非布司他在慢性腎臟病合并高尿酸血癥中的應用

強效安全保護腎臟——非布司他在慢性腎臟病合并高尿酸血癥中的應用本文檔共28頁；當前第1頁；編輯于星期三\18點49分高尿酸血癥(HUA)和腎臟損傷1主要內容降尿酸與腎臟保護2降尿酸藥物的選擇3本文檔共28頁；當前第2頁；編輯于星期三\18點49分高尿酸血癥(HUA)的定義和流行病學高尿酸血癥（HUA）是指在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，空腹血清尿酸鹽濃度超過其正常值上限一種疾病1,2。嚴格定義（生化定義）為：血清尿酸濃度超過血清尿酸鹽的溶解度基線(6.8mg/dL)1

廣泛定義為：男性(和絕經期女性)>7.0mg/dL；女性(絕經前>6.0mg/dL))1

2000-2014年中國最新流行病調研數據庫顯示，中國成人男性HUA患病率為19.4%，女性為7.9%1.GaryS.Firestein,etal.KELLEY’STextbookofRheumatology(Ninthedition),2015:1665-16672.NEnglJMed.1972Mar2;286(9):470-6.3.ArthritisRheum.2011Oct;63(10):3136-41.4.BMCPublicHealth.2004Mar25;4:9.5.JNephrol.2014Dec;27(6):653-8.6.BioMedResearchInternationalVolume2015,ID762820,HUA的患病率美國3本文檔共28頁；當前第3頁；編輯于星期三\18點49分中國HUA患病率地域分布中國HUA地域分布特點：沿海地區(qū)患病率高于內陸地區(qū)，p=0.003

南方地區(qū)患病率高于北方地區(qū)，p=0.0171.華山醫(yī)院復旦大學風濕、免疫、過敏性疾病研究中心數據展示(暫未發(fā)表)本文檔共28頁；當前第4頁；編輯于星期三\18點49分HUA的分類和疾病負擔1.AdvTher.2015Dec;32(12):1177-912.GaryS.Firestein,etal.TextbookofRheumatology(Ninthedition),2015:1665-1688血尿酸升高沉積于關沉積于腎臟刺激血管壁損傷胰腺B細胞痛風性關節(jié)炎動脈粥樣硬化關節(jié)變形慢性腎病；尿毒癥等誘發(fā)或加重糖尿病高尿酸血癥分為兩類原發(fā)性HUA

多由先天性嘌

呤代謝所致繼發(fā)性HUA

某些系統(tǒng)性疾

?。ㄈ缂?、慢

性腎衰竭）

或藥物引起胰島素抵抗沉積于關節(jié)痛風性關節(jié)炎痛風性腎病；尿酸結石動脈粥樣硬化關節(jié)變形慢性腎臟病加重冠心病、高血壓誘發(fā)或加重糖尿病胰島素抵抗本文檔共28頁；當前第5頁；編輯于星期三\18點49分HUA通過多個機制引起腎臟損傷ClinExpNephrol.2016Jun23AdvTher.2015Dec;32(12):1177-91↑腎素↑

尿酸↑NADPH氧化酶內皮功能障礙腎小管細胞由上皮向間質轉移↑氧化應激↓NO↓ATP↑AII線粒體功能障礙<全身>高血壓動脈硬化<腎臟>缺氧腎小球硬化腎小管間質性纖維化炎癥↑COX-2腎小球血管病變血管平滑肌細胞增殖

本文檔共28頁；當前第6頁；編輯于星期三\18點49分eGFR<60ml/min白蛋白尿年齡（每增加10歲）1.74（1.59-1.91）1.08(1.02-1.15)性別（女or

男）1.66（1.17-2.37）1.42(1.17-1.71)腎毒性藥物使用1.64（0.94-2.85）1.31(0.98-1.75)心血管病病史2.51（1.24-5.1）1.40(0.91-2.14)高血壓1.08（0.80-1.46）2.71(2.31-3.18)糖尿病2.00(1.35-2.97)1.99(1.60-2.48)高尿酸血癥9.3(6.80-12.72)0.88(0.68-1.13)居住地（城市or農村）1.12(0.86-1.48)0.97(0.81-1.16)HUA是腎臟損傷的高危因素lancet,2012,379(9818):815-822DiabetesMetabResRev.2016Sep;32(6):557-64.

HUA相對于非HUA腎臟損傷風險提高9.3倍1一項關于中國CKD流行病學的橫截面研究，納入47204例受試者1基線期血尿酸水平高的患者4.6年后CKD進展到3-5級的風險顯著提高2一項關于隨訪4.6年的研究，納入2367例受試者2本文檔共28頁；當前第7頁；編輯于星期三\18點49分HUA增加終末期腎病患病風險和死亡風險1.ArchInternMed.2009Feb23;169(4):342-50.2.PLoSOne.2015Jul24;10(7):e0133834.本文檔共28頁；當前第8頁；編輯于星期三\18點49分高尿酸血癥(HUA)和腎臟損傷1主要內容降尿酸與腎臟保護2降尿酸藥物的選擇3本文檔共28頁；當前第9頁；編輯于星期三\18點49分非布司他治療CKD合并HUA患者隨機對照試驗1.AmJKidneyDis.2015Dec;66(6):945-50.納入108例3-4級CKD合并HUA患者，隨機分為2組，試驗組54例采用非布司他治療；對照組54例采用安慰劑治療主要評估終點：1.兩組6個月后eGFR相對基線的變化差異。2.兩組eGFR下降>10%的患者比例差異試驗流程圖本文檔共28頁；當前第10頁；編輯于星期三\18點49分非布司他延緩CKD合并HUA患者GFR的下降1.AmJKidneyDis.2015Dec;66(6):945-50.eGFR(mL/min/1.73m2）P<0.05M0M6非布司他M0M6安慰劑eGFR下降>10%患者比例P<0.004兩組eGFR下降>10%患者比例非布司他顯著延緩CKD合并HUA患者eGFR的下降，對腎臟有保護作用本文檔共28頁；當前第11頁；編輯于星期三\18點49分非布司他顯著降低尿蛋白量1.ClinExpNephrol.2015Dec;19(6):1044-53.非布司他治療12周后，顯著降低了尿L-FABP，albumin和β2MG量納入45例CKD合并HUA患者，隨機分為非布司他治療組和傳統(tǒng)治療對照組，持續(xù)12周本文檔共28頁；當前第12頁；編輯于星期三\18點49分高尿酸血癥(HUA)和腎臟損傷1主要內容降尿酸與腎臟保護2降尿酸藥物的選擇3本文檔共28頁；當前第13頁；編輯于星期三\18點49分非布司他與黃嘌呤氧化酶結合位點多于別嘌醇MitchellUh,MD,etal.JournalofClinicalRheumatology,Vol17,No4(June),2011:204-206.XOMo6+XOMo4+O2H2O2O2-別嘌呤醇羥基嘌呤醇Oxypurinol尿酸Uricacid非布司他Febuxostat黃嘌呤XanthineXO（黃嘌呤氧化酶）的活性部位通過鉬促進底物（黃嘌呤）氧化。只有氧化型（Mo6+）的XO能夠催化此反應。別嘌呤二醇僅能與Mo4+態(tài)結合。Mo4+態(tài)的酶易自發(fā)的轉化為Mo6+。Febuxostat與Mo4+和Mo6+均能結合本文檔共28頁；當前第14頁；編輯于星期三\18點49分CKD患者從別嘌呤醇轉為非布司他療效顯著1.ClinRheumatol.2014Nov;33(11):1643-8.納入84例使用別嘌呤醇治療的CKD伴高尿酸患者，按照臨床實際經驗和需求進行非布司他的轉換持續(xù)治療12個月最終完成試驗73例，51例轉換為非布司他治療，22例持續(xù)使用別嘌呤醇治療*P<0.05****P<0.05相對于持續(xù)使用別嘌呤醇組，轉化為非布司他組患者UA水平顯著下降，eGFR顯著上升本文檔共28頁；當前第15頁；編輯于星期三\18點49分非布司他治療CKD合并HUA患者優(yōu)于別嘌呤醇1.JCardiol.2015Oct;66(4):298-303.NU-FLASHtrialforCKD，納入141例患者，隨機分為非布司他或別嘌呤醇組進行治療。評估基線期eGFR≦60患者的降尿酸治療療效，并評估eGFR的改變。非布司他組尿酸水平改善顯著優(yōu)于別嘌呤醇組非布司他組相對于基線顯著改善eGFR；別嘌呤醇組無改善本文檔共28頁；當前第16頁；編輯于星期三\18點49分非布司他III期臨床試驗結果（CKD患者)尿酸值<6.0mg/d的患者比例Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63P=0.021P<0.01對于輕中度CKD患者，非布司他40mg組和80mg組降尿酸的達標率都顯著優(yōu)于別嘌呤醇組本文檔共28頁；當前第17頁；編輯于星期三\18點49分別嘌醇引起的剝脫性皮炎HLA-B5801已被多種指南認定為是別嘌醇嚴重皮膚反應的最大危險因素和特異性基因標志物HLA-B5801在中國漢族人該基因頻度較高，達到8%左右。如攜帶該基因，使用別嘌醇發(fā)生嚴重過敏反應風險的可能性更大

美國風濕病學會在2012年的痛風診治指南中建議，特殊人群在服用別嘌醇前檢測HLA-B5801基因，這些人群包括：所有的華裔中國腎臟疾病高尿酸血癥2017年指南：建議在服用別嘌醇前檢測HLA-B5801基因本文檔共28頁；當前第18頁；編輯于星期三\18點49分CKD患者使用非布司他或別嘌醇的

安全性對比別嘌醇非布司他排泄途徑腎臟腎臟49%+肝臟51%根據eGFR調整劑量是/否？是否本文檔共28頁；當前第19頁；編輯于星期三\18點49分苯溴馬隆已上市的國家或地區(qū)日本德國臺灣新加坡中國苯溴馬隆上市的國家或地區(qū)：中國大陸、中國臺灣、日本、德國本文檔共28頁；當前第20頁；編輯于星期三\18點49分黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOIs）保護腎功能療效

優(yōu)于苯溴馬隆**#ClinRheumatolDOI10.1007/s10067-014-2806-9*P<0.05,Beforevs.After;#P<0.05,XOIsvs.Benzbromarone本文檔共28頁；當前第21頁；編輯于星期三\18點49分2012美國風濕病學會(ACR)指南推薦KhannaD,etal.rthritisCareRes(Hoboken).2012Oct;64(10):1431-46.KhannaD,etal.rthritisCareRes(Hoboken).2012Oct;64(10):1431-46.2012ACR指南推薦非布司他為一線降尿酸藥物本文檔共28頁；當前第22頁；編輯于星期三\18點49分2016歐洲風濕病聯盟(EULAR)指南推薦RichetteP,etal.AnnRheumDis.2016Jul25.pii:annrheumdis-2016-209707.[Epubaheadofprint]第8條推薦意見細則(共11條)：非布司他降尿酸效果優(yōu)于別嘌呤醇本文檔共28頁；當前第23頁；編輯于星期三\18點49分2016中國痛風診療指南推薦中華內科雜志2016,55(11):892-899推薦意見9：痛風患者在進行降尿酸治療時，抑制尿酸生成的藥物，建議使用別嘌醇（2B）或非布司他（2B）；促進尿酸排泄的藥物，建議使用苯溴馬?。?B）對抑制尿酸生成的藥物，非布司他在有效性和安全性方面較別嘌醇更具優(yōu)勢。對促進尿酸排泄的藥物，苯溴馬隆和丙磺舒均可用于慢性期痛風患者。使用別嘌醇時，應從低劑量開始，腎功能正常者起始劑量為0.1g/d，腎功能不全時劑量應更低，逐漸增加劑量，密切監(jiān)視有無超敏反應出現。使用苯溴馬隆時，應從低劑量開始，過程中增加飲水量，堿化尿液，避