非尼用于治療無法手術(shù)切除或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌本文檔共50頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期二\11點29分索拉菲尼治療肝癌的Ⅰ與Ⅱ期研究結(jié)果索拉菲尼在I期臨床試驗中對晚期肝癌患者顯示了良好的抗瘤活性中位總體生存時間為：9.2個月疾病控制率達(dá)到46.2%中位疾病進(jìn)展時間為：4.2個月在Child-PughA和B級患者中耐受良好本文檔共50頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期二\11點29分索拉非尼是一種口服的多靶點、多激酶抑制劑，既可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（ＶＥＧＦＲ）和血小板源性生長因子受體（ＰＤＧＦＲ）阻斷腫瘤血管生成，又可通過阻斷Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ信號傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮雙重抑制、多靶點阻斷的抗ＨＣＣ作用。多項隨機、雙盲、平行對照的國際多中心Ⅲ期臨床研究表明，索拉非尼能夠延緩ＨＣＣ的進(jìn)展，明顯延長晚期患者生存期。２００８版ＮＣＣＮ指南已經(jīng)將索拉非尼列為晚期ＨＣＣ患者的一線治療藥物.所以,索拉非尼可作為晚期ＨＣＣ患者的標(biāo)準(zhǔn)用藥。本文檔共50頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期二\11點29分原發(fā)性肝癌的化療聯(lián)合分子靶向治療本文檔共50頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期二\11點29分GEM+Oxa+Bevacizumab入組對象：中晚期肝癌治療方法：cycle1(q2W)：Bevacizumab10mg/kgonday1.cycle2andbeyond(q4W)：

Bevacizumab10mg/kgd1,15GEM1000mg/m2(10mg/m2/min)2,16Oxa85mg/m2d2,16.

ZhuAX,etal.JClinOncol,2006,24(12):1898-903.PhaseIIstudyofgemcitabineandoxaplatinincombinationwithbevacizumabinpatientswithadvancedhepatocelllularcarcinoma結(jié)果：

30例,DCR47%(PR20%,SD27%),PFS5.3m,mOS9.6m.3/4度：粒細(xì)胞減少，一過性轉(zhuǎn)氨酶升高本文檔共50頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期二\11點29分GEM+Oxa+Cetuximab入組對象：中晚期初治肝癌治療方法：愛必妥400mg/m2,d1,W1;隨后每周250mg/m2,d1;GEM1000mg/m2,d1,

OXA100mg/m2,d2,q2W.治療直至進(jìn)展或毒性無法耐受.結(jié)果：入組45例

RR：CR＋PR20％,SD40％,DCR60%.

TTP:4.7m;

mOS:9.5m;

1年生存率:40％.Gemcitabineplusoxaliplatin(GEMOX)combinedwithcetuximabinpatientswithprogressiveadvancedstagehepatocellularcarcinoma:resultsofamulticenterphase2study.AsnaciosA,etal.Cancer,2008,112(12):2733-9本文檔共50頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期二\11點29分Xeloda+Oxa+Cetuximab研究方法：單中心、前瞻性Ⅱ期臨床研究入組對象：不可手術(shù)的晚期肝癌，未接受過藥物治療治療方法：愛必妥400mg/m2,d1,隨后每周250mg/m2,Cap850mg/m2,bid，d1～14,L-OHP130mg/m2,d1,q21d.結(jié)果：入組20例近期療效：PR20％，SD65％,

TTP4.3月PhaseIIstudyofoxaliplatin,capecitabine,andcetuximabinadvancedhepatocellularcarcinoma

O’NeilBH,

etal.ASCO2008本文檔共50頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期二\11點29分ADM+Sorafenib研究方法：單中心、前瞻性Ⅰ期臨床研究入組對象：不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌治療方法：索拉非尼400mg，bid，第四天開始

ADM60mg/m2,d1,每21天重復(fù),共6周期停用ADM后繼續(xù)口服索拉非尼結(jié)果：入組18例，DCR69％

RichlyH,etalEurJCancer2009Combinationofsorafenibanddoxorubicininpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma:resultsfromaphaseIextensiontrial.本文檔共50頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期二\11點29分UFT+Sorafenib研究方法：單中心、前瞻性Ⅱ期臨床研究入組對象：不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝癌治療方法：索拉非尼400mg，bid，

UFT125mg/m2,d1,每21天重復(fù),共6周期結(jié)果：入組24例

PR12.5％SD45.8％

TTP3.7mPhaseIIstudyofsorafenibplustegafur/uracil(UFT)inpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(HCC)ShenY,etalASCO2008本文檔共50頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期二\11點29分原發(fā)性肝癌的化學(xué)聯(lián)合放療本文檔共50頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期二\11點29分原發(fā)性肝癌的化療聯(lián)合放療Pilotclinicaltrialoflocalizedconcurrentchemoradiationtherapyforlocallyadvancedhepatocellularcarcinomawithportalveinthrombosis入組對象：合并門靜脈癌栓的原發(fā)性肝癌治療方法：放療45Gy,共5周。

W1,5肝動脈灌注5-Fu,W9起，5Fu+DDP肝動脈灌注，Q4w.結(jié)果：入組40例

PR45％(18/40)

,1y生存率24.1％,OS13.1m.HanKH,etal.Cancer,2008;113(5):995-1003.KimJS,etal.TaehanKanHakhoeChi.2002,8(1):71-9.本文檔共50頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期二\11點29分原發(fā)性肝癌的輔助化療本文檔共50頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期二\11點29分HasegawaK,etal.Hepatology,2006,44(4):891-5.Uracil-tegafurasanadjuvantforhepatocellularcarcinoma:arandomizedtrial.入組對象：根治性切除術(shù)后的肝癌治療方法：隨機分成:UFT組（300mg/day,連續(xù)服用1y）

觀察組結(jié)果：經(jīng)過中位隨訪4.8

y

無復(fù)發(fā)生存期和OS均無顯著性差異。本文檔共50頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期二\11點29分

Adjuvantchemotherapywithtegafur/uraciladministrationaftertranscatheterarterialchemoembolizationforadvancedhepatocell