第五章-2止吐藥

第二節(jié)止吐藥

Antiemtic第一頁，共三十三頁。1精選ppt嘔吐(ǒutù)人體的本能將食入胃內(nèi)的有害物質(zhì)排除，保護(hù)人體頻繁、劇烈的嘔吐妨礙(fángài)飲食，導(dǎo)致失水，電解質(zhì)紊亂，酸堿平衡失調(diào)，營養(yǎng)障礙發(fā)生食管賁門粘膜裂傷等并發(fā)癥第二頁，共三十三頁。2精選ppt嘔吐(ǒutù)的對(duì)癥治療某些(mǒuxiē)疾病引起惡心嘔吐，必需進(jìn)行對(duì)癥治療妊娠癌癥病人的放射治療癌癥病人的藥物治療第三頁，共三十三頁。3精選ppt嘔吐(ǒutù)反射環(huán)多種神經(jīng)遞質(zhì)影響(yǐngxiǎng)

第四頁，共三十三頁。4精選ppt第二節(jié)止吐藥(antiemetics)根據(jù)(gēnjù)受體選擇性的分類：1.多巴胺受體拮抗劑2.乙酰膽堿受體拮抗劑3.組胺H1受體拮抗劑4.5-HT3受體拮抗劑5.神經(jīng)激肽（neurokinin1，NK1）受體拮抗劑。

第五頁，共三十三頁。精選ppt5-HT3受體拮抗劑影響嘔吐反射弧的5-HT3，主要分布在腸道特別適用(shìyòng)于對(duì)抗癌癥病人因化學(xué)治療或放射治療引起的嘔吐反射第六頁，共三十三頁。6精選ppt其它(qítā)止吐藥組胺受體，乙酰膽堿受體，多巴胺受體在體內(nèi)的分布廣泛生理作用較復(fù)雜許多這些受體的藥物兼有其它用途氫溴東莨菪堿、氯丙嗪已學(xué)習(xí)甲氧普胺、多潘立酮在促動(dòng)力(dònglì)藥中介紹第七頁，共三十三頁。7精選ppt具有抗精神病作用(zuòyòng)的曼尼希堿咔唑酮曼尼希堿第二節(jié)止吐藥(antiemetics)昂丹司瓊格拉(ɡélā)司瓊帕洛司瓊ondansetrogranisetronpalonosetron第八頁，共三十三頁。精選ppt第二節(jié)止吐藥(antiemetics)

托烷司瓊阿洛司瓊阿扎司瓊

tropisetronalosetronazasetron昂丹司瓊ondansetron化學(xué)名：2，3-二氫-9-甲基-3-[（2-甲基咪唑(mīzuò)-1-基）甲基]-4（1H）-咔唑酮9-methyl-3-[（2-methylimidazol-1-yl）methyl]-2，3-dihydro-1H-carbazol-4-one）

第九頁，共三十三頁。精選ppt昂丹司瓊的咔唑環(huán)上3位碳具有手性，其R構(gòu)型的活性較大(jiàodà)，臨床上使用外消旋體。第二節(jié)止吐藥(antiemetics)昂丹司瓊的代謝：口服(kǒufú)后吸收迅速，分布廣泛，生物利用度為60%，半衰期約為3h。主要自肝臟代謝，50%以上以原形自尿排出。尿中代謝產(chǎn)物主要為葡萄糖醛酸及硫酸酯的結(jié)合物，也有少量苯環(huán)羥基化和氮去甲基代謝物。昂丹司瓊的合成(héchéng)第十頁，共三十三頁。精選ppt應(yīng)用(yìngyòng)對(duì)抗(duìkàng)嘔吐癌癥化學(xué)治療和放射治療引起的手術(shù)后的現(xiàn)已在世界各國得到廣泛應(yīng)用第十一頁，共三十三頁。11精選ppt發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)在近代生理生化(shēnɡhuà)研究基礎(chǔ)上得到的一類優(yōu)秀止吐藥中的代表九十年代初上市具有高強(qiáng)度，高選擇性的5-HT3受體拮抗劑第十二頁，共三十三頁。12精選ppt5-HT3受體

5-羥基色胺（5-HT）具有多種生理功能神經(jīng)遞質(zhì)自身活性物質(zhì)

3個(gè)亞型選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑的不同受體-配基親和力受體的化學(xué)結(jié)構(gòu)（受體蛋白的氨基酸序列(xùliè)）細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制第十三頁，共三十三頁。13精選ppt早年(zǎonián)的研究七十年代初，無意發(fā)現(xiàn)高劑量的Metoclopramine可對(duì)抗順鉑引起的動(dòng)物犬，雪貂的嘔吐Metoclopramine是多巴胺D2受體的拮抗劑鎮(zhèn)吐作用與拮抗多巴胺D2受體無關(guān)(wúguān)

揭示了抗癌藥物的致嘔機(jī)制和5-HT3受體拮抗劑的對(duì)抗藥物導(dǎo)致的嘔吐的作用機(jī)制第十四頁，共三十三頁。14精選ppt開發(fā)(kāifā)拮抗5-HT3受體的止吐藥各制藥公司竟相研究開發(fā)(kāifā)

以爭(zhēng)奪巨大的抗癌治療中輔助使用的止吐藥市場(chǎng)第十五頁，共三十三頁。15精選ppt先導(dǎo)(xiāndǎo)化合物以5-HT，和Metoclopramine為先導(dǎo)(xiāndǎo)

吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)苯甲酰胺類第十六頁，共三十三頁。16精選ppt苯甲酰胺類化合物改變氨基側(cè)鏈，或同時(shí)改變苯環(huán)(běnhuán)上的取代基在控制化療引起的嘔吐(ǒutù)的療效上未能超過或相當(dāng)于Metoclopramine第十七頁，共三十三頁。17精選ppt咔唑(kāzuò)酮的母核吲哚并環(huán)己酮選擇咔唑酮曼尼希堿為先導(dǎo)(xiāndǎo)

六十年代末發(fā)表抗精神病作用的研究的初步工作成熟的合成方法第十八頁，共三十三頁。18精選pptTIMELINE在八十年代發(fā)現(xiàn)抗癌藥物的致嘔機(jī)制和5-HT3受體拮抗劑的對(duì)抗(duìkàng)藥物導(dǎo)致的嘔吐的作用咔唑酮曼尼希堿的新化合物Ondansetron，被致力于作為止吐藥的開發(fā)研究研究有較好的拮抗5-HT3受體作用1987年發(fā)表藥理研究1988年即進(jìn)入臨床1990年率先在法國、英國上市第十九頁，共三十三頁。19精選ppt合成(héchéng)第二十頁，共三十三頁。20精選ppt吸收(xīshōu)與代謝靜注或口服口服的生物利用(lìyòng)度為60%。吸收迅速，分布廣泛，半衰期為3.5小時(shí)。90%以上在肝內(nèi)代謝代謝物為葡萄糖醛酸及硫酸酯的結(jié)合物少量羥基化和去甲基代謝物第二十一頁，共三十三頁。21精選ppt作用(zuòyòng)特點(diǎn)強(qiáng)效5-HT3受體拮抗劑止吐劑量(jìliàng)為Metoclopramine有效劑量的1%高選擇性對(duì)5-HT1、5-HT2、腎上腺素α1,α2、β1、膽堿、GABA、組胺H1、H2、神經(jīng)激肽等受體都無拮抗作用無錐體外系的副作用，毒副作用極小第二十二頁，共三十三頁。22精選ppt作用(zuòyòng)特點(diǎn)癌癥病人因化療或放療引起小腸與延髓的5-HT釋放，通過5-HT3受體引起迷走神經(jīng)興奮而導(dǎo)致嘔吐反射Ondansetron可有效(yǒuxiào)地對(duì)抗該過程治療癌癥病人的惡心嘔吐癥狀輔助癌癥病人的藥物治療預(yù)防和治療手術(shù)后的惡心和嘔吐第二十三頁，共三十三頁。23精選ppt

類似(lèisì)藥物估計(jì)(gūjì)是和早期試驗(yàn)得到的5-HT3受體拮抗劑去甲可卡因的結(jié)構(gòu)有關(guān)可卡因的苯甲?；鶕Q成吲哚甲?；玫降男禄衔铩５诙捻?，共三十三頁。24精選ppt基本藥效(yàoxiào)結(jié)構(gòu)（Pharmacophore）與芳環(huán)（吲哚）共平面(píngmiàn)的羰基堿性中心第二十五頁，共三十三頁。25精選ppt驗(yàn)證(yànzhèng)較強(qiáng)的拮抗5-HT3受體的作用支持(zhīchí)模型第二十六頁，共三十三頁。26精選ppt第二節(jié)止吐藥(antiemetics)5-HT3受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)

第二十七頁，共三十三頁。精選ppt二、NK1受體拮抗劑（NK1receptorantagonists）第二節(jié)止吐藥(antiemetics)

神經(jīng)激肽（neurokinin，NK）家族包含P物質(zhì)（substanceP，SP）、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B。SP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，主要(zhǔyào)分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道，具有多種生理活性。神經(jīng)激肽受體可分為三種，即NK1受體、NK2受體、NK3受體。

SP興奮NK1受體引起惡心、嘔吐。NK1受體拮抗劑阻止SP與NK1受體結(jié)合而產(chǎn)生止吐作用，對(duì)化療引起的急性嘔吐作用與5-HT3受體拮抗劑相當(dāng)，對(duì)延遲性嘔吐則療效更優(yōu)。NK1受體拮抗劑還具有抗抑郁、抗焦慮等作用?？ㄋ髌ヌ筩asopitant

貝非匹坦befetupitant第二十八頁，共三十三頁。精選ppt第二節(jié)止吐藥(antiemetics)奈妥匹坦netupitant馬羅匹坦maropitant維替匹坦vestipitant第二十九頁，共三十三頁。精選ppt第二節(jié)止吐藥(antiemetics)阿瑞匹坦aprepitant化學(xué)名:5-[2（R）-[1（R）-[3，5-二（三氟甲基）苯基(běnjī)]乙氧基]-3（S）-（4-氟苯基）嗎啉-4-基甲基]-3，4-二氫-2H-1，2，4-三唑-3-酮（5-[2（R）-[1（R）-[3，5-bis（trifluoromethyl）phenyl]ethoxy]-3（S）-（4-fluorophenyl）morpholin-4-ylmethyl]-3，4-dihydro-2H-1，2，4-triazol-3-one）

第三十頁，共三十三頁。精選ppt第二節(jié)止吐藥(antiemetics)阿瑞匹坦口服生物利用度較高，可達(dá)60%～65%。主要在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝，少部分是由CYP1A2和CYP2C19代謝。代謝時(shí)首先發(fā)生zaozi002嗪環(huán)氮原子的脫烷基化反應(yīng)，進(jìn)而zaozi002嗪環(huán)被氧化為5位酮基代謝物。阿瑞匹坦是CYP3A4的中度抑制劑，會(huì)增加經(jīng)CYP3A4代謝藥物的血藥濃度，不能與匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；與抗腫瘤藥多西他賽、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿等并用要注意。阿瑞匹坦是CYP2C9的誘導(dǎo)劑，會(huì)導(dǎo)致(dǎozhì)一些經(jīng)此酶代謝的藥物血藥濃度降低，如雌激素、華法林、甲苯磺丁脲、帕羅西汀等。

第三十一頁，共三十三頁。精選ppt第二節(jié)止吐藥(antiemetics)福沙吡坦（fosaprepitant）

第三十二頁，共三十三頁。精選