磷霉素鈉“時間差沖擊療法”在抗重癥感染中的臨床應用

細菌耐藥的現(xiàn)狀40年代純化獲得青霉素60年代研制成第一代頭孢菌素各種-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛應用于臨床真菌或機會菌特別是三代頭孢的廣泛應用，針對各種抗生素的耐藥菌顯著增多研制開發(fā)對抗耐藥菌的新藥（如酶抑制劑）細菌優(yōu)勝劣汰，耐藥菌隊伍不斷壯大幾十年來抗生素的進一步開發(fā)VREMRSAAmpCESBLs本文檔共43頁；當前第1頁；編輯于星期二\17點55分ESBLs的基本概念ESBLs

是

“

Extended

Spectrum

Beta-

Lactamases”的縮寫（超廣譜β-內(nèi)酰胺酶）。ESBLs——革蘭陰性需氧菌產(chǎn)生多為質(zhì)粒介導

滅活青霉素類，頭孢菌素類，單環(huán)β-內(nèi)酰胺

類。一般可被克拉維酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不滅活碳青霉烯類和頭霉素類。代表菌株主要為肺炎克雷白桿菌和大腸桿菌。本文檔共43頁；當前第2頁；編輯于星期二\17點55分ESBLs的代表菌株

大腸埃希菌(主要)

克雷伯肺炎桿菌(主要)

嗜麥芽假單胞菌鮑曼不動桿菌銅綠假單胞菌

ESBL基因型已經(jīng)發(fā)現(xiàn)150多種，TEM65種SHV38種；OXA15種；CTX-M23種；其他型10種本文檔共43頁；當前第3頁；編輯于星期二\17點55分染色體介導Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)產(chǎn)生機制—AmpC基因突變而產(chǎn)生，ampC基因可自由表達，持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶。接觸三代頭孢后可使AmpC酶量增加（10～100倍）,去除誘導劑后，酶表達水平將恢復至正?；A(chǔ)水平。常見菌:陰溝腸桿菌、枸櫞酸菌屬、沙雷菌屬、銅綠假單胞菌、吲哚陽性的變形桿菌、摩根變形菌、普羅威登斯菌。

革蘭陰性桿菌染色體介導的、由AmpC基因編碼所產(chǎn)生

的頭孢菌素酶，是Bush-I型酶的代表酶。本文檔共43頁；當前第4頁；編輯于星期二\17點55分AmpC酶的特點

1.多在抗生素治療特別是應用三代頭孢菌素的過程中誘導產(chǎn)生。

2.克拉維酸是AmpC酶的強誘導劑；所有β內(nèi)酰胺酶抑制劑均不能抑制AmpC酶。

3.產(chǎn)AmpC酶的突變株不僅對三代頭孢耐藥，而且對酶抑制劑復合制劑也耐藥。

4.目前約有30%-50%的腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌等高產(chǎn)AmpC酶。本文檔共43頁；當前第5頁；編輯于星期二\17點55分SSBL的特點

SSBL（SuperSpectrumBetaLactamases）即超超廣譜β-內(nèi)酰胺酶。既產(chǎn)ESBL，又產(chǎn)AmpC酶，如銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌。

SSBL代表了目前細菌耐藥新趨勢——多重耐藥菌的出現(xiàn)，一株耐藥菌能產(chǎn)多種β-內(nèi)酰胺酶,

造成廣泛的耐藥。

碳青霉烯類抗生素是對付SSBL唯一的藥物。本文檔共43頁；當前第6頁；編輯于星期二\17點55分近年來出現(xiàn)的多重耐藥球菌

耐甲氧西林金葡球菌MRSA

耐甲氧西林表皮葡萄球菌

MRSE

耐萬古腸球菌VRE

耐青霉素肺炎鏈球菌PRSP

耐萬古金葡菌VRSA(中國尚未發(fā)現(xiàn))

本文檔共43頁；當前第7頁；編輯于星期二\17點55分新興耐藥病原菌革蘭陽性菌耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)腸球菌耐萬古霉素腸球菌(VRE)耐萬古金葡球菌（VRSA）耐青霉素鏈球菌艱難梭菌

革蘭陰性桿菌超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)

肺炎克雷白桿菌大腸埃希桿菌產(chǎn)I型酶(AmpC)

綠膿桿菌腸桿菌屬(陰溝、產(chǎn)氣)

鮑曼不動桿菌ESBLs

的數(shù)量種類在上升AmpC

日益增多MRSA、VRE

逐漸增多本文檔共43頁；當前第8頁；編輯于星期二\17點55分革蘭陰性桿菌腸桿菌科非發(fā)酵菌群弧菌科其他埃希菌屬：大腸埃希氏菌克雷伯菌屬：肺炎克雷伯、產(chǎn)酸克雷伯志賀菌屬：痢疾、福氏、宋氏沙門菌屬：傷寒、副傷寒、鼠傷寒枸櫞酸菌屬：弗勞地枸櫞酸桿菌腸桿菌屬：陰溝、產(chǎn)氣、聚團、杰高…沙雷菌屬：粘質(zhì)、液化、芳香假單胞菌屬：銅綠假單胞菌、熒光假單胞菌…窄食單胞菌屬：嗜麥芽假單胞菌伯克菌屬：洋蔥、鼻疽、假鼻疽、皮氏不動桿菌屬：鮑曼、醋酸鈣、溶血、洛菲…產(chǎn)堿桿菌屬：糞產(chǎn)堿…黃色桿菌屬：腦膜炎敗血、短黃、芳香…

特點:

引起院內(nèi)感染免疫缺陷病人感染耐藥性特別強多重耐藥臨床療效差可選擇的有效抗生素少ESBLsAmpC本文檔共43頁；當前第9頁；編輯于星期二\17點55分革蘭陽性球菌微球菌科

常見：葡萄球菌屬鏈球菌科鏈球菌屬

常見：腸球菌屬

糞腸/鏈球菌，屎腸/鏈球（VRE）金葡菌（MRSA）表葡菌凝固酶陰性(CoNS)葡萄球菌溶血葡萄球菌檸檬色葡萄球菌……A群鏈球菌化膿鏈球菌B群鏈球菌無乳鏈球菌肺炎鏈球菌草綠色鏈球菌、D群鏈球菌……本文檔共43頁；當前第10頁；編輯于星期二\17點55分新興耐藥病原菌群現(xiàn)有治療方案：MRSAVRE

ESBLSAmpC磷霉素鈉“時間差沖擊療法”可選高敏藥物極少:糖肽類—萬古霉素、替考拉寧。（此類藥物腎毒性較大）奎奴普丁/達福普丁、利奈唑胺（國內(nèi)市場尚未上市）?？蛇x高敏藥物較少：碳青霉烯類—亞胺培南、美羅、帕尼…頭霉素類、四代頭孢（此類藥物價格大多昂貴）本文檔共43頁；當前第11頁；編輯于星期二\17點55分磷霉素臨床應用研究進展

近年來，磷霉素的基礎(chǔ)與應用研究都得了一些進展：

1.闡明了磷霉素影響細菌生物合成的作用機制。

2.對其抗菌活性有進一步認識，尤其與其它許多抗菌藥物聯(lián)合應用有著極強的協(xié)同作用。

3.具有其它新的生物活性。

4.提出新的使用方法。本文檔共43頁；當前第12頁；編輯于星期二\17點55分在抗生素聯(lián)用中

有著“獨樹一幟”的協(xié)同作用

在抗感染治療中，最棘手的問題莫過于細菌的耐藥性，而磷霉素鈉“時間差沖擊療法”可使磷霉素鈉自身和被協(xié)同的抗菌藥物的抗菌活性增加數(shù)倍至數(shù)十倍，可協(xié)同的抗菌藥物涉及門類包括：β－內(nèi)酰胺類、氨基糖甙類、喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類（相比之下遠比β－內(nèi)酰胺酶抑制劑增效范圍更廣），這為臨床抗耐藥菌株感染增添了更多的選擇。本文檔共43頁；當前第13頁；編輯于星期二\17點55分磷霉素鈉“時間差攻擊療法”

日本學者長谷川等根據(jù)細菌的體外實驗結(jié)果和臨床實際的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的給藥順序和間隔時間，對抗菌作用有重要的影響，先用磷霉素，使其血藥峰濃度與以后聯(lián)用藥物的峰濃度間隔1h，效果最好，因而首先提出所謂“時間差攻擊療法”。即先給磷霉素,1h后再給聯(lián)用抗菌藥物，對細菌殺菌效果最強，抗生素后效應持續(xù)時間也最長,為抗耐藥菌引起的重癥感染的又增添了一個新的治療手段。本文檔共43頁；當前第14頁；編輯于星期二\17點55分常用抗生素的作用靶位

作用部位 抗生素類別 細菌細胞壁合成 β-內(nèi)酰胺類、萬古、磷霉素

細菌細胞膜通透性兩性B、多粘B、制霉菌素、吡咯類（咪、酮、氟、伊）、桿菌肽細菌蛋白質(zhì)合成 四、氯、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、氨基苷類、夫西地酸、莫匹羅星、

鏈陽菌素類、惡唑酮類細菌核酸合成 利福霉素類、灰黃霉素、喹諾酮類甲硝唑、呋喃類、新生、香豆霉素細菌葉酸合成 磺胺藥、甲氧芐啶

本文檔共43頁；當前第15頁；編輯于星期二\17點55分作用于細菌細胞壁的抗菌藥物作用機制

——抑制細胞壁合成第一步磷霉素：抑制細胞壁粘肽合成第一步——磷霉素的化學結(jié)構(gòu)與細胞壁粘肽合成初期所需的烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)移酶的底物（烯醇式丙酮酸PEP）相似，因此對細菌細胞壁的基質(zhì)——肽聚糖合成的催化酶（PEP轉(zhuǎn)移酶）有競爭性抑制作用，從而阻斷細菌細胞壁的早期合成，使細菌細胞壁完整性被破壞，有利于其它抗菌藥物隨之進入菌體內(nèi)，導致細菌死亡。

本文檔共43頁；當前第16頁；編輯于星期二\17點55分作用于細菌細胞壁的抗菌藥物作用機制

——抑制細胞壁合成第二步萬古霉素：主要抑制細胞壁粘肽合成第二步——與粘肽的側(cè)鏈形成復合物，抑制細菌細胞壁的蛋白合成,對細菌胞漿中RNA的合成也具有抑制作用。本文檔共43頁；當前第17頁；編輯于星期二\17點55分作用于細菌細胞壁的抗菌藥物作用機制

——抑制細胞壁合成第三步β_內(nèi)酰胺類抗生素——抑制粘肽合成的第三步，阻止粘肽鏈的交叉連接，細胞不能形成堅韌的細胞壁。抑制內(nèi)肽酶——中隔細胞壁合成，絲狀體，如氨芐西林抑制糖苷酶——外周細胞壁合成，不能伸長。如阿莫西林。本文檔共43頁；當前第18頁；編輯于星期二\17點55分磷霉素的抗菌譜

磷霉素對葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、大腸桿菌、淋球菌、奇異變形桿菌、傷寒桿菌、沙雷氏菌、銅綠假單胞菌、痢疾桿菌、腦膜炎雙球菌、糞鏈球菌、部分肺炎桿菌、克雷伯桿菌均有抑制作用。對耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）有抗菌作用。本文檔共43頁；當前第19頁；編輯于星期二\17點55分磷霉素鈉藥物動力學

磷霉素的分子量小,與血漿蛋白不結(jié)合，因此易進入各種組織和體液內(nèi)，在體內(nèi)分布廣泛。以腎組織濃度最高，其次為心、肺、肝臟等。在胎兒血循環(huán)中的濃度相當于母體血藥濃度的70％～80％，在膽汁、乳汁、骨髓、膿液中的濃度相當于血藥濃度的20％、7％、7％～28％、11％?？蓾B入到胸水、腹水、痰液、淋巴液和眼房水中，易于透過血腦－屏障。腦膜炎時，腦脊液中的藥物濃度可達到血藥濃度的60％。

本文檔共43頁；當前第20頁；編輯于星期二\17點55分與其它許多抗菌藥物

聯(lián)合應用有著極強的協(xié)同作用

正因為磷霉素作用于細菌細胞壁合成的不同(早期)階段，磷霉素與其它抗菌藥物之間具有極強的協(xié)同作用(包括β-內(nèi)酰胺類抗生素)，協(xié)同程度以協(xié)同指數(shù)（FIC）表示，指數(shù)越小表示協(xié)同程度越高。本文檔共43頁；當前第21頁；編輯于星期二\17點55分聯(lián)合用藥可能出現(xiàn)的四種效果

聯(lián)合用藥的效果①協(xié)同作用（增強）：1+2>3②相加作用：1+2=3

③無關(guān)作用：1+2=2④拮抗作用：1+2<2聯(lián)合用藥目的本文檔共43頁；當前第22頁；編輯于星期二\17點55分FIC指數(shù)計算與判斷標準FIC指數(shù)＝MIC甲藥聯(lián)用/MIC甲藥單用＋

MIC乙藥聯(lián)用/

MIC乙藥單用

FIC指數(shù)≤0.5……協(xié)同作用

FIC指數(shù)＞0.5～1……相加作用

FIC指數(shù)＞1～2……無關(guān)作用

FIC指數(shù)＞2……拮抗作用聯(lián)合用藥目的本文檔共43頁；當前第23頁；編輯于星期二\17點55分磷霉素與其它抗菌藥物對多耐藥銅綠假單孢菌的協(xié)同作用藥物名稱MIC（mg/L）協(xié)同指數(shù)藥物名稱MIC（mg/L）協(xié)同指數(shù)哌拉西林FOM600→12.50.27地貝卡星FOM600→50.00.14PIPC12.5→3.13DKB6.25→0.39磺芐西林FOM600→50.00.14妥布霉素FOM600→1.250.09SBPC100→6.25TOB6.25→0.39頭孢哌酮FOM600→6.250.04慶大霉素FOM600→1.560.03CPZ100→3.13GM6.25→0.2頭孢噻肟FOM600→3.130.05阿米卡星FOM600→1.360.06CTX25.0→0.39AMK2.5→0.78頭孢甲肟FOM600→12.50.04諾氟沙星FOM600→12.50.06CMX50.0→0.78NFLX100→3.13頭孢匹胺FOM600→0.780.13氧氟沙星FOM600→0.780.03CPM12.5→1.56OFLX25.0→0.78（32倍）頭孢他啶FOM600→25.00.35依諾沙星FOM600→12.50.05CAZ1.25→0.39ENX200→6.25米諾環(huán)素FOM600→3.130.02洛美沙星FOM600→1.560.01MONO25.0→0.39LFLX100→0.2本文檔共43頁；當前第24頁；編輯于星期二\17點55分磷霉素與其它抗菌藥物對耐甲氧西林金葡菌的協(xié)同作用藥物名稱MIC（mg/L）協(xié)同指數(shù)藥物名稱MIC（mg/L）協(xié)同指數(shù)頭孢噻啶FOM200→3.130.15頭孢他啶FOM200→50.00.1CER25.0→3.13CAZ25.0→0.39頭孢噻吩FOM200→3.130.12米諾環(huán)素FOM200→1.130.15CET50.0→1.56MINO25.0→3.13頭孢克羅FOM200→6.250.38慶大霉素FOM200→1.130.05CCL100→3.13GM100→3.13頭孢孟多FOM200→6.250.38妥布霉素FOM200→1.560.07CMD25.0→3.13TOB25.0→1.56頭孢美唑FOM200→6.250.05阿米卡星FOM200→3.130.08CMZ100→1.56AMK25.0→1.56頭孢替安FOM200→3.13012諾氟沙星FOM200→0.780.04CTM100→3.13NFLX12.5→0.39頭孢哌酮FOM200→3.130.05氧氟沙星FOM200→0.390.02CPZ50→1.56OFLX12.5→0.20本文檔共43頁；當前第25頁；編輯于星期二\17點55分

左圖為阿米卡星濃度為16μ/ml；右圖為阿米卡星（16μ/ml）與磷霉素

（32μ/ml）聯(lián)合

電鏡觀察：阿米卡星單獨以及與磷霉素聯(lián)合作用于MRS(166號菌株)的形態(tài)學改變

《中國抗生素雜志》2005第30卷第4期

大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院

本文檔共43頁；當前第26頁；編輯于星期二\17點55分

左圖為氧氟沙星濃度為4μg/ml；右圖為氧氟沙星（4μg/ml）與磷霉素

（32μ/ml）聯(lián)合

電鏡觀察：氧氟沙星單獨以及與磷霉素聯(lián)合作用于MRS(166號菌株)的形態(tài)學改變

《中國抗生素雜志》2005第30卷第4期

大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院

本文檔共43頁；當前第27頁；編輯于星期二\17點55分《ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY》

AmericanSocietyforMicrobiology

FIG:Morphologicalchangesinsessilecellsinamaturebiofilm72haftertreatmentwithacombinationoffosfomycinandofloxacin.Panels(Pseudomonasaeruginosa)

本文檔共43頁；當前第28頁；編輯于星期二\17點55分A,controlwithoutdrugs;B,controlwithofloxacin

onlyatthreetimesthe

MIC;本文檔共43頁；當前第29頁；編輯于星期二\17點55分C,controlwithfosfomycin

D,fosfomycinatthree

onlyatthreetimesthetimestheMICplus

MIC.ofloxacinatthreetimes

theMIC;本文檔共43頁；當前第30頁；編輯于星期二\17點55分《ClinMicrobiolInfectDis.1997Feb;16(2):159-62.》

Fosfomycin/ciprofloxacinappearedtobethemosteffectivecombination(synergy15%,addition80%,indifference5%),followedbyfosfomycin/amikacin

(synergy7.5%,addition52.5%,indifference40%),fosfomycin/imipenem(addition37%,indifference63%)andfosfomycin/cefta-zidime

(addition20%,indifference80%).

againstPseudomonasaeruginosa：本文檔共43頁；當前第31頁；編輯于星期二\17點55分磷霉素鈉“時間差沖擊療法”

臨床應用

在臨床實踐中,國內(nèi)外文獻報道較多的有用磷霉素+氟氧頭孢治療包括ＭＲＳＡ感染在內(nèi)的難治性呼吸器官感染，磷霉素+頭孢他啶治療肺癌末期患者嚴重ＭＲＳＡ與銅綠假單胞菌混合感染,磷霉素+頭孢哌酮/舒巴坦治療癌癥等患者危重感染,均獲得滿意療效。摘自:《磷霉素鈉與其他抗菌藥聯(lián)用的協(xié)同作用及其臨床應用》——國外醫(yī)藥抗生素分冊2003年1月第24卷第1期本文檔共43頁；當前第32頁；編輯于星期二\17點55分有關(guān)血液病伴發(fā)嚴重感染的文獻報道：磷霉素+舒普深治療78名血液病伴有嚴重細菌感染的患者,磷霉素靜脈注射1ｈ后,注射舒普深。在可供評價的72名患者中,急性白血病、成髓細胞或成淋巴細胞白血病43例,惡性淋巴瘤22例,多發(fā)性骨髓瘤3例,其他血液病伴有感染4例?？傆行蕿?2.2%，特殊感染的菌血癥有效率為66.7%,可疑菌血癥有效率為74.5%其他感染有效率為75%。摘自:《磷霉素鈉與其他抗菌藥聯(lián)用的協(xié)同作用及其臨床應用》——國外醫(yī)藥抗生素分冊2003年1月第24卷第1期

磷霉素鈉“時間差沖擊療法”

臨床應用本文檔共43頁；當前第33頁；編輯于星期二\17點55分磷霉素鈉“最強療法”

臨床應用

“最強療法”(Staggeredintensivcchemotherapy）

目前ＭＲＳＡ感染日益增多,而且常發(fā)生銅綠假單胞菌等多種菌的混合感染,單獨使用萬古霉素或阿貝卡星等治療往往難以奏效,因而日本提出“最強療法”,即磷霉素+萬古霉素+舒普深或者磷霉素+萬古霉素+阿貝卡星,療效優(yōu)異,未出現(xiàn)不良反應。．磷霉素應用研究新進展【J】．中國抗生素雜志，

1999，24(5)：321本文檔共43頁；當前第34頁；編輯于星期二\17點55分解放軍總醫(yī)院裴斐，王睿

ChinJNosocomiolVol.14No.112004本文檔共43頁；當前第35頁；編輯于星期二\17點55分

廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院曹淑芳李銳

《實用醫(yī)學雜志》2001年第17卷第6期本文檔共43頁；當前第36頁；編輯于星期二\17點55分磷霉素與哌啦西林時間差療法治療老年難治性下呼吸道感染

本研究觀察磷霉素與哌啦西林“時間差療法”治療難治性下呼吸道感染,療效明顯優(yōu)于兩藥連續(xù)使用而無時間間隔療法，有效率分別為91％和76％?！秾嵱冕t(yī)學雜志》2001年第17卷第6期：

廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院干部內(nèi)三科本文檔共43頁；當前第37頁；編輯于星期二