缺血再灌注損傷的發(fā)病機制

缺血-再灌注損傷的發(fā)病機制MechanismUnderlyingIschemia-ReperfusionInjury本文檔共52頁；當前第1頁；編輯于星期二\5點45分Whatisreperfusioninjury?Whyisitimportant?

R.G.isa48-year-oldmanwhosufferedanacuteanteriormyocardialinfarctionandreceivedfibrinolytictherapy.Thepatientdied12hoursafterreperfusion.

K.R.isa68-year-olddiabeticwomanwhounderwentconventionalcoronaryarterybypassgraftsurgeryanddevelopedlowoutputsyndromeafterreperfusionpostoperatively.本文檔共52頁；當前第2頁；編輯于星期二\5點45分概念(Concept)

缺血器官在恢復血液灌注后缺血性損傷進一步加重的現(xiàn)象，稱為缺血-再灌注損傷.本文檔共52頁；當前第3頁；編輯于星期二\5點45分概念(Concept)氧反常（oxygenparadox）：用低氧或無氧液灌注后再恢復正常氧供應器官的損傷不見恢復反而更趨嚴重。pH反常（pHparadox）：器官在再灌注時pH從酸性恢復到正常時細胞損傷加重的現(xiàn)象。鈣反常（calciumparadox）：器官在無鈣溶液灌流后恢復正常含鈣溶液灌流導致的細胞外鈣離子大量內(nèi)流而引起細胞損傷加重的現(xiàn)象。本文檔共52頁；當前第4頁；編輯于星期二\5點45分缺血-再灌注損傷發(fā)生的條件ConditionsPredisposingtoIschemia-Reperfusion(I/R)Injury缺血時間的長短再灌注時灌流液的條件（灌注液的成分，灌流溫度，壓力等)

組織器官缺血前的功能狀態(tài)（缺氧耐受性，側(cè)枝循環(huán)，高膽固醇血癥，糖尿病，高血壓）本文檔共52頁；當前第5頁；編輯于星期二\5點45分問題：缺血-再灌注損傷？氧反常,鈣反常,和pH反常？本文檔共52頁；當前第6頁；編輯于星期二\5點45分缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制MechanismsofI/RInjury

自由基的損傷作用（InjurybyFreeRadicals）鈣超載（CalciumOverload）血管內(nèi)皮細胞和中性粒細胞間的相互作用（Interactionbetweenendothelialcellsandneutrophils）本文檔共52頁；當前第7頁；編輯于星期二\5點45分

指在外層電子軌道含有一個或多個不配對電子的原子、原子團或分子。為表達不配對電子，常常在其分子式后方或上方加一個點（如R·）。自由基（FreeRadicals)本文檔共52頁；當前第8頁；編輯于星期二\5點45分氧自由基（OxygenFreeRadicals）活性氧（ReactiveOxygenSpecies,ROS):超氧陰離子,羥自由基,單線態(tài)氧(singletoxygen,1O2),過氧化氫(hydrogenperoxide,H2O2）.氧自由基:由氧衍生的自由基.超氧陰離子（superoxideanion,O2）羥自由基（hydroxylradical,OH·）-·本文檔共52頁；當前第9頁；編輯于星期二\5點45分脂性自由基:氧自由基與不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物.烷自由基（L·）烷氧自由基（LO·）烷過氧自由基（LOO·）脂性自由基（LipidFreeRadicals）其它:如氯自由基(Cl·),甲基自由基(CH3·),一氧化氮(NO),過氧亞硝基(OONO-)本文檔共52頁；當前第10頁；編輯于星期二\5點45分抗氧化物酶(AntioxidantEnzymes)OH.超氧物岐化酶過氧化氫酶O2_.H2O2H2OFe2+H2O2ROOHH2OROHNADP+谷胱甘肽氧化酶+H2O谷胱甘肽還原酶GSSGGSHNADPH

+H+本文檔共52頁；當前第11頁；編輯于星期二\5點45分問題：氧自由基？活性氧？超氧物岐化酶,過氧化氫酶,谷胱甘肽氧化酶催化何種反應?本文檔共52頁；當前第12頁；編輯于星期二\5點45分黃嘌呤氧化酶（XanthineOxidase）中性粒細胞（Neutrophils）線粒體（Mitochondria）活性氧與缺血-再灌注損傷ROS&I/RInjury本文檔共52頁；當前第13頁；編輯于星期二\5點45分黃嘌呤氧化酶與缺血-再灌注損傷XanthineOxidase&I/RInjury黃嘌呤+O2H2O2蛋白酶OH次黃嘌呤

ATPAMP黃嘌呤氧化酶黃嘌呤脫氫酶O2-..allopurinol

-本文檔共52頁；當前第14頁；編輯于星期二\5點45分黃嘌呤氧化酶理論的一些注意點SomeIssuesRelatedtotheXanthineOxidaseHypothesis動物種類，器官，組織分布差異（主要存在于肝和腸道。在人，豬和兔的心含量很低）。黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)為氧化酶的量及時間不能解釋一些器官的I/R發(fā)生。黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶作用下生成尿酸。尿酸為ROS,RNS清除劑。缺氧條件下黃嘌呤氧化酶可還原硝酸鹽，亞硝酸鹽為一氧化氮。一氧化氮可減輕I/R損傷。本文檔共52頁；當前第15頁；編輯于星期二\5點45分中性粒細胞與缺血-再灌注損傷Neutrophils

&I/RInjury呼吸爆發(fā)（respiratoryburst）或氧爆發(fā)（oxygenburst）：中性粒細胞在吞噬活動時耗氧量明顯增加的現(xiàn)象。本文檔共52頁；當前第16頁；編輯于星期二\5點45分線粒體與活性氧Mitochondria&ROS本文檔共52頁；當前第17頁；編輯于星期二\5點45分線粒體與活性氧Mitochondria&ROSNADH(SiteI)Succinate(SiteII)CytochromeOxidaseFe-Sc1CytcUbiquinoneUbisemiquinoneUbiquinolO2H2O.O2_.H2O2泛醌泛半醌二氫泛醌hypoxianormoxiarotenone

myxothiazol

antimycinATTFA本文檔共52頁；當前第18頁；編輯于星期二\5點45分線粒體與缺血-再灌注損傷Mitochondria&I/RInjuryI/R增加ROS釋放，抑制線粒體源的ROS生成可降低I/R損傷。I/R降低線粒體超氧物岐化酶活性，含量，及mRNA。升高線粒體內(nèi)ROS清除劑含量可降低I/R損傷。本文檔共52頁；當前第19頁；編輯于星期二\5點45分Plasmamembrane:lipoxygenases,cyclooxygenases,NADPHoxidaseMitochondria:

electrontransportsystem Cytosol:xanthineoxidase,hemoglobin,catecholamines,riboflavin,Transitionmetals(Fe2+/3+,Cu1+/2+)Peroxisome:oxidases,flavoproteinsEndoplasmicreticulum:mixed-functionoxidasecytochromesP-450andb5CellularSourcesofFreeRadicals本文檔共52頁；當前第20頁；編輯于星期二\5點45分氧自由基損傷發(fā)生機制MechanismUnderlyingtheInjuryCausedbyOxygenFreeRadicals1.膜脂質(zhì)過氧化膜結(jié)構(gòu)破壞,膜蛋白質(zhì)功能抑制,ATP生成減少2.蛋白質(zhì)分子肽鏈斷裂,酶的巰基氧化,蛋白及某些酶相互交聯(lián)、聚合蛋白質(zhì)變性和酶活性降低3.DNA斷裂和染色體畸變4.誘導炎癥介質(zhì)產(chǎn)生本文檔共52頁；當前第21頁；編輯于星期二\5點45分問題：氧自由基損傷發(fā)生的機制?本文檔共52頁；當前第22頁；編輯于星期二\5點45分鈣超載的發(fā)生機制:激活Na+/Ca2+交換MechanismofCalciumOverload:ActivationofNa+/Ca2+Exchanger缺血缺氧

無氧酵解

H+H+/Na+交換胞內(nèi)Na+ATP

鈉泵

Na+/Ca2+交換Ca2+內(nèi)流

鈣超載本文檔共52頁；當前第23頁；編輯于星期二\5點45分鈣超載的發(fā)生機制:生物膜損傷MechanismofCalciumOverload:MembraneInjury

缺血缺氧

鈣超載Ca2+通透性細胞膜:肌漿網(wǎng):鈣泵排Ca2+

Ca2+內(nèi)流

貯Ca2+Ca2+通透性鈣泵Ca2+釋出

缺血缺氧

本文檔共52頁；當前第24頁；編輯于星期二\5點45分鈣超載引起缺血再灌注損傷的機制MechanismofI/RInjuryInducedbyCalciumOverload

激活Ca2+依賴性的磷脂酶膜磷脂分解,膜受損激活Ca2+依賴性的蛋白酶，①加速XD轉(zhuǎn)化為XO，促進ROS生成;②膜受損大量Ca2+在線粒體內(nèi)以磷酸鈣的形式沉積，干擾氧化磷酸化過程，使ATP生成減少4.核酸內(nèi)切酶核染色質(zhì)受損本文檔共52頁；當前第25頁；編輯于星期二\5點45分問題：鈣超載發(fā)生的Na+/Ca2+交換機制?本文檔共52頁；當前第26頁；編輯于星期二\5點45分血管內(nèi)皮細胞和中性粒細胞間的相互作用InteractionbetweenEndothelialCellsandNeutrophils再灌注時:趨化因子(chemokines)生成增多:膜磷脂分解LTs,PGs,PAF,補體,激肽.內(nèi)皮細胞與中性粒細胞細胞黏附分子生成增多:如選擇素（selectin）如整合素（integrin)等.中性粒細胞滾動,黏附,進入缺血組織。釋放ROS.本文檔共52頁；當前第27頁；編輯于星期二\5點45分MechanismsMediatingIncreasedLeukocyte-EndothelialAdhesion本文檔共52頁；當前第28頁；編輯于星期二\5點45分本文檔共52頁；當前第29頁；編輯于星期二\5點45分缺血-再灌注損傷時機體的功能變化FunctionalChangesinI/RInjury一些其它器官在缺血-再灌注損傷過程中的變化特點：心臟,腦，肺，胃腸道。本文檔共52頁；當前第30頁；編輯于星期二\5點45分本文檔共52頁；當前第31頁；編輯于星期二\5點45分缺血-再灌注對心臟的損傷FunctionalChangesoftheHeartinI/RInjury無復流現(xiàn)象心肌頓抑再灌注性心律失常心肌壞死本文檔共52頁；當前第32頁；編輯于星期二\5點45分無復流現(xiàn)象(No-ReflowPhenomenon)

解除缺血原因后缺血組織得不到充分血液灌流。受損血管內(nèi)皮細胞腫脹血小板及纖維蛋白栓塞中性粒細胞與內(nèi)皮細胞黏附,嵌頓,堵塞毛細血管ROS中性粒細胞黏附,微血管通透性增高，組織水腫缺血組織收縮，微血管被擠壓本文檔共52頁；當前第33頁；編輯于星期二\5點45分GenesisofNo-FlowPhenomenonCoronaryocclusionReperfusionEndothelialdamageTissueedemaOxygenfreeradicalPlatelet/fibrinLeukocytesTissuecontracture本文檔共52頁；當前第34頁；編輯于星期二\5點45分問題：無復流現(xiàn)象及機制?本文檔共52頁；當前第35頁；編輯于星期二\5點45分

心肌并未因缺血發(fā)生不可逆性損傷，但在再灌注血流已恢復或基本恢復正常后的一定時間內(nèi)心肌出現(xiàn)的可逆性收縮功能降低的現(xiàn)象。心肌頓抑（MyocardialStunning）本文檔共52頁；當前第36頁；編輯于星期二\5點45分可逆性I/R損傷OH.脂質(zhì)過氧化，蛋白質(zhì)及酶失活線粒體損傷收縮蛋白損傷肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運蛋白膜通透性離子泵活性鈣超載ATP鈣敏感性心肌收縮功能胞內(nèi)Na+超載Na+/Ca2+交換心肌頓抑的發(fā)生機制MechanismsofMyocardialStunning本文檔共52頁；當前第37頁；編輯于星期二\5點45分再灌注性心律失常ReperfusionArrhythmias缺血心肌和正常心肌之間因傳導性和不應期存在差異，可導致興奮折返的發(fā)生增多的兒茶酚胺作用于α受體，使得心肌自律性增高、纖顫閾值降低活性氧和鈣超載導致心肌細胞損傷、ATP生成減少、ATP敏感性鉀通道激活等改變心肌電生理特性本文檔共52頁；當前第38頁；編輯于星期二\5點45分問題：心肌頓抑的定義及發(fā)生機制？本文檔共52頁；當前第39頁；編輯于星期二\5點45分胃腸道在缺血-再灌注損傷過程中的變化特點(I/R

InjuryofGastrointestinal

Tract)小腸血管內(nèi)皮細胞中的黃嘌呤脫氫酶和黃嘌呤氧化酶活性為各臟器中最高，再灌注時易于產(chǎn)生大量ROS。嚴重的腸I/R損傷的特征為廣泛的腸上皮壞死，固有層破損、出血及潰瘍，造成廣泛的腸吸收功能障礙，腸黏膜通透性增高，大量細菌、內(nèi)毒素等入血，造成菌血癥或內(nèi)毒素血癥。本文檔共52頁；當前第40頁；編輯于星期二\5點45分腦在缺血-再灌注損傷過程中的變化特點(I/RInjuryoftheBrain)

腦對缺氧最敏感，其活動主要靠有氧氧化提供能量，缺血時間長可引起不可逆性損傷。腦是一個富含磷脂的器官，脂質(zhì)過氧化是腦I/R損傷的主要原因。腦最明顯的組織學變化是腦水腫及腦細胞壞死。脂質(zhì)過氧化是腦水腫的主要原因。本文檔共52頁；當前第41頁；編輯于星期二\5點45分肺在缺血-再灌注損傷過程中的變化特點(I/RInjuryoftheLungs)

肺是全身靜脈血液回流的濾器。創(chuàng)傷和休克復蘇時常導致代謝產(chǎn)物、炎癥細胞及炎癥介質(zhì)等從缺血周圍組織流出滯留于肺，產(chǎn)生大量ROS等毒性物質(zhì)，造成肺損傷。肺I/R損傷主要表現(xiàn)為肺水腫和肺出血本文檔共52頁；當前第42頁；編輯于星期二\5點45分缺血-再灌注損傷防治的原則PrinciplesoftheTreatmentofI/RInjury)盡量縮短缺血時間控制再灌注條件(低壓低流灌流可避免再灌注時因氧和液體量的供應突然增加而引起大量ROS生成及組織水腫；低溫可降低減少代謝產(chǎn)物聚積；低pH可抑制磷脂酶和蛋白酶對細胞的分解，減輕Na+/H+交換的過度激活；低鈣可減輕鈣超載所致的細胞損傷)。本文檔共52頁；當前第43頁；編輯于星期二\5點45分缺血-再灌注損傷防治的原則PrinciplesoftheTreatmentofI/RInjury)清除氧自由基補充能量中性粒細胞抑制劑腺苷可通過①解除微血管痙攣；②抑制中性粒細胞粘附，減少ROS生成；③減少血小板聚集；④恢復內(nèi)皮細胞和心肌細胞的能量貯備等機制減輕I/R損傷。本文檔共52頁；當前第44頁；編輯于星期二\5點45分缺血-再灌注損傷防治的原則PrinciplesoftheTreatmentofI/RInjury)細胞保護劑,在缺血期使用山莨菪堿、牛磺酸、糖皮質(zhì)激素等細胞保護劑或穩(wěn)定細胞膜制劑，可減輕細胞I/R損傷。反復短暫的缺血可以調(diào)動機體組織的內(nèi)在保護機制，使機體對隨后出現(xiàn)的更長時間的嚴重缺血產(chǎn)生耐受性，稱為缺血預處理（ischemicpreconditioning,IPC）。本文檔共52頁；當前第45頁；編輯于星期二\5點45分

Thesizeofaninfarctresultingfroma40-minocclusionofabranchofadog’scoronaryarterycouldbegreatlyreducediftheheartweresubjectedto4briefperiodsof5minofischemiaand5minofreperfusionpriortosustainedischemia.Theheartadapteditselfwithinminutestobecomeresistanttoischemia-inducedinfarction.MurryCEetal.Preconditioningwithischemia:adelayoflethalcellinjuryinischemicmyocardium.Circulation74:1124–1136,1986.IschemicPreconditioning(PC,IPC)

本文檔共52頁；當前第46頁；編輯于星期二\5點45分Acutepreconditioning:(classicalpreconditioning)within~2hproteinsynthesis-independentDelayedpreconditioning:(ischemictolerance)24h-72haftertheinitialinsultalteredgeneexpression→synthesisofproteins(antioxidantenzymes,NOsynthase,etc.).本文檔共52頁；當前第47頁；編輯于星期二\5點45分LimitorspareinfarctsizeMitigatemyocardial