減緩CKD患者腎功能下降的6個(gè)方法

減緩CKD患者腎功能下降的6個(gè)方法，值得收藏！2021-06-15關(guān)鍵詞：慢性腎臟病SGLT-2iGLP-IRa全球約有6.97億人罹患慢性腎臟病（CKD）。慢性腎臟病的主要不良結(jié)局包括腎衰竭、心血管疾病加重、殘疾和死亡。延緩腎功能下降對(duì)CKD患者管理至關(guān)重要。針對(duì)不同的病因，需要給予特定的治療，如免疫抑制治療。然而，一些策略適用于大多數(shù)患者，例如控制高血壓和高血糖、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、糾正代謝性酸中毒、改變生活方式和避免腎毒素等。兩類(lèi)新的藥物，鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，也改善了糖尿病和/或蛋白尿患者的腎臟結(jié)局。一、控制血壓與血糖傳統(tǒng)認(rèn)為，高血壓和高血糖是CKD的風(fēng)險(xiǎn)因素，也是加劇CKD患者腎功能下降的重要原因。因此，若要減緩CKD患者的腎功能下降，必須控制患者的血壓與血糖。目前，國(guó)內(nèi)外各大指南對(duì)血壓、血糖控制以及RAAS抑制劑使用的相關(guān)要求如下表所示（表1）。我國(guó)指南也強(qiáng)調(diào)必須避免腎毒性藥物與物質(zhì)的攝入。結(jié)語(yǔ)確定腎臟疾病的原因是重要的第一步，可能需要特定的治療。適用于絕大多數(shù)CKD患者的有效方法包括優(yōu)化血壓管理和阻斷RAAS系統(tǒng)，特別是在存在白蛋白尿的情況下。最近的研究表明，SGLT2抑制劑是糖尿病和/或蛋白尿患者的有效治療藥物。對(duì)于2型糖尿病患者，血糖控制對(duì)于預(yù)防微血管并發(fā)癥很重要，GLP-1受體激動(dòng)劑可能有助于降低蛋白尿水平。其他策略包括糾正代酸、保持理想體重、低鈉及控制動(dòng)物蛋白攝入、避免潛在的腎毒性藥物。目前國(guó)外指南比較關(guān)注SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑在臨床中的應(yīng)用，我國(guó)指南尚未進(jìn)行相關(guān)的更新。參考文獻(xiàn)：.TeresaK.Chen,ChristopherJ.Sperati,SumeskaThavarajah,etal.ReducingKidneyFunctionDeclineinPatientsWithCKD:CoreCurriculum2021.AmJKidneyDis.2021Jun;77(6):969-983..上海慢性腎臟病早發(fā)現(xiàn)及規(guī)范化診治與示范項(xiàng)目專(zhuān)家組.慢性腎臟病篩查、診斷及防治指南.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志.2017,31(1):27-34.表1各大指南對(duì)CKD患者的血壓、血糖的控制要求指南名稱(chēng)血壓目標(biāo)RAAS抑制劑血糖管理指南名稱(chēng)血壓目標(biāo)RAAS抑制劑血糖管理飲食管理若UACRV30mg/g,血壓目標(biāo)若UACRV30mg/g,血壓目標(biāo)W140/90mmHg；HbAlc的目標(biāo)為7.0%；鈉攝入量V2g/d；KDIGO2012若UACR，30mg/g,血壓目標(biāo)KDIGO2012若UACR，30mg/g,血壓目標(biāo)W130/80mmHgUACRS30-300mg/g的糖尿病患者以及UACR2300mg/g的CKD患者需使用ACEI或ARB若有低血糖風(fēng)險(xiǎn)，HbAlc避免V7.0%；有合并癥、預(yù)期壽命有限或有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的人群目標(biāo)HbAlc>7.0%若CKD有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)蛋白質(zhì)攝入量V1.3g/kg/d；若eGFRV30mL/min/1.73m2,蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)V0.8g/kg/doAHA/ACC2017<130/80mmHg對(duì)高血壓、AHA/ACC2017<130/80mmHg對(duì)高血壓、eGFR<60mL/min/1.73m2或UACR2 ,300mg/g者使用ACEi；若ACEi不耐受，則使用ARB若有高血壓則減少鈉攝入若有合并癥、預(yù)期若有合并癥、預(yù)期ERBP2015（CKDG3b期以后的收縮壓ERBP2015（CKDG3b期以后的收縮壓VI40mmHg患者）如果有糖尿病和心血管疾病癥狀，開(kāi)始ACEI治療壽命有限或有低血糖風(fēng)險(xiǎn)，目標(biāo)HbAlcW8.5%；其他人群目標(biāo)HbAlc應(yīng)在W7.0%-8.0%o尿蛋白排泄率W30mg/d,血壓（尿蛋白排泄率W30mg/d,血壓（140/90mmHg；無(wú)蛋白尿CKD高血壓患者使用ACEi、ARB、CCB；HbAlc的目標(biāo)為7.0%；非糖尿病CKD,G1-G2,蛋白質(zhì)0.6-0.8g/kg/d,G3期0.6g/kg/do中國(guó)慢性腎臟病篩

查、診斷及防治指

南尿蛋白排泄率>30mg/d,血壓W中國(guó)慢性腎臟病篩

查、診斷及防治指

南尿蛋白排泄率>30mg/d,血壓W130/80mmHg有蛋白尿的CKD患者，首選ACEi或ARB,嚴(yán)重高血壓患者選擇2種或2種以上的抗高血壓藥物聯(lián)合治療。糖尿病患病時(shí)間短、預(yù)期壽命長(zhǎng)、無(wú)心血管并發(fā)癥并能很好耐受的患者，HbAlc<6.5%；糖尿病CKD患者出現(xiàn)A2級(jí)蛋白尿,則蛋白質(zhì)攝入量V0.8g/kg/d,eGFR下降則V0.6g/kg/do食鹽攝入量V5g/d允許有合并癥，預(yù)期壽命有限，或有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的人群HbAlc>7.食鹽攝入量V5g/d備注:1.CKD為慢性腎臟病、UACR為尿白蛋白肌酎比值、HbAlc為糖化血紅蛋白、eGFR為估算腎小球?yàn)V過(guò)率、ACEi為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、ARB為血管緊張素II受體拮抗劑、CCB為鈣離子拮抗劑、ERBP為歐洲腎臟最佳實(shí)踐、ACC為美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)、AHA為美國(guó)心臟協(xié)會(huì)備注:另外，近期發(fā)表的SPRINT試驗(yàn)對(duì)比了目標(biāo)收縮壓＜120mmHg和＜140mmHg兩種降壓策略的有效性，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化血壓控制組的全因死亡率較低（HR=0.73,95%CI,0.60-0.90），心梗、ACS、卒中、心衰和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)下降?；€時(shí)診斷為CKD的患者中，上述獲益仍然存在。值得注意的是，對(duì)基線時(shí)確診為CKD的患者（n=2646）而言，強(qiáng)化血壓管理并未改善其腎臟結(jié)局（eGFR下降之50%、腎衰竭或腎臟替代療法）。綜上，強(qiáng)化血壓管理可降低CKD患者的全因死亡率，但對(duì)于減緩CKD進(jìn)程可能無(wú)太大助益。止矽卜，CKD分期為G3bA3且尿蛋白肌酎比（UACR）為3000mg/g的患者更能夠從較低的血壓目標(biāo)中獲益。A1型蛋白尿、嚴(yán)重雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或反復(fù)跌倒的患者則不太可能從較低目標(biāo)的血壓管理中獲益，或者可能有較高的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。多數(shù)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，強(qiáng)化血糖控制可減少糖尿病患者的蛋白尿，延緩腎功能下降。將HbAlc控制在＜7%是有助于減緩CKD進(jìn)展的最佳選擇。但是對(duì)于CKDG4-G5以及有特殊合并癥的患者，嚴(yán)格控制血糖的獲益不明確，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加。具體可見(jiàn)下表（表2）0<6.5% <8.0%CKD嚴(yán)重程度輕微<6.5% <8.0%CKD嚴(yán)重程度輕微（例如G1期）嚴(yán)重（例如G5期）表2糖尿病合并CKD患者的HbAk目標(biāo)因素HbA1c的目標(biāo)因素大血管并發(fā)癥 沒(méi)有或輕微 嚴(yán)重合并癥 沒(méi)有或較少、目 較多預(yù)期壽命 長(zhǎng)Im-c睡低血糖意識(shí)影響較輕影響較大低血糖管理資源 充足有限低血糖意識(shí)影響較輕影響較大低血糖管理資源 充足有限治療導(dǎo)致低血糖的可能性2020KDIGO慢性腎臟病合并糖尿病指南建議，根據(jù)CKD嚴(yán)重程度、合并癥和低血糖風(fēng)險(xiǎn)設(shè)定個(gè)性化的HbAlc目標(biāo)。隨著CKD進(jìn)展，通常需要調(diào)整降糖藥物劑量或停藥，尤其是胰島素、磺版類(lèi)和格列奈類(lèi)藥物，在腎功能下降時(shí)更容易引起低血糖。二、抑制RAAS蛋白尿管理的基石是RAAS抑制劑。KDIGO建議所有CKD、高血壓和UACR>300mg/g的成人接受ACEi或ARB治療;若糖尿病患者的UACR>30mg/g,也應(yīng)該考慮使用ACEi或ARB。使用ACEi或ARB治療需注意以下兩點(diǎn)：(1)目前文獻(xiàn)不支持糖尿病腎病患者使用ACEi和ARB進(jìn)行雙重阻斷治療。(2)減少鈉攝入量可能會(huì)增強(qiáng)RAAS抑制劑的腎臟保護(hù)作用。這一結(jié)論得到了大型Meta分析的支持。此外，對(duì)于ACEi或ARB治療不耐受的患者，可以考慮鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)。一項(xiàng)包含31試驗(yàn)的Meta分析表明,相較于安慰劑或陽(yáng)性對(duì)照藥物，螺內(nèi)酯、依普利酮和Finerenone等MRA可安全且有效地減少患者的蛋白尿。同時(shí)，與ACEi或ARB組相比，MRA組的蛋白尿變化沒(méi)有明顯差異，但需注意高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)指南也認(rèn)為,RAAS抑制劑非常適用于尿白蛋白30-300mg/d的糖尿病患者，以及尿白蛋白>300mg/d的患者。值得注意的是，指南并不推薦聯(lián)合應(yīng)用ACEi和ARB來(lái)延緩CKD患者的腎功能下降。此外，在應(yīng)用RAAS抑制劑時(shí)需注意：①避免用于腎動(dòng)脈狹窄患者；②GFR<45ml/min/1.73疔的患者宜從小劑量開(kāi)始；③初始應(yīng)用或加量時(shí)，應(yīng)在1-2周監(jiān)測(cè)GFR和血鉀濃度，若血肌酎較基線值上升幅度<30%,可繼續(xù)使用；若超過(guò)基線水平30%,應(yīng)及時(shí)減量或停藥并尋找原因；④GFR<30ml/min/1.73m時(shí)仍具有腎臟保護(hù)作用,不一定需要終止用藥。三、SGLT-2抑制劑近年來(lái)，SGLT-2抑制劑備受關(guān)注，成為延緩CKD進(jìn)展的新型療法，特別適用于合并2型糖尿病和/或蛋白尿的患者。SGLT2抑制劑結(jié)局試驗(yàn)（例如，CREDENCE試驗(yàn)）證實(shí)了這類(lèi)藥物的腎臟保護(hù)作用。CREDENCE、CANVAS、EMPA-REGOUTCOMEDECLARE-TIMI58薈萃分析顯示，與安慰劑相比，SGLT2抑制劑使透析、移植或腎病死亡的復(fù)合結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)降低33%。重要的是，SGLT-2抑制劑獲益在所有基線eGFR亞組中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ADA和EASD指南推薦所有存在CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者都應(yīng)考慮使用SGLT-2抑制劑，不考慮既往有無(wú)心血管疾病病史。最近,DAPA-CKD試驗(yàn)表明SGLT2抑制劑的腎臟保護(hù)作用可能擴(kuò)展到2型糖尿病患者之外。SGLT2抑制劑通常耐受性良好，需要注意的并發(fā)癥包括泌尿生殖系統(tǒng)真菌感染（相對(duì)常見(jiàn)）、尼爾氏壞疽（Fournier壞疽）、骨折等。需要進(jìn)行定期足部檢查，尤其是有神經(jīng)病變、外周血管疾病和/或糖尿病足潰瘍病史的患者。另外，SGLT2抑制劑與急性腎損傷之間的關(guān)聯(lián)仍有一定爭(zhēng)議。、GLP-1受體激動(dòng)劑GLP-1受體激動(dòng)劑是另一類(lèi)可改善腎臟預(yù)后的新型糖尿病藥物。在AWARD-7試驗(yàn)中，對(duì)于2型糖尿病合并CKDG3-G4、UACR>300mg/g的患者，相較于每天使用胰島素，使用度拉糖肽（每周使用0.75mg或1.5mg）者eGFR下降較慢。此外，UACR減少與度拉糖肽呈劑量依賴關(guān)系。ELIXA、LEADER.SUSTAINSEXSCEL和REWIND的薈萃分析顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑與復(fù)合腎臟結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)降低17%相關(guān)。GLP-1受體激動(dòng)劑最常見(jiàn)的副作用是惡心，通常在持續(xù)治療4-8周后緩解。腹瀉、低血糖（特別是與胰島素治療聯(lián)合使用時(shí)）、心動(dòng)過(guò)速、膽囊疾病、胰腺炎和視網(wǎng)膜病變也可能發(fā)生。FDA指出GLP-1受體激動(dòng)劑不應(yīng)用于胰腺癌和甲狀腺癌患者。薈萃分析顯示，SGLT2抑制劑似乎在減緩腎臟病進(jìn)展方面更有效，應(yīng)先于GLP-1受體激動(dòng)劑之前使用(圖1)。圖1使用SGLT-2抑制劑和GLP-IRa的臨床決策示意圖圖解：l.GLP-IRa是GLP-1受體阻滯劑；2.eGFR為估算腎小球?yàn)V過(guò)率，單位為ml/min/1.73rrr；3.UACR為尿蛋白肌酎比；4.代謝危險(xiǎn)因素包括了不受控制的糖尿病、肥胖或體重增加。五、限制蛋白質(zhì)攝入，預(yù)防慢性代謝性酸中毒代謝性酸中毒是CKD的常見(jiàn)并發(fā)癥，其原因是腎臟的排酸能力受損。膳食組成也會(huì)影響酸堿平衡，動(dòng)物來(lái)源的蛋白質(zhì)偏酸性，而水果和蔬菜偏堿性。因此，大部分CKD患者需要減少飲食中的動(dòng)物蛋白攝入量；增加水果和蔬菜的攝入量；口服堿鹽，如碳酸氫鈉。值得注意的是，代謝性酸中毒是腎移植、透析、腎臟死亡、CKD骨病(CKD-MBD)和骨骼肌減少的危險(xiǎn)因素。有系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，口服堿鹽和膳食干預(yù)均可減緩eGFR的下降；Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，口服堿鹽組和飲食干預(yù)組每年緩解eGFR下降的能力＞3ml/min/1.73m2o但是，這些試驗(yàn)大部分隨訪時(shí)間未超過(guò)1年。盡管臨床試驗(yàn)證據(jù)較少，KDIGO指南也建議需限制蛋白質(zhì)攝入。對(duì)CKDG3期的患者或有風(fēng)險(xiǎn)人群，攝入蛋白質(zhì)量不超過(guò)13g/kg/d;對(duì)于G4-G5期患