第七第二章藥物溶液的形成理論

優(yōu)選第七版第二章藥物溶液的形成理論本文檔共63頁；當前第1頁；編輯于星期三\9點46分2(一）水溶劑飲用水：天然水經凈化處理得到的水。純化水：飲用水經蒸餾法、離子交換等法除去大部分陰、陽離子，不含任何附加劑。（普通制劑）注射用水：純化水經蒸餾所得的水。（注射劑）滅菌注射用水：注射用水經滅菌所得。（滅菌粉末的溶媒）以上統稱制藥用水一藥用溶劑的種類本文檔共63頁；當前第2頁；編輯于星期三\9點46分3（二）非水溶劑1.醇類如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、異丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。這類溶劑多數能與水混合。2.醚類如四氫糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能與水混合，并溶于乙醇、甘油。一藥用溶劑的種類本文檔共63頁；當前第3頁；編輯于星期三\9點46分4（二）非水溶劑3.酰胺類如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羥乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能與水混合，易溶于乙醇中。4.酯類如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯等。一藥用溶劑的種類本文檔共63頁；當前第4頁；編輯于星期三\9點46分5二、藥用溶劑的性質(極性)溶劑與藥物的性質直接影響藥物的溶解性。溶劑的極性大小常以介電常數和溶解度參數兩個參數的大小來衡量。

（一）介電常數(dielectricconstant)

溶劑的介電常數表示將相反電荷在溶液中分開的能力，它可以反映溶劑分子的極性大小。一般用ε來表示。本文檔共63頁；當前第5頁；編輯于星期三\9點46分6ε的測定與計算方法:通過測定溶劑的電容值C求得，ε＝c/c0（2-1）

式中，C0——在電容器中以空氣為介質時的電容值，通常測得空氣的介電常數接近于1。規(guī)律：溶劑的介電常數越大，其極性越大。本文檔共63頁；當前第6頁；編輯于星期三\9點46分7物質的溶解性與溶劑介電常數溶劑溶劑的近似介電常數適宜的溶質水80無機鹽,有機鹽二醇類50糖,鞣質甲醇、乙醇30蓖麻油,蠟醛,酮,氧化物20樹脂,揮發(fā)油己烷,苯,乙醚,石油醚5脂肪,石蠟,烴類,汽油礦物油、植物油0溶劑的極性遞減溶質的水溶性遞減本文檔共63頁；當前第7頁；編輯于星期三\9點46分8(二)溶解度參數(solubilityparameter)

定義：表示同種分子間的內聚能，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數越大，極性越大。溶解度參數δi可用式(2-2)表示。

式中，ΔEi——分子間的內聚能；Vi——物質在液態(tài)時的摩爾體積。在一定溫度下，分子間內聚能可從物質的摩爾氣化熱求得。本文檔共63頁；當前第8頁；編輯于星期三\9點46分9在一定溫度下，分子間內聚能可從物質的摩爾氣化熱求得，即，因此，(2-3)式中，Vi——物質在液態(tài)時T溫度下的摩爾體積；ΔHv——摩爾氣化熱；R——摩爾氣體常數；T——熱力學溫度。本文檔共63頁；當前第9頁；編輯于星期三\9點46分例如

求25℃時水的溶解度參數δ。已知H2O氣化熱ΔHv=43932J/mol，

VH2O=18.01cm3

則：本文檔共63頁；當前第10頁；編輯于星期三\9點46分11一些溶劑的摩爾體積與溶解度參數液體V(cm3/mol)δ(J1/2/cm3/2)正己烷131.614.93乙醚104.815.75環(huán)己烷108.716.77乙酸乙酯正辛醇98.5157.771.318.2021.07二甲基亞砜甘油水73.336.2018.047.8626.59本文檔共63頁；當前第11頁；編輯于星期三\9點46分12生物膜本文檔共63頁；當前第12頁；編輯于星期三\9點46分13兩組分的δ值越接近，越易互溶。整個生物脂膜的溶解度參數δ平均值為21.07±0.82，很接近正辛醇的δ=21.07，因此正辛醇常作為模擬生物膜相溶劑來測算分配系數。本文檔共63頁；當前第13頁；編輯于星期三\9點46分14第二節(jié)藥物溶解度與溶出速度

一、藥物的溶解度（solubility）定義：在一定溫度（氣體在一定的壓力）下，在一定溶劑中達到飽和時溶解的最大藥量，是反映藥物溶解性的重要指標。表示方法：溶解度常用一定溫度下100g溶劑中(或100g溶液，或100ml溶液)溶解溶質的最大克數來表示。亦可用質量摩爾濃度mol/kg或物質的量濃度mol/L來表示。本文檔共63頁；當前第14頁；編輯于星期三\9點46分15第二節(jié)藥物溶解度與溶出速度

一、藥物的溶解度（一）藥物溶解度的表示方法藥典：在一定溫度（氣體在一定的壓力）下溶解1g（或1mL）藥物所需的最小溶劑體積（單位ml）用1：n來表示。本文檔共63頁；當前第15頁；編輯于星期三\9點46分16各國藥典中常以近似溶解度的術語表示：藥物的溶解度數據可查閱各國藥典、默克索引(TheMerkIndex)、專門性的溶解度手冊等。本文檔共63頁；當前第16頁；編輯于星期三\9點46分17（二）溶解度的測定方法

分類：特性溶解度和平衡溶解度。1.藥物的特性溶解度s0（intrinsicsolubility）指藥物不含任何雜質，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數之一。在一些情況下，如果口服藥物的特性溶解度小于1mg/mL,就可能出現吸收問題。本文檔共63頁；當前第17頁；編輯于星期三\9點46分測定舉例：假設某藥物在0.1mol/LNaOH水溶液中的溶解度約為1mg/ml。實測時配制四種濃度的溶液，即分別將3、6、12、24mg藥物溶于3ml溶劑中，裝入安瓿，計算藥物質量（mg）與溶劑用量（ml）之比，即藥物質量-溶劑體積的比率分別為1、2、4、8，溶液量不能少于3ml，保證能夠供測試用。將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達到溶解平衡，離心或過濾后，取出上清液并作適當稀釋，測定藥物在飽和溶液中的濃度。以測得藥物溶液濃度為縱坐標，藥物質量-溶劑體積的比率為橫坐標作圖，直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。

本文檔共63頁；當前第18頁；編輯于星期三\9點46分19

特性溶解度測定方法及曲線123S0藥物：溶劑（mg/mL）特性溶解度直線1表明藥物解離或締合，雜質增溶；直線2表明藥物純度高，無解離與締合無相互作用；

直線3表明存在鹽析或離子效應，抑制溶解。

本文檔共63頁；當前第19頁；編輯于星期三\9點46分2．藥物的平衡溶解度測定法藥物的溶解度數值多是平衡溶解度（又稱表觀溶解度）測量的具體方法是：取數份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的實際濃度S并對配制溶液濃度C作圖，如下圖,圖中曲線的轉折點A，即為該藥物的平衡溶解度。本文檔共63頁；當前第20頁；編輯于星期三\9點46分21

圖2-2平衡溶解度測定曲線A實際濃度配制濃度平衡溶解度2．藥物的平衡溶解度及測定方法

本文檔共63頁；當前第21頁；編輯于星期三\9點46分22（三）影響藥物溶解度的因素及增溶方法1.藥物的分子結構2.溶劑化作用與水合作用3.晶型4.溶劑化物5.粒子大小6.溫度7.pH值與同離子效應8.混合溶劑9.添加物本文檔共63頁；當前第22頁；編輯于星期三\9點46分（三）影響藥物溶解度的因素1.藥物的分子結構（1）“相似相溶”：藥物分子間的作用力大于藥物分子與溶劑分子間作用力：藥物溶解度??；反之，溶解度大。

本文檔共63頁；當前第23頁；編輯于星期三\9點46分（三）影響藥物溶解度的因素（2）

氫鍵的影響氫原子與電負性大、半徑小的原子X（氟、氧、氮等）以共價鍵結合，若與電負性大的原子Y（與X相同的也可以）接近，在X與Y之間以氫為媒介，生成X-H…Y形式的一種特殊的分子間相互作用，稱為氫鍵。（X與Y可以是同一種類原子，如水分子之間的氫鍵）24本文檔共63頁；當前第24頁；編輯于星期三\9點46分

（三）影響藥物溶解度的因素氫鍵的影響藥物分子與溶劑分子之間氫鍵，則溶解度增大。分子內氫鍵，則在極性溶劑中的溶解度減小，而在非極性溶劑中的溶解度增大結構改造：制成可溶鹽（弱酸弱堿）引入親水基團（維生素K3，加入亞硫酸氫鈉）

25本文檔共63頁；當前第25頁；編輯于星期三\9點46分262.溶劑化作用與水合作用藥物離子的水合作用與離子性質有關,陽離子和水之間的作用力很強，以至于陽離子周圍保持有一層水。離子大小以及離子表面積是水分子極化的決定因素。離子的水合數目隨離子半徑增大而降低，這是由于半徑增加，離子場削弱，水分子容易從中心離子脫離的緣故。一般單價陽離子結合4個水分子。藥物溶劑化影響藥物在溶劑中的溶解度。本文檔共63頁；當前第26頁；編輯于星期三\9點46分27

3．藥物多晶型的影響(1)多晶型影響

多晶型：同一化學結構的藥物，由于結晶條件（如溶劑、溫度、冷卻速度等）不同，形成結晶時分子排列即晶格結構不同，因而形成不同的晶型，產生多晶型。晶型不同，導致晶格能不同，藥物的熔點、溶解速度、溶解度等也不同。穩(wěn)定型的結晶，熵值最小，熔點高，溶解速度慢，溶解速度??；亞穩(wěn)定型，熔點稍低，溶解度和溶解速度較高。無定型（amorphousforms）無晶格束縛，溶解度和溶解速度較大。

本文檔共63頁；當前第27頁；編輯于星期三\9點46分4、溶劑化物：藥物結晶過程中，溶劑分子進入晶格使結晶型改變，形成藥物的溶劑化物。如果溶劑為水，即水合物。溶劑化物和非溶劑化物的物理性質不同，由于結晶結構的改變影響晶格能。

在多數情況下，溶解度和溶解速度按水合物＜無水物＜有機化物的順序排列。28本文檔共63頁；當前第28頁；編輯于星期三\9點46分294、藥物溶劑化對藥物溶解度的影響

藥物溶劑①熔點/℃25℃溶解度/mg/ml氨芐青霉素無水物20010.10

水（3：1）2037.60苯乙派啶酮（無水物）680.92

水（1：1）830.26琥珀?；前粪奏ぃo水物）1880.39

戊醇（1：1）1910.80

水（1：1）--0.10丙酮縮氟氫羥龍（無水物）2200.06

乙酸乙酯（0.5：1）--0.15

戊醇（7：1）--0.33本文檔共63頁；當前第29頁；編輯于星期三\9點46分305.粒子大小的影響主要影響難溶性藥物，且當粒子大小在r=0.1nm-100nm時溶解度與粒子大小有關。Ostwald-Freundlich方程：

式中，S1和S2——粒子半徑為r1和r2時的溶解度；——固體藥物的密度；——固體藥物與液態(tài)溶劑之間的界面張力；M——藥物的分子量；R——摩爾氣體常數；T——熱力學溫度。

當r2<r1則s1和S2

的關系？s1<S2本文檔共63頁；當前第30頁；編輯于星期三\9點46分316．溫度的影響

藥物溶解過程中，溶解度與溫度關系式為：

S1、S2——分別在溫度T1和T2下的溶解度；ΔHs——溶解焓R——摩爾氣體常數。溫度對溶解度影響取決于溶解過程是吸熱ΔHs>0，還是放熱ΔHs<0。例：羥丙基甲基纖維素（HPMC）溶解是一個放熱的過程。當T2>T1,則s1和S2

的關系？本文檔共63頁；當前第31頁；編輯于星期三\9點46分327．pH與同離子效應解離常數、特性溶解度、表觀溶解度和pH值之間的關系。對于弱酸性藥物，

式中pKa為解離常數，S0為特性溶解度，S為表觀溶解度，pHm沉淀析出pH值。（2-5）本文檔共63頁；當前第32頁；編輯于星期三\9點46分33對于弱堿性藥物，若已知pKa和S0，由2-6式即可計算弱堿在任何pH值的溶解度。此時也表明溶液的pH值高于計算值時弱堿即游離析出，即為弱堿溶解時的最高pH值。

（2-6）本文檔共63頁；當前第33頁；編輯于星期三\9點46分例如磺胺嘧啶藥物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4mol/L，臨床使用的磺胺嘧啶注射液濃度為0.2g/ml，通常將注射液稀釋成4.010-2mol/L（1.0%藥液）后靜脈滴注，因此所用輸液的pH應能保證澄明不能有藥物析出，pH應控制在多少？

計算結果表明，輸液的pH值不得低于8.59，若低于此pH值則磺胺嘧啶將從輸液中析出。本文檔共63頁；當前第34頁；編輯于星期三\9點46分35若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相對離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。向難溶性鹽類飽和溶液中加入含有相同離子化合物時，溶解度降低。如許多鹽酸鹽類藥物在0.9%氯化鈉溶液中的溶解度比在水中低。(2)同離子效應本文檔共63頁；當前第35頁；編輯于星期三\9點46分368．混合溶劑的影響（1）混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水能以氫鍵結合、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。潛溶是指在混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度比在各單純溶劑中溶解度出現極大值的現象。這種溶劑稱為潛溶劑(cosolvents)。如苯巴比妥在90%乙醇中溶解度最大。本文檔共63頁；當前第36頁；編輯于星期三\9點46分

一個好的潛溶劑其介電常數一般為25~80。潛溶劑提高藥物溶解度原因：①兩種溶劑間發(fā)生氫鍵締合，有利于藥物溶解。

②潛溶劑改變了原來溶劑的介電常數。本文檔共63頁；當前第37頁；編輯于星期三\9點46分38增溶原因：溶劑間發(fā)生氫鍵締合；潛溶劑改變了原來溶劑的介電常數。由于潛溶劑處方的安全性，在FDA批準的注射劑中，有10％應用了潛溶劑。

本文檔共63頁；當前第38頁；編輯于星期三\9點46分39常與水組成潛溶劑的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇等。例如鹽酸土霉素、醋酸去氫皮質酮注射液等，則都以水-丙二醇為溶劑。本文檔共63頁；當前第39頁；編輯于星期三\9點46分409.添加物的影響

(1)加入助溶劑難溶性藥物與加入的第三種物質在溶劑中形成可溶性分子間的絡合物、復鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度，這第三種物質稱為助溶劑。助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑）。碘加入碘化鉀增加在水中的溶解度。本文檔共63頁；當前第40頁；編輯于星期三\9點46分41常用的助溶劑可分為兩大類：一類是某些有機酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉等；另一類為酰胺類化合物，如烏拉坦、尿素、菸酰胺、乙酰胺等。本文檔共63頁；當前第41頁；編輯于星期三\9點46分(2)加入增溶劑增溶（solubilization）是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱增溶劑,被增溶的物質稱為增溶質。對于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15~18。常用的增溶劑為聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類等。42本文檔共63頁；當前第42頁；編輯于星期三\9點46分43圖2-4增溶機理示意圖-增溶質；1,2,3.離子型表面活性劑；4.含聚氧乙烯基的非離子表面活性劑膠團

(2)加入增溶劑本文檔共63頁；當前第43頁；編輯于星期三\9點46分影響增溶的因素：增溶劑的種類：

①強極性或非極性藥物：同系物的碳鏈越長，HLB值越大，增溶量越大②極性低的藥物：反之藥物的性質：同系物分子量越大，增溶越小·加入順序：先將藥物與增溶劑混合再加水增溶劑用量：通過實驗確定本文檔共63頁；當前第44頁；編輯于星期三\9點46分※（四）增加難溶性藥物溶解度的方法

1制成可溶性鹽·2引入親水基團·3使用無定型藥物

4減小粒徑：微分化技術、固體分散技術

5加入潛溶劑、助溶劑、增溶劑

6其他制劑新技術：例如包合技術等本文檔共63頁；當前第45頁；編輯于星期三\9點46分二、藥物的溶出速度（一）藥物的溶出速度表示方法

藥物的溶解速度是指單位時間藥物溶解進入溶液主體的量。飽和層溶液主體固體溶解示意圖擴散層本文檔共63頁；當前第46頁；編輯于星期三\9點46分47固體在液體中的溶出速度主要受擴散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：式中，dC/dt——溶出速度；K——溶出速度常數。S——固體的表面積；Cs——溶質在溶出介質中的溶解度；C——t時間溶液中溶質的濃度；（2-8）

二、藥物的溶出速度本文檔共63頁；當前第47頁；編輯于星期三\9點46分48漏槽條件（sinkcondition）

當Cs遠大于C（C低于0.1C）時，N-W方程可簡寫為dC/dt=kSCs，此時的溶解條件稱為漏槽條件?？衫斫鉃樗幬锶芙夂罅⒓幢灰瞥?，或介質的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。體內過程視為在漏槽條件下進行，藥物釋放后立即吸收被血液帶走。本文檔共63頁；當前第48頁；編輯于星期三\9點46分（二）影響溶解速度的因素

1.固體的粒徑和表面積（S）

粒徑越小，表面積越大；孔隙率越高，表面積越大；防止疏水性結塊加入潤濕劑以改善分散度，增加溶出界面。（微粉化、固體分散體）2、溫度溫度升高，則藥物溶解度Cs增大、擴散增強、粘度降低，溶出速度加快（體外控溫）3、溶出介質的性質如濃度、pH（水，鹽酸，緩沖液，有機溶劑）

本文檔共63頁；當前第49頁；編輯于星期三\9點46分4、溶出介質的體積足夠大，最終濃度是溶解度的10-20%5.擴散系數（D）在溫度一定的條件下，擴散系數大小受溶解介質的粘度和藥物分子大小的影響。擴散系數越大，溶出越快。6.擴散層的厚度（h）

越厚，越慢；攪拌速度快，擴散層薄，溶出速度快。

本文檔共63頁；當前第50頁；編輯于星期三\9點46分51第三節(jié)藥物溶液的性質與測定方法

（一）滲透壓的定義如果藥物溶液中的溶劑分子可自由通過半透膜，而藥物分子不通過，當膜的一側為溶液，另一側為溶劑時，溶劑將進入膜另一側的溶液中達到滲透平衡，此時兩側產生壓力差，即為溶液的滲透壓（osmoticpressure）。單位以Osm表示，即滲透壓摩爾濃度。

熔劑溶液壓力差藥物溶液滲透壓的重要性注射劑、滴眼劑等，要求制成等滲溶液。正常人血液滲透壓為285-310mOsm/kg,0.9%NaCl溶液或5%的葡萄糖溶液。本文檔共63頁；當前第51頁；編輯于星期三\9點46分（二）滲透壓摩爾濃度比

滲透壓比=QT/QS=1等滲>1高滲<1低滲QT——藥物溶液的滲透壓摩爾濃度.QS——標準液0.9%NaCl溶液的滲透壓摩爾濃度.

52本文檔共63頁；當前第52頁；編輯于星期三\9點46分53(三)滲透壓測定方法

滲透壓與粒子濃度（分子濃度或離子濃度）有關。1Osm是6.022×1023個粒子（分子或離子）在1L水中存在的濃度。

其中n為溶質分子溶解時生成的離子數。本文檔共63頁；當前第53頁；編輯于星期三\9點46分冰點降低法間接求得：

ΔT=KmK—冰點降低常數，水溶劑K=1.86；m—滲透壓摩爾濃度

測定藥物溶液的滲透壓時，只要能測得藥物溶液的冰點降低值ΔT，就可求出滲透壓m正常人體血漿的冰點降低值△T＝0.52℃。因此藥物溶液的冰點降低值為0.52℃時等滲。

54本文檔共63頁；當前第54頁；編輯于星期三\9點46分（1）測定裝置

圖8-6滲透壓計（冰點下降法）a.冷卻劑;b.冷卻槽;c.冷卻液;d.測試液;e.測試管;f.熱敏電阻溫度計;g.振動棒;h.磁頭;i.溫度控制顯示器可用滲透壓計或精密的貝克曼溫度計（1/100℃）；或用SWC-Ⅱ數字貝克曼溫度計測量，其他設備可參考藥典中凝固點測定。（2）操作將測試液裝入測試管，放入帶有溫度調節(jié)器的冷卻部分和插入熱敏電阻浸入測試管溶液中心，冷卻降溫，使溶液結冰，由儀器顯示此時的溫度（溶液的冰點），再測溶劑水的冰點，即求出ΔT，求得滲透壓摩爾濃度本文檔共63頁；當前第55頁；編輯于星期三\9點46分56人體各種組織液及排泄物的pH值組織液pH組織液pH血清7.35-7.45淚液7.40髓液7.35-7.45唾液6.35-6.85眼玻璃液7.40胃液0.9-1.2胰液7.5-8.0尿4.8-7.5腸液7.0-8.0大便7.0-7.5膽囊膽汁5.4-6.9乳汁6.6-6.9二、藥物溶液的pH與pKa測定注射液pH要求在4~9之間滴眼劑pH在6~8之間pH降低或升高都會引起酸堿中毒，造成疾病，甚至死亡。淚液的緩沖容量很大，用蒸餾水稀釋15倍時，pH值仍不改變。本文檔共63頁；當前第56頁；編輯于星期三\9點46分57藥物溶液pH測定多采用pH計，以玻璃電極為指示電極，以甘汞電極為參比電極組成電池測定。

藥物溶液pH的確定？要兼顧溶解性和穩(wěn)定性。例：磺胺嘧啶鈉注射液pH9.5~11.0溶解性決定，但是pH過高會造成藥源性傷害。解決方法：納米粉碎、納米晶化藥物溶液pH的測定

本文檔共63頁；當前第57頁；編輯于星期三\9點46分58

1.解離常數：弱電解質藥物在藥物中占有較大比例，具有一定的酸堿性。pKa是表示藥物酸堿