胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征

（優(yōu)選）胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征本文檔共31頁；當前第1頁；編輯于星期一\19點22分Figure2.Sectionofapolycysticovarywithmultiplesubscapularfollicularcystsandstromalhypertrophy(leftpanel).Athigherpower(x100)islandsofluteinizedthecacellsarevisibleinthestroma(rightpanel).Thismorphologicalchangeiscalledstromalhyperthecosisandappearstobedirectlycorrelatedwithcirculatinginsulinlevels.本文檔共31頁；當前第2頁；編輯于星期一\19點22分一、胰島素與卵巢功能的關系本文檔共31頁；當前第3頁；編輯于星期一\19點22分胰島素通過IGF-1受體刺激卵巢分泌雌激素，雄激素及孕酮(細胞色素p-450c17α17α-羥化酶)胰島素抑制肝臟分泌SHBG雄激素的效應胰島素抑制肝臟合成IGFBP-1IGF-1的效應同Gn相互作用抑制卵泡的凋亡閉鎖上調IGF-1受體本文檔共31頁；當前第4頁；編輯于星期一\19點22分Figure1.PossibleMechanismsofInsulinStimulationofOvarianCytochromeP450c17ActivityandAndrogenproduction.Inthecacells,insulinmaydirectlystimulate(plussigns)ovariancytochromeP450c17,resultinginincreased17-hydroxylaseand,toalesserextent,17,20-lyaseactivity.Thiswouldleadtoincreasedproductionofandrostenedione,whichisthenconvertedtotestosteronebytheenzyme17-reductase.Alternativelyorinconjunctionwiththis,insulinmaystimulateovarianandrogenproductionindirectlybyenhancingtheamplitudeofserumluteinizinghormone(LH)pulses,andluteinizinghormonemaythenstimulateovariancytochrome

P450c17activity.本文檔共31頁；當前第5頁；編輯于星期一\19點22分二、胰島素抵抗與PCOS本文檔共31頁；當前第6頁；編輯于星期一\19點22分胰島素及其受體的結構胰島素是胰腺Langerhans小島上的β-細胞產生多肽，由A鏈(21AAs)和B鏈(30AAs)構成。胰島素受體由兩個α-亞單位（135kDa）和兩個β-亞單位(95kDa)構成的異構四聚體。

α-亞單位：存在于細胞膜外，富含半胱氨酸，是胰島素的結合位點；

β-亞單位：三種類型：細胞膜外、細胞膜、細胞漿內，后者含有ATP結合位點和幾個酪氨酸自動磷酸化位點。本文檔共31頁；當前第7頁；編輯于星期一\19點22分胰島素的作用機理（1）胰島素受體β-亞單位的酪氨酸位點磷酸化胰島素胰島素受體α-亞單位獲得激酶活性，細胞內蛋白磷酸化胰島素受體底物（IRS）突變胰島素抵抗基因OGTTPCOS高胰島素血癥本文檔共31頁；當前第8頁；編輯于星期一\19點22分FIG1.TheIRisaheterotetramerconsistingoftwoa,b-dimerslinkedbydisulfidebonds.Thea-subunitcontainstheligand-bindingsite,andtheb-subunitcontainsaligand-activatedtyrosinekinase.Tyrosineautophosphorylationincreasesthereceptor’styrosinekinaseactivitywhereasserinephosphorylationinhibitsit.胰島素的作用機理（2）本文檔共31頁；當前第9頁；編輯于星期一\19點22分胰島素抵抗的機理(1)受體與胰島素的結合或者受體親和力無改變50%PCOS-ser:IR酪氨酸磷酸化或IR絲氨酸磷酸化50%PCOS-nl:IR下游信號傳導受阻(IRS-1的磷酸化；PI3-K的活性）本文檔共31頁；當前第10頁；編輯于星期一\19點22分Figure9.Thetyrosine-phosphorylatedIRphosphorylatesintracellularsubstrates,suchasIRsubstrate(IRS)-1andIRS-2,initiatingsignaltransductionandtheplieotropicactionsofinsulin.TheactivationofPI3-K(PI3-kinase)bytyrosine-phosphorylatedIRS-1appearstobethepathwayforinsulin-mediatedglucosetransport.TheRas-MAPkinasepathwayappearstoregulatecellgrowthandglycogensynthesis.胰島素抵抗的機理（2）本文檔共31頁；當前第11頁；編輯于星期一\19點22分IR絲氨酸磷酸化因子IR酪氨酸激酶抑制因子膜糖蛋白PC-1/TNF-a胰島素抵抗的機理（3）抑制IR酪氨酸激酶活性本文檔共31頁；當前第12頁；編輯于星期一\19點22分Figure14.Insulinresistancein50%ofPCOSwomenappearstobesecondarytoacellmembrane-associatedfactor,presumablyaserine/threoninekinase,thatserine-phosphorylatestheIR-inhibitingsignaling.SerinephosphorylationofIRS-1appearstobethemechanismforTNF-mediatedinsulinresistance.ThemembraneglycoproteinPC-1alsoinhibitsIRkinaseactivity,butitdoesnotcauseserinephosphorylationofthereceptor.Theseareexamplesofarecentlyappreciatedmechanismforinsulinresistancesecondarytofactorsregulatingthereceptor’styrosinekinaseactivity.胰島素抵抗的機理（4）本文檔共31頁；當前第13頁；編輯于星期一\19點22分FIG.2.anormal(control),aPCOSwomanwithnormalinsulin-stimulatedtyrosinephosphorylation(PCOS-nl)andaPCOSwomanwithhighbasalautophosphorylationonserineresidues(PCOS-ser);S-serine,Y-tyrosine.Basalautophosphorylationisincreasedandthereisminimalfurtherinsulin-stimulatedphosphorylationinthePCOS-serb-subunits.Thehighbasalphosphorylationrepresentsphosphoserine,andphosphotyrosinecontentdoesnotincreaseinresponsetoinsulininthePCOS-serb-subunits.本文檔共31頁；當前第14頁；編輯于星期一\19點22分FIG.3.astrikingincreaseinphosphoserinecontentandamarkeddecreaseininsulin-stimulatedphosphotyrosinecontentaftermixinghIRwithPCOS-serlectineluatesascomparedwithmixinghIRwithcontrollectineluatesorintheabsenceofmixing.本文檔共31頁；當前第15頁；編輯于星期一\19點22分NIDDMIR數目/IR磷酸化/葡萄糖轉運胰島素刺激的肌糖原合成高血糖癥代償PCOS與NIDDM的關系(1)本文檔共31頁；當前第16頁；編輯于星期一\19點22分PCOSIR傳導信號起始階段異常IR磷酸化獨特類型PCOS-相關的胰島素抵抗與其它NIDDM基因相區(qū)別PCOS與NIDDM的關系（2）本文檔共31頁；當前第17頁；編輯于星期一\19點22分PCOS是NIDDM的一個獨特的亞型對患有PCOS的絕經后婦女，PCOS及葡萄糖不耐受的研究顯示PCOS-相關的胰島素抵抗使患NIDDM的危險顯著增加。本文檔共31頁；當前第18頁；編輯于星期一\19點22分

降低雄激素水平不能完全恢復胰島素敏感性。雄激素不引起或引起輕度胰島素抵抗。雄激素能引起胰島素抵抗?本文檔共31頁；當前第19頁；編輯于星期一\19點22分高胰島素血癥能引起高雄激素血癥？在PCOS病人，高胰島素血癥能增加雄激素水平。胰島素通過IR直接介導，而不是占據了IGF-I受體。類固醇合成異常。降低胰島素水平卻未改變高雄激素的異常。本文檔共31頁；當前第20頁；編輯于星期一\19點22分FIG.6AsinglefactorthatcausesserinephosphorylationoftheIRandserinephosphorylationofP450c17,thekeyregulatoryenzymecontrollingandrogenbiosynthesis,couldproduceboththeinsulinresistanceandthehyperandrogenismcharacteristicofPCOS.Itisalsopossiblethattheinsulinresistanceandthereproductiveabnormalitiesreflectseparategeneticdefectsandthattheinsulinresistanceunmasksthesyndromeingeneticallysusceptiblewomen.RecentstudiessuggestthatinsulinactingthroughitsownreceptoraugmentssteroidogenesisandLHrelease.Androgensamplifytheassociatedinsulinresistance.本文檔共31頁；當前第21頁；編輯于星期一\19點22分三、PCOS的診斷本文檔共31頁；當前第22頁；編輯于星期一\19點22分PCOS的定義(1)

（1990年NIH標準）慢性無排卵（Chronicanovalation）高雄激素血癥（Hyperandrogenism）（臨床或生化）(clinicalorbiochemical)排除其他代謝異常（Exclusionofotheretiologies）本文檔共31頁；當前第23頁；編輯于星期一\19點22分PCOS的定義(2)

（2003年標準）少或無排卵（Oligoand/oranovulation）高雄激素血癥（Hyperandrogenism）(clinicaland/orbiochemical)多囊卵巢（Polycysticovaries）(2outof3criteria)排除其他代謝異常（Exclusionofotheretiologies）

本文檔共31頁；當前第24頁；編輯于星期一\19點22分

PCOS的定義(3)高雄激素血癥（Hyperandrogenism）卵巢功能異常（Ovulatorydysfunction）排除其他代謝異常（Theexclusionofspecific