雜志市場現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢分析

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2003-03-07

一、中國雜志市場現(xiàn)狀分析

1、中國雜志市場概述

宏觀背景：

如果有人問：中國四大媒體（電視、報(bào)紙、廣播、雜志）中，數(shù)量最多的是哪一種？很多人會回答：雜志！

是的，中國大陸地區(qū)的雜志截止到2001年底的統(tǒng)計(jì)，共有8725種，從數(shù)量上來說，在世界上也算的上是期刊大國。隨著中國加入WTO，中國傳媒領(lǐng)域政策的變動，雜志市場呈現(xiàn)了良好的資本增值性。投資雜志成為繼網(wǎng)絡(luò)之后最熱門的傳媒投資方向，雜志期刊市場也顯得異常熱鬧，目前中國雜志市場有以下四個(gè)主要特點(diǎn)：

a.期刊的同質(zhì)化現(xiàn)象

幾乎所有的財(cái)經(jīng)類雜志都是為高級經(jīng)理人打造；幾乎所有的汽車類雜志都是為購車者和車主制作；幾乎所有的時(shí)尚類雜志都是為年輕白領(lǐng)女性開辦，很多雜志的讀者定位方向趨同，如果再細(xì)分下去則定位稍顯模糊。（見圖一）

b.社會政治性與市場資本性共存

以前雜志社是國家、政府宣傳方針、政策、法規(guī)、法令以及學(xué)術(shù)交流、情報(bào)、提高人民生活素質(zhì)的重要工具，許多年來雜志的發(fā)展也一直圍繞著政治影響和社會效益方面發(fā)展。進(jìn)入后的期刊紛紛開始自負(fù)盈虧，走向市場，在主管單位的允許下各種資本也開始介入。除少量的雜志走向市場資本運(yùn)營外，多數(shù)雜志的政治性仍占主導(dǎo)地位。

c.雜志的編輯、銷售、發(fā)行體制不健全

目前一些雜志編輯力量為事業(yè)單位人員，銷售力量為資本投資方，發(fā)行力量為郵政部門和發(fā)行商，由于三者體制的不統(tǒng)一，造成許多雜志在整體運(yùn)營的各個(gè)環(huán)節(jié)上存在瓶頸效應(yīng)。

d.多數(shù)雜志仍以發(fā)行為主要收入來源

在8725種雜志中，其中有5300種左右的雜志發(fā)行量小于10000冊，這部分雜志多數(shù)以發(fā)行為主要收入。另外發(fā)行百萬的雜志在23種以上如《家庭》、《故事會》、《讀者》等，其主要收入也來源于發(fā)行收入。如《讀者》2001年將近2億的收入中有1.8億來自發(fā)行收入，廣告收入只占10%左右。

由于中國市場上的期刊數(shù)量眾多，很多類別的強(qiáng)勢品牌期刊尚未形成，另外期刊市場良好的增值性（大眾傳媒投資平均8年可以產(chǎn)生效益，遠(yuǎn)比醫(yī)藥、日常消費(fèi)品、銀行、建筑等傳統(tǒng)行業(yè)的10-15年快，在中國沒有名牌媒體的情況下建立一個(gè)成功媒體品牌年限還可以縮短2-4年）使各種資本涌入，雜志市場呈現(xiàn)風(fēng)起云涌之勢，這場比試的結(jié)果將在3-5年內(nèi)初見分曉。

2、雜志市場的游戲規(guī)則：（見圖二）

圖二：雜志媒體的相關(guān)管理機(jī)制

以上資料為實(shí)力媒體統(tǒng)計(jì)，僅供參考

雜志是一種特殊商品，有其獨(dú)特的盈利模式，既可通過出售傳媒本身盈利，也可以出售其傳播效果盈利，即出售雜志本身所觸達(dá)的受眾曝光度。

走向市場化的雜志越來越靠出售傳播效果作為其主要的盈利點(diǎn)，市場和傳播效果也必須變得越來越可測量。雜志市場逐漸形成自己的產(chǎn)業(yè)鏈結(jié)構(gòu)。（見圖三）

圖三：雜志市場產(chǎn)業(yè)鏈結(jié)構(gòu)圖

以上資料為實(shí)力媒體統(tǒng)計(jì)，僅供參考

在雜志市場產(chǎn)業(yè)鏈中，每一部分都獨(dú)立運(yùn)作，并與其它部分緊密合作，在稽查機(jī)構(gòu)日漸形成，廣告代理制日趨完善的時(shí)候，雜志市場的發(fā)展則步入成熟；受眾、廣告主、廣告代理商三方的利益得到統(tǒng)一，讀者將看到更精彩的內(nèi)容，廣告主的目標(biāo)觸達(dá)率更高，媒介購買公司的購買價(jià)格更加合理。

3、中國雜志市場的宏觀狀況呈現(xiàn)以下趨勢：

a.傳媒投資熱潮依舊不減，但投資日趨理性化

最近幾年各種資金進(jìn)入傳媒領(lǐng)域（見圖四）。前些年，典型的如，IDG集團(tuán)，它投資的媒體將近20家。但有些至今盈利前景不樂觀。目前的投資開始趨向于尋找市場空白點(diǎn)或者對市場上優(yōu)秀的刊物進(jìn)行買刊合作。

圖四：部分媒體與投資方一覽表

以上資料為實(shí)力媒體統(tǒng)計(jì)，僅供參考

b.國家大力整頓雜志市場，扶持重點(diǎn)期刊，迎接國際挑戰(zhàn)

2001年底，國家為了重點(diǎn)扶持一批有影響力，銷售業(yè)績和社會影響都不錯(cuò)的期刊，組成所謂"中國期刊方陣"。專門從目前的8725種期刊中選出17.4%即1518種雜志進(jìn)行重點(diǎn)推廣扶持。這種標(biāo)定方式與教育行業(yè)中的"211工程"相類似。圖五為得獎期刊從2001年末開始在雜志封面上使用的LOGO，分別為，雙高(高知名度，高學(xué)術(shù)水平的68種)、雙獎（首屆國家期刊獎、國家期刊獎提名獎108種）、雙百（百種重點(diǎn)社科期刊和百種重點(diǎn)科技期刊196種）、雙效（社會效益經(jīng)濟(jì)效益1130種）期刊（見圖五）。

圖五：

中國期刊方陣使用的LOGO，依次為雙高、雙獎、雙效、雙百期刊

c.雜志社開始進(jìn)行品牌經(jīng)營，創(chuàng)造"品牌雜志"

從《財(cái)經(jīng)》"銀廣夏"事件的一舉成名，到《新周刊》的新銳時(shí)事周刊定位，從時(shí)尚系列的伊人、先生、旅游、時(shí)裝、健康、家居到瑞麗系列的伊人風(fēng)尚、服飾美容、可愛先鋒、瑞麗家居的產(chǎn)品線，國內(nèi)雜志社開始對雜志進(jìn)行品牌經(jīng)營，電視、報(bào)紙、戶外和雜志媒體本身都可以看到雜志對自身品牌的廣告推廣和宣傳，雜志媒體開始用傳統(tǒng)媒體推廣品牌。

d.雜志媒體產(chǎn)業(yè)鏈的各環(huán)節(jié)開始全面發(fā)展

在雜志廣告代理制比較完善的時(shí)候，發(fā)行渠道成為擴(kuò)大雜志營收的瓶頸，于是一些雜志主動建立了自己的發(fā)行網(wǎng)絡(luò)；并在如何說服廣告主進(jìn)行廣告投放，如何對廣告效果進(jìn)行有效評估方面下起功夫，目前一些走在前面的雜志開始進(jìn)行ABC（AuditBureauofCirculations）、BPA(BusinessofPerformingAudits)的認(rèn)證審核，如《財(cái)富》、《商業(yè)周刊》、《汽車之友》、《汽車雜志》、《世界經(jīng)理人文摘》等20多家中國媒體開始申請發(fā)行量稽核服務(wù)。

4、主要雜志分類別微觀分析

a.雜志發(fā)行量分析

雜志的發(fā)行量和同類雜志的市場占有率是決定雜志優(yōu)劣的重要指標(biāo)。以下是發(fā)行量超過百萬的雜志(見圖六)。

圖六編號主辦地期刊名稱首期發(fā)行量（千冊）1新華社半月談（包括內(nèi)部版、時(shí)事資料手冊）48002廣東第二課堂（半月刊）41203上海故事會37004甘肅讀者（包括上半月、下半月、鄉(xiāng)村版）51005廣東家庭38206中宣部時(shí)事（中學(xué)生版）32707湖北知音（包括上半月、下半月）45008山東當(dāng)代小學(xué)生（半月刊）11509廣東家庭醫(yī)生160010湖北小學(xué)生天地170011浙江

小學(xué)生時(shí)代165012廣東

支部生活147013廣東

少先隊(duì)員156014浙江

中學(xué)生天地139015國稅局

中國稅務(wù)131016團(tuán)中央

青年文摘140017遼寧

小學(xué)生優(yōu)秀作文100018遼寧

共產(chǎn)黨員102019農(nóng)業(yè)部

農(nóng)民文摘140020廣東

人之初112021黨中央

求是101022黑龍江

黨的生活106023中國證券市場研究設(shè)計(jì)中心證券市場周刊1050

2000年初發(fā)行量1,000,000以上的期刊

資料來源：中國新聞出版統(tǒng)計(jì)資料匯編2001

發(fā)行量過百萬的期刊，39%為教育類雜志，綜合類雜志和政經(jīng)類雜志分別占35%和26%，這些雜志多數(shù)為國家機(jī)關(guān)創(chuàng)辦，且多為月刊和半月刊，基本都以發(fā)行而不是廣告收入作為其主要收入。

對比而言，在美國德國等期刊發(fā)達(dá)國家，發(fā)行量過百萬的雜志多數(shù)為一些財(cái)經(jīng)、時(shí)尚類雜志，而且相當(dāng)部分為周刊，由私人創(chuàng)辦，并以廣告收入為其主要收入。

b.雜志閱讀率分析（圖七、八）

圖七

圖八?

目前中國閱讀率最高的依然是綜合類雜志?

興趣愛好類也是閱讀率較好的雜志類別。?

這些雜志普遍以發(fā)行收入為主要收入來源，廣告收入占很少比例或沒有。?

這些雜志普遍為黑白新聞紙內(nèi)頁，部分雜志有彩色插頁。?

零售價(jià)格較為便宜，約在3-9元之間。?

這些雜志多為大眾讀物，觸達(dá)讀者層次廣而不集中。

數(shù)據(jù)來源：中國市場與媒體研究2001

b.雜志廣告分析（圖九、十、十一、十二）

圖九

2001年TOP100雜志媒體廣告收入排行

數(shù)據(jù)來源：尼爾森（根據(jù)廣告刊例價(jià)）

圖十

數(shù)據(jù)來源：尼爾森（根據(jù)廣告刊例價(jià)）

圖十一

圖十二

數(shù)據(jù)來源：尼爾森（根據(jù)廣告刊例價(jià)）

由圖九、十、十一、十二，我們可以看出，廣告收入最好的是時(shí)尚女性健康類雜志，由于化妝品、奢侈品、消費(fèi)品、服裝等產(chǎn)品幾乎都是針對時(shí)尚女性的產(chǎn)品，因此這類雜志也最受此類廣告主的青睞。其次是一些分眾明顯的興趣愛好類雜志，由于該類雜志的讀者細(xì)分明顯，定位相對準(zhǔn)確，因此同類型的廣告主也較多。

在雜志廣告投放品牌中，化妝品和奢侈品的廣告占前20名的大多數(shù)，這類廣告主多選擇時(shí)尚類、綜合類、財(cái)經(jīng)新聞?lì)惪锟菑V告。

d.以廣告為主要收入的雜志的廣告比例分析（圖十三）

圖十三：不同類雜志的廣告頁數(shù)比例圖

由上圖我們可以看出，時(shí)尚類和財(cái)經(jīng)類雜志的廣告比例較大，航機(jī)類、興趣愛好類、以及綜合新聞?lì)愲s志的廣告頁數(shù)也較多。同時(shí)我們也可以看到，大多數(shù)雜志的廣告頁數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于編輯頁數(shù)。

在期刊發(fā)展成熟的發(fā)達(dá)國家，一般來講廣告頁數(shù)占到雜志頁數(shù)比例的50%，即保持編輯頁數(shù)與廣告頁數(shù)的1:1。隨著廣告主對雜志媒體的重視，以及雜志本身閱讀率的提高，中國雜志的廣告量還有很大的發(fā)展空間。

最近兩年《Hearst時(shí)尚系列》、《Elle世界時(shí)裝之苑》、《Fortune財(cái)富》等雜志在廣告頁數(shù)上已經(jīng)突飛猛進(jìn)，廣告頁數(shù)可以占雜志頁數(shù)的1/3、1/2甚至更多。

e.不同類別雜志的編輯內(nèi)容來源及背景比較：（見圖十四）

圖十四

以上表格我們可以看出，從內(nèi)容資源方面，很多類別的雜志已經(jīng)開始尋求各種途徑與國際知名的期刊進(jìn)行合作，方式包括合作、購買文章或圖片、廣告銷售推廣合作等。

f.雜志發(fā)行渠道分析：

大多數(shù)雜志主要以傳統(tǒng)的郵發(fā)、自辦發(fā)行（批發(fā)商，報(bào)刊亭零售）為主，除此之外還有：

以特定對象為主的直郵類雜志：組建自己的發(fā)行隊(duì)伍，采用合作或交換的方式贈刊，以觸及到獨(dú)特的消費(fèi)群。如：《生活速遞》、《目標(biāo)》等；消費(fèi)場所定點(diǎn)直投類雜志：例如:《That'sShanghai》,《CityWeekend》；免費(fèi)會員刊物：以郵寄為主，利用自身強(qiáng)大的渠道資源網(wǎng)來吸引廣告客戶，如《寶馬雜志》(寶馬汽車主可獲得)、《上海移動》(上海移動的高端用戶可獲得)、《長城卡會員專刊》(長城卡金卡持有者可獲得)等。

總之，目前絕大多數(shù)雜志是以零售、訂閱、贈閱這三種方式觸達(dá)讀者的。其中前兩種為讀者主動購買，雜志中廣告的關(guān)注度也相對較高。

g.雜志印刷環(huán)境與廣告接受環(huán)境比較（圖十五）

圖十五

在廣告印刷質(zhì)量方面，時(shí)尚女性類雜志與部分興趣愛好類雜志印刷質(zhì)量較好，紙張一般使用進(jìn)口的銅版紙；從創(chuàng)意接受度來看，時(shí)尚女性類與興趣愛好類雜志的創(chuàng)意接受度較好，說明這兩類雜志的市場化及編輯力量配合方面較好。

h.雜志的出版周期：

中國雜志的出版周期以月刊居多，半月刊、雙月刊其次，周刊最少。2001年末，部分雜志紛紛改版并縮短刊期，如《財(cái)經(jīng)》從月刊改為半月刊，《三聯(lián)生活周刊》從半月刊改為周刊，如借世界杯之勢的《足球周刊》也由半月刊改為周刊，增強(qiáng)刊物的時(shí)效性。2001年由雙月刊縮至月刊的在10種左右，由月刊縮至半月刊的也有10余種。

i.雜志的收入與支出

一般成熟雜志的收入與支出關(guān)系：（見圖十六）

圖十六：雜志的收入及支出比例圖

走向市場化的成熟雜志，以廣告收入為其主要利潤來源，即雜志出售的不是產(chǎn)品本身，而是雜志在消費(fèi)群中的觸達(dá)曝光度。

雜志的主要支出以印刷及采編生產(chǎn)費(fèi)用最多，這決定了一本雜志的印刷是否精美，內(nèi)容是否精彩，從而更好的抓住消費(fèi)者，增加閱讀人數(shù)，與增加廣告、發(fā)行收入相輔相成。根據(jù)廣告、發(fā)行收入與印刷、采編支出的邊際效益原理，我們可以計(jì)算出一種最合理的成本支出額度。

j.中國雜志市場的機(jī)會點(diǎn)和問題點(diǎn)（見圖十七）

圖十七

從某種意義上講，問題點(diǎn)在特定的時(shí)刻可以轉(zhuǎn)換為機(jī)會點(diǎn)。如有效的構(gòu)建目前尚不完善的發(fā)行網(wǎng)絡(luò)、建立服務(wù)于雜志市場的調(diào)研機(jī)構(gòu)、建立媒體銷售平臺等等，都是將來進(jìn)入傳媒市場的切入點(diǎn)。

二、中國雜志市場發(fā)展趨勢分析

在2001年底電視廣告量出現(xiàn)第一次負(fù)增長的情況下，雜志媒體的廣告量卻以超過20%的速度增長，說明隨著中國消費(fèi)水平的提高，恩格爾系數(shù)小于50%，人們開始更多關(guān)注生活品質(zhì)和資訊來源的時(shí)候，紙媒中的雜志開始越來越多的受到重視，與此同時(shí)廣告客戶的認(rèn)可，使中國雜志市場的廣告量高速增長。(見圖十八)

圖十八：各國雜志廣告量增長速度

資料來源：實(shí)力媒體全球廣告預(yù)測

中國雜志的發(fā)展速度很快，實(shí)力媒體預(yù)計(jì)2002年的廣告量增長將達(dá)到28.4%，在高速發(fā)展的狀況下，中國的雜志市場呈現(xiàn)以下幾個(gè)發(fā)展趨勢及特點(diǎn)：

a.雜志分眾化趨向明顯：

綜合雜志的創(chuàng)刊已經(jīng)明顯少于市場細(xì)分的雜志。很多雜志也開始改版以圖適合更細(xì)分的讀者群的需求。雜志的絕對發(fā)行量也不能作為評估雜志的唯一標(biāo)準(zhǔn)。假設(shè)一本專業(yè)雜志發(fā)行5000冊，如果這個(gè)發(fā)行區(qū)域內(nèi)的目標(biāo)受眾也只有5000人，雖然這個(gè)雜志發(fā)行量從絕對量來說是少的，但是從相對的意義上講，這的確是一本在本專業(yè)本細(xì)分市場非常有影響力的雜志。

b.創(chuàng)刊的雜志多為補(bǔ)充市場盲點(diǎn)的雜志：

雜志普遍瞄準(zhǔn)市場空白點(diǎn)改刊創(chuàng)刊。從一涌而上到有策略的投資，雜志開始有獨(dú)特的定位。如《父母》、《孩子》定位于撫育和幼教，《理財(cái)周刊》定位于中產(chǎn)階級的各種理財(cái)問題等等。

c.市場規(guī)范化數(shù)據(jù)及監(jiān)測逐步完善：

ABC、BPA等稽核機(jī)構(gòu)開始為國內(nèi)一些優(yōu)秀的雜志服務(wù)?；藬?shù)據(jù)越來越得到業(yè)內(nèi)重視。目前中國區(qū)的雜志約有26家左右通過國際期刊稽核機(jī)構(gòu)的認(rèn)證，并且增加迅速，如《汽車之友》等，曾經(jīng)在市場上表現(xiàn)很好的雜志，目前正在申請通過BPA的發(fā)行量審核。

d.多刊辦系列刊物：

有實(shí)力和資金的刊物，開始發(fā)展系列刊物，如現(xiàn)在比較成熟的時(shí)尚系列、瑞麗系列、IDG系列等。

e.增加出版密度：

廣告量充足且時(shí)效性較強(qiáng)的雜志開始從雙月刊改為月刊，月刊改為半月刊甚至周刊。如《財(cái)經(jīng)》由月刊改為半月刊、《三聯(lián)生活周刊》由半月刊改為周刊。

f.廣告收入變得越來越重要：

很多雜志開始走向市場，一些曾經(jīng)以發(fā)行為主的雜志開始借助其發(fā)行優(yōu)勢進(jìn)行廣告開發(fā)。部分雜志開始放棄發(fā)行贏利，甚至為了擴(kuò)大規(guī)模開始虧損發(fā)行，試圖用強(qiáng)有力的攻勢占領(lǐng)市場和相應(yīng)的廣告客戶。

g.DM(DirectMail)直郵贈閱雜志發(fā)展迅速：

在北京、上海、廣州等大城市DM類直郵雜志競爭激烈。這類雜志發(fā)展迅速的原因是：不需要申請刊號；針對地域性的廣告主；完全放棄發(fā)行的贏利以廣告客戶為導(dǎo)向。目前北京、上海、廣州都形成了當(dāng)?shù)貎?yōu)秀的DM類雜志，如北京的《目標(biāo)》、上海的《生活速遞》等等，其它城市如深圳、沈陽、重慶的DM雜志發(fā)展也相當(dāng)迅速。

h.跳脫紙媒局限：

雜志由單一紙媒開始向多元化發(fā)展，從閱讀的單一概念，到聲音和圖片動畫等多媒體內(nèi)容的涉入。雜志只能"看"嗎？雜志只能"印刷"嗎？雜志只訴諸視覺嗎？雜志只能是平面的嗎？這些問題在不久的將來都將產(chǎn)生突破。雜志開始變得數(shù)字化，0和1的介入讓雜志無所不包。未來的雜志不一定要看，聽雜志，聞雜志，未嘗不能實(shí)現(xiàn)。

i.雜志地方化：

最近出現(xiàn)很多只在一個(gè)城市發(fā)行的當(dāng)?shù)鼗s志，一些全國性的雜志也開始做自己的地方版，有的雜志同期在某些版面中，不同地區(qū)有不同的內(nèi)容。雜志越來越注重地域細(xì)分。一些雜志開始更關(guān)注地方化的發(fā)展，雜志在全國版的期刊基礎(chǔ)上，不同市場加入不同的地方版，如《周末畫報(bào)》、《CityWeekend》北京版、上海版等。這樣的媒體設(shè)置可以有效的抓住一些本地化發(fā)展的廣告客戶，如餐飲娛樂類客戶、房產(chǎn)類客戶。

j.讀者自助化：

國外一些雜志開始由你選擇購買不同部分內(nèi)容然后裝訂，達(dá)到受眾最大程度上的可選擇性。

以上特點(diǎn)充分說明，中國雜志市場開始由初步發(fā)展走向成熟，傳媒資本的活躍、雜志社的努力、讀者需求的形成、廣告主關(guān)注度的提高都使得中國雜志市場擁有前所未有的活躍。從整體市場角度觀察，有幾個(gè)目類的雜志發(fā)展迅速，如財(cái)經(jīng)新聞?lì)?、專業(yè)技術(shù)類、文化旅游類、教育教學(xué)類等。此點(diǎn)實(shí)力媒體將有專業(yè)投資分析報(bào)告。此處不再贅述。

三、綜合論述

雜志市場是中國傳媒市場發(fā)展開放并與世界接軌的亮點(diǎn)。中國雜志市場以及周邊產(chǎn)業(yè)蘊(yùn)涵著無限商機(jī)，在未來的3-5年內(nèi)，我們將看到一大批雜志脫穎而出，形成不同類別的品牌雜志，中國也需要有自己的《財(cái)富》。我們對未來的雜志市場發(fā)展充滿信心。精品文檔精心整理精品文檔可編輯的精品文檔精品文檔精心整理精品文檔可編輯的精品文檔甾體激素行業(yè)市場及關(guān)鍵中間體產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀分析各位領(lǐng)導(dǎo)、同事：大家下午好！今天我想就之前了解過的甾體激素類藥物的市場及關(guān)鍵中間體產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀并結(jié)合上個(gè)月參加的甾體激素原料及中間體產(chǎn)業(yè)與市場論壇了解的信息向大家做個(gè)匯報(bào)和交流。對于甾體類藥物，我們之前調(diào)研過其中間體雄烯二酮、植物甾醇和氨基葡萄糖等，但是就我個(gè)人而言，對于這個(gè)領(lǐng)域相對比較陌生。通過參加此次行業(yè)論壇，使我對這個(gè)行業(yè)的現(xiàn)狀有了相對比較深刻的認(rèn)識。我想在此拋磚引玉，和大家一起交流學(xué)習(xí)一下。什么是甾體類藥物甾體激素藥物在防治疾病方面發(fā)揮著重要的作用。包括醫(yī)藥、獸藥和農(nóng)藥，國外已經(jīng)上市的甾體和激素類藥物共有400多種，我國臨床常用品種近百種包括劑型和成鹽藥物。甾體激素藥物是僅次于抗生素的第二大類藥物，廣泛用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、支氣管哮喘、皮膚??；也可用于避孕安胎、減輕女性更年期癥狀、減肥等。目前，我國已經(jīng)把甾體激素藥物新資源開發(fā)作為醫(yī)藥行業(yè)近期發(fā)展的方向和重點(diǎn)之一。而且激素類原料藥和中間體的出口已成為我國原料藥走向世界的重要品種。然而我國在甾體藥物研究、生產(chǎn)和臨床研究方面與世界先進(jìn)國家相比還有一定的差距，一方面是甾體藥物合成步驟多、反應(yīng)復(fù)雜、收率低、分離純化困難；另一方面，甾體藥物使用的上游原料由植物資源提取向微生物轉(zhuǎn)化是革命性的。利用生物轉(zhuǎn)化和化學(xué)合成相結(jié)合的方法，替代高污染、高成本的植物原料，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。我國已加工的甾體激素產(chǎn)業(yè)鏈產(chǎn)品有：皂素、雙烯、澳氏氧化物、雄烯二酮、雄烯二醇、去氫表雄酮、表雄酮、單酯脫溴等。甾體激素原料藥以資源為起始的產(chǎn)業(yè)鏈延伸，受到環(huán)保、資源利用和政策門檻的影響，使市場對原料需求不斷增加，原料和關(guān)鍵中間體價(jià)格多變起伏。特別是國家加強(qiáng)了環(huán)保在經(jīng)濟(jì)發(fā)展中的重要作用，對傳統(tǒng)的黃姜皂素產(chǎn)業(yè)提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。例如我國湖北的十堰市處于南水北調(diào)的核心水源區(qū)，一度被稱為“黃姜之鄉(xiāng)”，各縣將黃姜作為支柱產(chǎn)業(yè)發(fā)展，種植面積曾高達(dá)60萬畝，姜農(nóng)近100萬人。由于黃姜加工容易造成環(huán)境污染，很難達(dá)標(biāo)排放，這是一個(gè)世界性技術(shù)難題，為了保證丹江口庫區(qū)的水質(zhì)，已經(jīng)強(qiáng)制關(guān)閉了106家黃姜加工廠，整治800多個(gè)排污口，關(guān)停了329家“十五小”企業(yè)。黃姜皂素產(chǎn)業(yè)發(fā)展面臨生死存亡的時(shí)期，提取皂素?zé)o污染、無酸化清潔生產(chǎn)，副產(chǎn)品的綜合利用等，成為制約產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸。據(jù)粗略估算，目前市場上現(xiàn)存的皂素生產(chǎn)保有量已經(jīng)從2000多噸銳減到500多噸。我國對黃姜資源開發(fā)利用始于50年代，經(jīng)過40多年的發(fā)展，我國甾體激素藥產(chǎn)業(yè)已初具規(guī)模，全國皂素、雙烯生產(chǎn)企業(yè)已達(dá)到200家左右，大中型激素制藥廠達(dá)100多家，已利用薯蕷皂甙配基合成了100多種藥物，年產(chǎn)值超過60億元，占醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值的4%，成為我國醫(yī)藥工業(yè)體系和中的重要組成部分。從產(chǎn)品結(jié)構(gòu)看，我國已能生產(chǎn)皮質(zhì)激素、性激素和蛋白同化激素三大藥物。形成了以天津藥業(yè)（集團(tuán)）股份有限公司、浙江仙居藥業(yè)股份有限公司為龍頭的藥業(yè)集團(tuán)，以湖北芳通藥業(yè)股份有限公司、湖北丹奧醫(yī)藥化工有限公司、江蘇常州佳爾科藥業(yè)集團(tuán)有限公司、湖北人福藥業(yè)股份有限公司、河南利華制藥有限公司、山東新華制藥股份有限公司、上海新華聯(lián)制藥有限公司、揚(yáng)州制藥、天津津津藥業(yè)、浙江神州藥業(yè)等為代表的甾體激素藥物及甾體激素藥物中間體生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)群。我國已成為世界上甾體激素藥物及甾體激素藥物中間體主要生產(chǎn)國和產(chǎn)品出口國。目前，我國以皂素為原料生產(chǎn)的甾體激素藥物及其中間體已有400多個(gè)品種，主要產(chǎn)品包括：①、皮質(zhì)激素類：潑尼松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、潑尼松龍、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、倍他米松、甲基潑尼松龍等；②、孕激素：黃體酮、單脂、17α－羧基黃體酮、安宮黃體酮、醋酸甲地孕酮、炔諾酮；③、雄激素：去氫表雄酮、睪酮、非那雄胺；④、激素中間體：雙烯醇酮孕酸脂、孕烯羧酸內(nèi)脂、妊娠烯醇酮、19α－去甲雄烯二酮、內(nèi)酰奮、雄烯二酮、雄烯二醇、沃氏氧化物等。

甾體激素類另一中間體DHEA是合成米非司酮、屈螺酮、醋酸阿比特龍、醋酸優(yōu)力司特等多種甾體激素藥物的關(guān)鍵中間體，其原料嚴(yán)重依賴來源于天然產(chǎn)物薯蕷皂素的雙烯醇酮醋酸酯。我國是生產(chǎn)薯蕷皂素的大國，年產(chǎn)量在4000噸以上，占全球產(chǎn)量的90%左右。然而，環(huán)境污染問題一直困擾著該行業(yè)。薯蕷皂素由黃山藥（又稱“黃姜”，或“姜黃草”）提取而得。黃山藥不僅生產(chǎn)周期需三年左右，而且在提取薯蕷皂素的過程中會產(chǎn)生嚴(yán)重的環(huán)境污染。據(jù)悉，每生產(chǎn)1噸薯蕷皂素會產(chǎn)生上百噸廢水。此外，每氧化降解1噸薯蕷皂素，將產(chǎn)生4噸含鉻污染物。同時(shí)，由于國家相關(guān)部門對藥企行業(yè)環(huán)保要求的不斷提高，薯蕷皂素價(jià)格也隨之不斷飆升，DHEA的生產(chǎn)與發(fā)展受到嚴(yán)重制約。這不僅威脅到一些甾體藥企的生存，而且將影響中國作為全球甾體原料藥主要生產(chǎn)商的地位。甾體類藥物的市場規(guī)模近年來，國外主要生產(chǎn)廠家為少數(shù)大型跨國制藥公司，例如美國輝瑞公司、法國羅素公司、賽諾菲公司等。由于環(huán)保成本上升及我國具有原材料優(yōu)勢等多種因素，全球甾體藥物生產(chǎn)出現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移的趨勢，我國已逐步成為世界甾體藥物原料藥生產(chǎn)中心。皮質(zhì)激素原料藥與抗感染藥、維生素和解熱鎮(zhèn)痛藥已成為目前我國主要大宗原料藥出口產(chǎn)品。

出口整體概況

據(jù)健康網(wǎng)跟蹤顯示：2013年甾體激素類原料藥及中間體出口總量為1000噸，同比增加11.36%；出口總金額為8.0億美元，同比增加20.24%。從出口類別來看，孕激素類出口總量排第一位，占35.93%，接下來依次為皮質(zhì)激素、激素類中間體、雄激素、雌激素等。而皮質(zhì)激素出口金額排第一位，占47.37%，接下來依次為孕激素、激素類中間體、雄激素、雌激素等。從出口區(qū)域分布來看，歐盟、亞洲和北美是主要出口地區(qū)，占出口總量的92.71%。出口國家共110多個(gè)。從出口企業(yè)來看，出口量排名前3位是常州佳爾科藥業(yè)集團(tuán)有限公司、浙江仙琚制藥股份有限公司和天津市天發(fā)藥業(yè)進(jìn)出口有限公司，占38.79%。出口金額排名前3位是天津市天發(fā)藥業(yè)進(jìn)出口有限公司、常州佳爾科藥業(yè)集團(tuán)有限公司和浙江仙琚制藥股份有限公司，占32.53%。其中常州佳爾科藥業(yè)集團(tuán)有限公司的出口產(chǎn)品比較單一，主要是黃體酮、去氫表雄酮、睪酮和中間體；而天津市天發(fā)藥業(yè)進(jìn)出口有限公司重點(diǎn)是皮質(zhì)激素類產(chǎn)品，而浙江仙琚制藥股份有限公司主要是孕激素和皮質(zhì)激素產(chǎn)品。

原料競爭激烈國內(nèi)主要生產(chǎn)要素價(jià)格上漲，成本上漲向下游傳導(dǎo)，成為推動原料藥產(chǎn)品價(jià)格上漲的主要動力。一方面，成本上漲增加了小規(guī)模企業(yè)的生存壓力，有利于行業(yè)集中度的提高；另一方面，優(yōu)勢原料藥企業(yè)具有較強(qiáng)定價(jià)能力，原料藥企業(yè)可以在不影響市場份額的狀態(tài)下提價(jià)，使企業(yè)的凈利潤絕對值迅速提升。另外，國家近年對制藥企業(yè)節(jié)能減排的治理，也直接加重了企業(yè)的生產(chǎn)成本。

作為甾體激素類藥物的兩大主要中間體為雙烯和雄烯二酮。我國傳統(tǒng)的甾體激素藥物生產(chǎn)還主要以薯蕷皂素的化學(xué)降解得到基本中間體C21甾體的雙烯技術(shù)為主。近年來，我國已經(jīng)開始了微生物發(fā)酵植物甾醇生產(chǎn)雄烯二酮的先進(jìn)生物制造工藝，國內(nèi)企業(yè)陸續(xù)上馬該項(xiàng)目，到目前產(chǎn)能2000多噸。兩條工藝各有優(yōu)勢，皂素工藝通過清潔生產(chǎn)來解決環(huán)保；而雄烯二酮原料來源廣泛，且污染小。未來兩條生產(chǎn)工藝的博弈將會對激素類藥物產(chǎn)生巨大影響。中低端激素類產(chǎn)品仍然是出口主力具有一定出口規(guī)模的產(chǎn)品仍以中低端激素為主，高端激素的出口量較少，曲螺酮、十一酸睪酮、布地奈德、哈西奈德等產(chǎn)品處于逐漸起步階段，像甲基潑尼松龍出口已成規(guī)模。

2013年出口量排名前10位的產(chǎn)品分別為：黃體酮、潑尼松龍、普拉雄酮、單酯、氫化可的松、雙烯醇酮醋酸酯、孕烯羧酸內(nèi)酯、潑尼松、19-去甲雄烯二酮和倍他米松。

總體來說，2013年甾體激素出口呈平穩(wěn)增長趨勢，我國甾體激素的生產(chǎn)規(guī)模、工藝以及產(chǎn)品質(zhì)量總體上已接近世界先進(jìn)水平，但在微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)和優(yōu)良菌種的選育等關(guān)鍵生產(chǎn)技術(shù)方面與國外先進(jìn)廠家存在差距，新產(chǎn)品的研發(fā)能力也不足。未來，我國甾體藥物的結(jié)構(gòu)提升仍有巨大的空間，出口仍然是激素類藥物的增長點(diǎn)。甾體類藥物制備的關(guān)鍵中間體皂素和雄烯二酮甾體激素類藥物的生產(chǎn)制備通常有兩條路線：一條是由黃姜提取生產(chǎn)皂素和雙烯進(jìn)而生產(chǎn)甾體藥物；另一條是從大豆油脂肥料提取生產(chǎn)植物甾醇進(jìn)而生產(chǎn)雄烯二酮。雙烯和雄烯二酮是生產(chǎn)甾體類藥物的兩個(gè)關(guān)鍵的中間體。皂素是生產(chǎn)雙烯的關(guān)鍵原料，我們也對皂素和雄烯二酮進(jìn)行了重點(diǎn)調(diào)研，接下來我們重點(diǎn)關(guān)注一下這兩個(gè)中間體的情況。3.1皂素甾體激素藥物的發(fā)展依賴于皂素產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。我國皂素加工企業(yè)方興未艾。從黃姜中提取的皂素，是甾體激素類藥物的前體。2000年由于皂素價(jià)格一路飚升，皂素項(xiàng)目前些年有猛增的趨勢，國內(nèi)年生產(chǎn)能力近5000噸。例如湖北十堰、襄樊地區(qū)就由開始的六、七家發(fā)展到大大小小的六十家，年皂素生產(chǎn)能力達(dá)2250噸；陜西黃姜加工企業(yè)大大小小也近百家。但皂素生產(chǎn)存在嚴(yán)重的問題：一是技術(shù)沒有大的突破，皂素生產(chǎn)一直延用自然發(fā)酵、稀鹽酸水解、溶劑汽油提取的生產(chǎn)工藝；二是皂素品質(zhì)較低，皂素成品仍以結(jié)晶體為主；三是低水平重復(fù)建設(shè)嚴(yán)重。生產(chǎn)技術(shù)方面：傳統(tǒng)工藝根據(jù)黃姜中的薯蕷皂苷在酸性溶液中其C3位上的糖類會發(fā)生水解反應(yīng)，生成皂素和各種碳鏈糖分，同時(shí)植物中90%以上的纖維素和淀粉也會水解轉(zhuǎn)變?yōu)閱翁?、低聚糖和高聚糖等糖類，未水解的木質(zhì)素和纖維素變?yōu)閺U渣。皂苷水解生成皂素的化學(xué)反應(yīng)方程式為：游離出來的皂素，利用它不溶于水而溶于有機(jī)溶劑的性質(zhì)，用丙酮、石油醚、以及汽油等有機(jī)溶劑可把它萃取出來。該工藝應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)主要存在三大不足，第一是生產(chǎn)中產(chǎn)生大量廢水和廢渣，排放后環(huán)境污染的問題嚴(yán)重。第二，皂素的收率較低，主要是因?yàn)?(1)黃姜原料全部參與水解，薯預(yù)皂營被嚴(yán)密的植物組織包裹，干擾了薯蕷皂苷的水解。(2)是C3位上結(jié)合的歧鏈糖基產(chǎn)生了位阻，使水解不完全。(3)是薯預(yù)皂昔在黃姜細(xì)胞中與細(xì)胞壁貼合較緊，對酸相對穩(wěn)定，很難水解。第三，對黃姜中的其他成分，如40%的淀粉和50%的纖維素沒有經(jīng)濟(jì)有效的利用起來，致使造成嚴(yán)重的資源浪費(fèi)和環(huán)境污染。產(chǎn)業(yè)布局方面：據(jù)了解，我國目前皂素行業(yè)85%以上的皂素產(chǎn)能集中于湖北、陜西、河南3省，處于南水北調(diào)中線工程水源地敏感地區(qū)。隨著近年來人們環(huán)保意識的增強(qiáng)以及南水北調(diào)工程的實(shí)施，黃姜加工企業(yè)的污水污染問題成為社會關(guān)注的焦點(diǎn)。環(huán)境污染問題：皂素生產(chǎn)包括硫酸法和鹽酸法兩種工藝，每生產(chǎn)1噸皂素需鮮黃姜130～180噸、鹽酸（35%）15～20噸、硫酸12噸，平均排放廢水500噸以上、黃姜廢渣10噸。對皂素行業(yè)污染源分析，水解工序廢酸液是主要污染源，占污染物排放總量的80%以上，這是皂素行業(yè)污染治理的主要難題。皂素生產(chǎn)廢水表現(xiàn)為“五高一難”的特點(diǎn)：即有機(jī)物濃度高，傳統(tǒng)皂素生產(chǎn)工藝廢水中COD含量高達(dá)10萬毫克/升以上，即使采用先進(jìn)的資源綜合利用工藝含量也有4萬毫克/升；硫酸鹽或氯離子含量高，氯離子難以處理；酸度高，硫酸或鹽酸濃度為3%～4%；鹽含量高，溶解性總固體5%以上；溫度高（90℃以上）。這些因素相互耦合，造成這種廢水難以生物降解?，F(xiàn)因缺乏有效處理皂素廢水的技術(shù)，經(jīng)過水解和洗滌排出的廢液含有大量的無機(jī)酸和有機(jī)物，對生態(tài)環(huán)境造成了極大的破壞，污染程度僅次于造紙企業(yè)。尤為嚴(yán)重的是，生產(chǎn)企業(yè)為追求高利潤，皂素生產(chǎn)廢水未經(jīng)任何處理直接排放，對當(dāng)?shù)厮|(zhì)安全造成極大污染。根據(jù)國務(wù)院批準(zhǔn)的《南水北調(diào)工程總體規(guī)劃》和當(dāng)前黃淮海地區(qū)水資源短缺的嚴(yán)峻形勢，國家強(qiáng)制關(guān)閉湖北絕大部份皂素生產(chǎn)廠家；也相繼關(guān)閉了陜西部份皂素廠家，但監(jiān)管力度還不夠強(qiáng)，其他少部份企業(yè)還在偷偷摸摸的生產(chǎn)皂素。湖北情況：07年8月下旬，十堰市政府發(fā)出通告：全市69家黃姜加工企業(yè)（未能達(dá)標(biāo)排放）全部關(guān)停，這69家企業(yè)皂素生產(chǎn)能力5590噸，關(guān)停這些企業(yè)，涉及產(chǎn)值19億元，該市皂素產(chǎn)量占世界市場的20%，一年損失稅收4500萬元。但生產(chǎn)一噸皂素意味著產(chǎn)生500噸廢水和8噸廢渣，廢水酸度超標(biāo)4倍、生化需氧量超標(biāo)750倍、氨氮超標(biāo)20倍。陜西情況：陜西省常年大面積種植黃姜，有80余家皂素生產(chǎn)企業(yè)，加工量占全國的50%，其中漢江流域的上游地區(qū)漢中市就有38家皂素生產(chǎn)企業(yè)，每年排放污水大約100多萬噸，由于許多企業(yè)廢水直接排入漢江，對南水北調(diào)中線水源區(qū)水質(zhì)污染十分嚴(yán)重。盡管不少皂素廠在當(dāng)?shù)丨h(huán)保部門的監(jiān)督下建立起了污水處理設(shè)施，對于廢水中的酸，加入石灰拌拌能中和下來，但是對于超高的COD，現(xiàn)有的能夠讓皂素廠承受的技術(shù)卻無能為力。根據(jù)2007年山西省環(huán)境保護(hù)工作會議通報(bào)，為確保完成年度污染減排目標(biāo)任務(wù)，安康市關(guān)閉5家黃姜皂素（水解物）小企業(yè)，淘汰產(chǎn)能107噸。陜西城固縣關(guān)停7家皂素生產(chǎn)企業(yè)，同時(shí)要求關(guān)停企業(yè)要拆除生產(chǎn)設(shè)備、縣有關(guān)部門吊銷相關(guān)證照，電力部門停止生產(chǎn)供電。（3）陜西部署2007下半年環(huán)保工作100噸以下皂素企業(yè)關(guān)閉淘汰。不完全統(tǒng)計(jì)，截至到2013年底，湖北、陜西、河南三省關(guān)停污染物排放不達(dá)標(biāo)皂素生產(chǎn)企業(yè)200余家。皂素新工藝動態(tài)我國皂素科研工作者將皂素的發(fā)展總結(jié)為四個(gè)階段：①直接酸解法——急需解決皂素收率的階段②自然發(fā)酵-酸解法——提高皂素產(chǎn)率的階段③發(fā)酵-酸解-綜合利用，降低皂素生產(chǎn)成本階段④由于南水北調(diào)中線工程的上馬，從環(huán)保角度出發(fā)，解決皂素水污染問題，開始皂素清潔生產(chǎn)工藝的研究，皂素工業(yè)污染源的控制和黃姜資源綜合利用，從而實(shí)現(xiàn)皂素工業(yè)可持續(xù)性發(fā)展的“綠色工藝階段”。環(huán)境污染嚴(yán)重與資源消耗量大已經(jīng)成為桎梏黃姜皂素產(chǎn)發(fā)展的關(guān)鍵問題。要從根本上解決這一問題，就必須著眼于未來，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)的生態(tài)化轉(zhuǎn)型，轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)的基于污水末端治理的觀念，將“清潔”理念延伸到產(chǎn)業(yè)全過程，從系統(tǒng)的角度出發(fā)，綜合考慮不同生產(chǎn)過程之間的生態(tài)鏈接與資源共享，實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)與環(huán)境兼容、產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展的目標(biāo)。為徹底解決黃姜皂素生產(chǎn)造成的水污染問題，保障南水北調(diào)水質(zhì)安全，國家和有關(guān)地方出臺了多項(xiàng)政策，鼓勵(lì)企業(yè)污水末端治理和清潔生產(chǎn)工藝的研發(fā)。以下例舉國家和地方省市一些有關(guān)皂素的政策：2006年，國家發(fā)布《皂素工業(yè)水污染物排放標(biāo)準(zhǔn)》，規(guī)定了階段執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)有企業(yè)2007年7月1日至2008年12月31日，執(zhí)行表1的規(guī)定，現(xiàn)有企業(yè)2009年1月1日起執(zhí)行表2的規(guī)定，新建(包含改、擴(kuò)建）企業(yè)，自2007年7月1日起執(zhí)行表2規(guī)定。新排放標(biāo)準(zhǔn)限值較過去執(zhí)行的污水綜合排放標(biāo)準(zhǔn)限值有了明顯提高（現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)：COD≤300mg/L；老標(biāo)準(zhǔn)：COD≤100mg/L），有利于皂素生產(chǎn)企業(yè)發(fā)展。②2005年《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄》規(guī)定：限制300噸/年以下皂素（含水解物）生產(chǎn)裝置（綜合利用除外）鹽酸酸解法皂素生產(chǎn)工藝及污染物排放不能達(dá)標(biāo)的皂素生產(chǎn)裝置（2006年）100噸/年以下皂素（含水解物）生產(chǎn)裝置（2007年）《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄》(2011年本)(2013修正)限制類：300噸/年以下皂素（含水解物，綜合利用除外）生產(chǎn)裝置。淘汰類：100噸/年以下皂素(含水解物)生產(chǎn)裝置，鹽酸酸解法皂素生產(chǎn)工藝及污染物排放不能達(dá)標(biāo)的皂素生產(chǎn)裝置（國家產(chǎn)業(yè)政策已明令淘汰或立即淘汰）。③2008年“丹江口市水源區(qū)黃姜新工藝關(guān)鍵技術(shù)研究”被納入科技部支撐計(jì)劃項(xiàng)目，并獲得1080萬元科技扶持。④十一五期間，“黃姜皂素生產(chǎn)水污染控制技術(shù)研究與工程示范”列入國家863項(xiàng)目。⑤陜西省制定《陜西省薯蕷皂素清潔生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)》（DB61/T424-2008），為企業(yè)技術(shù)升級、工藝改造，清潔生產(chǎn)審核、潛力與機(jī)會判斷、績效評定和績效公告提供技術(shù)支持和導(dǎo)向。對于通過清潔生產(chǎn)審核的企業(yè)，安排省級環(huán)保專項(xiàng)資金時(shí)重點(diǎn)給予傾斜。⑥湖北鄖西縣被國務(wù)院命名“黃姜之鄉(xiāng)”，陜西省將“黃姜種植基地建設(shè)”列入“十二五”發(fā)展規(guī)劃。⑦陜西省將“黃姜產(chǎn)業(yè)鏈——水解物、皂素、雙稀、黃體酮、激素等”列入“十二五”“中藥加工業(yè)三大支柱產(chǎn)業(yè)”重點(diǎn)發(fā)展規(guī)劃。⑧“皂素清潔生產(chǎn)工藝的推廣”列入陜西省“十二五”發(fā)展規(guī)劃。⑨“皂素綜合利用和清潔生產(chǎn)技術(shù)”列入陜西省“13115”科技創(chuàng)新工程重大科技專項(xiàng)和重大科技產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目。⑩十一五期間，陜西省完成陜南黃姜等科技示范推廣項(xiàng)目6項(xiàng)，多家皂素企業(yè)獲國家南水北調(diào)專項(xiàng)資金扶持。近年來，著眼于皂素工業(yè)污染源的控制和黃姜資源綜合利用，實(shí)現(xiàn)皂素工業(yè)可持續(xù)性發(fā)展的“綠色工藝”，各級政府、科研機(jī)構(gòu)、科研院校以及皂素企業(yè)積極進(jìn)取、務(wù)實(shí)創(chuàng)新，加大投入和攻關(guān)力度，正在努力探索一套技術(shù)成熟、環(huán)保達(dá)標(biāo)、經(jīng)濟(jì)可行的清潔生產(chǎn)工藝，在生化提取、物理分離、綜合利用、末端治理等環(huán)節(jié)及清潔生產(chǎn)示范工程建設(shè)上已經(jīng)取得了一些階段性的成效。以下是湖北、陜西省對清潔生產(chǎn)科研攻關(guān)企業(yè)前期工作的總體評價(jià)（引述內(nèi)容由當(dāng)?shù)丨h(huán)保工作簡報(bào)歸總）：1）竹溪創(chuàng)藝皂素有限公司：采用中國地質(zhì)大學(xué)研發(fā)的“SMRH清潔生產(chǎn)工藝”，該工藝是中國地質(zhì)大學(xué)承擔(dān)國家科技部863科技攻關(guān)計(jì)劃及湖北省重大科技攻關(guān)計(jì)劃的最新研究成果。該工藝在傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝的酸水解前增加液化糖化工藝和糖化醪分離工藝，分離的糖液用于生產(chǎn)酒精，以減少廢水的總量和濃度；末端治理采用“內(nèi)電解+UBF+接觸氧化+臭氧氧化+生態(tài)濕地”的綜合處理工藝?！敖ǔ赡戤a(chǎn)50噸皂素清潔生產(chǎn)示范工程”并通過省科技廳的驗(yàn)收和鑒定，被納入科技部支撐計(jì)劃及湖北省重大科技專項(xiàng)資金項(xiàng)目。2011年，竹溪創(chuàng)藝皂素有限公司皂素清潔生產(chǎn)工藝獲中央預(yù)算內(nèi)投資1640萬元。2）竹山鑫源皂素有限責(zé)任公司：技術(shù)方案及前期工作進(jìn)展：前端采用物理分離法直接分離出皂甙漿、淀粉、纖維；末端治理擬采用河南沁陽九龍公司提供的“多級綜合生物法”進(jìn)行處理。實(shí)現(xiàn)了將黃姜皂甙、淀粉、纖維的有效分離；完成了工業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備設(shè)計(jì)、選型和定制訂購。但目前尚未解決直接分離法中的漿料濃縮問題，沒有進(jìn)行末端治理。3）房縣赟天生物科技有限公司：技術(shù)方案及前期工作進(jìn)展：前端采用“直接分離法”依次分離皂甙漿、纖維素、淀粉；末端治理技術(shù)擬選用黃姜生產(chǎn)企業(yè)已實(shí)施，并經(jīng)過監(jiān)測證明切實(shí)可行的成熟技術(shù)。已完成了直接分離法生產(chǎn)線的建設(shè)及試生產(chǎn)；直接分離法中同步分離皂甙漿的工藝技術(shù)優(yōu)勢明顯，工藝用水量大大降低。但尚未很好解決皂甙漿濃縮難的問題，末端治理技術(shù)還在篩選之中。4）湖北百科皂素有限公司：技術(shù)方案及前期工作進(jìn)展：企業(yè)所采用的一體化技術(shù)分A、B兩段進(jìn)行。A段為清潔生產(chǎn)：采用物理-生物-化學(xué)方法相結(jié)合，資源綜合利用；B段為廢水末端治理：采用兼有脫硫功能的兩相厭氧和基于固定化微生物-曝氣生物濾池(G-BAF)的好氧工藝集成技術(shù)，對黃姜加工廢水進(jìn)行處理。目前A段無實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，B段已完成中試，經(jīng)工業(yè)化放大已取得明顯成效。但經(jīng)監(jiān)測還沒有實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)排放。5）十堰元康藥業(yè)有限公司：技術(shù)方案及前期工作進(jìn)展：前端采用“直接分離法”生產(chǎn)工藝依次分離出淀粉、纖維素、皂甙漿；末端治理采用“循環(huán)噴淋→厭氧→好氧→三級過濾”的環(huán)保治污技術(shù)。目前已完成了直接分離法工藝生產(chǎn)線的安裝、調(diào)試及末端治理工程的建設(shè)、安裝。但漿料濃縮的效果有待進(jìn)一步確認(rèn)，末端治理工程尚未進(jìn)行調(diào)試、監(jiān)測。6）十堰秦嶺中地生物科技公司：技術(shù)方案及前期工作進(jìn)展：前端采用“直接分離法”生產(chǎn)工藝依次分離出淀粉、纖維素，最后得到皂甙漿，再進(jìn)行后續(xù)處理；末端治理擬采用“高效電化床技術(shù)→厭氧→好氧→過濾”治污技術(shù)。目前已完成了直接分離法工藝研究及生產(chǎn)調(diào)試；成功解決了直接分離法中皂甙漿濃縮難的問題；“丹江口市水源區(qū)黃姜新工藝關(guān)鍵技術(shù)研究”被納入科技部支撐計(jì)劃項(xiàng)目。但分離工藝環(huán)節(jié)用水量相對較多，沒有進(jìn)行末端治理。7）陜西省環(huán)保局成立了以回收淀粉和纖維素為基礎(chǔ)的黃姜加工產(chǎn)業(yè)清潔生產(chǎn)工藝和污水處理技術(shù)研究攻關(guān)小組，中國環(huán)境科學(xué)研究院和陜西省環(huán)境科學(xué)研究設(shè)計(jì)院合作，在安康市旬陽恒源生物化工有限公司進(jìn)行中間試驗(yàn)。該小組由陜西省環(huán)保廳熊良虎副廳長任組長，中國環(huán)境科學(xué)院清潔生產(chǎn)中心主任潘涔軒博士主持研發(fā)工作。2006年6月中試完成并通過了省科技廳、環(huán)保局和發(fā)改委聯(lián)合組織的驗(yàn)收。2007年8月，陜西省環(huán)保局在山陽縣金川封幸化工公司建成的年產(chǎn)100噸皂素的清潔生產(chǎn)和污水處理示范工程。目前山陽縣金川封幸化工有限責(zé)任公司總投資1.69億元，固定資產(chǎn)8949萬元（其中利用各項(xiàng)扶持資金9000余萬元），皂素生產(chǎn)能力已達(dá)到300噸、淀粉5100噸、纖維素5800噸。另外，金川封幸化工公司依照“藥業(yè)興縣”的發(fā)展戰(zhàn)略，先后開建藥業(yè)基地10個(gè)，發(fā)展黃姜種植面積20多萬畝，帶動當(dāng)?shù)睾袜徔h6萬多戶農(nóng)民依靠中藥材種植走上了致富之路，實(shí)現(xiàn)了“公司+農(nóng)戶+基地”的運(yùn)行模式（以上內(nèi)容摘自金川封幸化工公司企業(yè)網(wǎng)站）。但該項(xiàng)目仍存在諸如生產(chǎn)成本高、產(chǎn)品收率較傳統(tǒng)工藝略低、能耗增加等諸多問題。陜西省環(huán)保廳熊良虎副廳長在接受記者采訪時(shí)說：“目前，這項(xiàng)推進(jìn)皂素清潔生產(chǎn)的新工藝在技術(shù)上是基本成熟的，一旦推廣到皂素企業(yè)，可以有效消除黃姜皂素加工對漢、丹江水質(zhì)造成污染的重大隱患?，F(xiàn)在的問題是，管理怎么跟上，目前黃姜市場行情很好，一些過去的土法提取皂素的企業(yè)很有可能死灰復(fù)燃，他們用治理環(huán)境的成本降低了生產(chǎn)成本，對新工藝的推廣肯定是不利的?！焙狈纪ㄋ帢I(yè)股份有限公司：該公司自主研發(fā)了“微波破壁及醇提與油提技術(shù)聯(lián)用提取薯蕷皂素工藝方法”，并通過了由國家環(huán)保部組織的由清華大學(xué)、中科院生態(tài)中心、湖北省環(huán)境科學(xué)研究院十一位專家組的驗(yàn)收。該工藝將粉碎的姜料經(jīng)微波破壁后發(fā)酵，所得物料經(jīng)甲醇提取，纖維及淀粉部分外排用作飼料，醇提漿料進(jìn)行酸解，得到水解物并提取皂素。經(jīng)過上述工藝的處理，進(jìn)入酸解的漿料大大減少，故污水產(chǎn)生量很少，產(chǎn)品的率高，該工藝總體達(dá)到減污、降耗、回收資源的目的。但該工藝存在設(shè)備投資過高、能耗高（消耗蒸汽609噸／噸皂素、電25500多度／噸皂素）、增加甲醇消耗7.9噸／噸皂素，且該工藝水解產(chǎn)生的水解物為超細(xì)粉末，常規(guī)方法無法提取，提取皂素過程需拌入稻糠（用量5.450噸／噸皂素）。經(jīng)專家組近一月時(shí)間的現(xiàn)場監(jiān)測，該工藝噸皂素消耗黃姜127.56噸(傳統(tǒng)工藝消耗153.77噸，同批原材料對照）、消耗硫酸1.77噸（傳統(tǒng)工藝消耗5.99噸）、產(chǎn)生廢水47.67噸（傳統(tǒng)工藝660.00噸）、廢水COD:5239.00（傳統(tǒng)工藝57740.00）（以上數(shù)據(jù)摘自湖北省環(huán)科院、清華大學(xué)環(huán)境工程設(shè)計(jì)院等單位驗(yàn)收統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）。該項(xiàng)目列為國家環(huán)保部環(huán)保公益性行業(yè)科研專項(xiàng)基金項(xiàng)目，并獲得湖北省首筆專利抵押貸款1800萬元。但該工藝存在設(shè)備投資大，其關(guān)鍵設(shè)備－微波破壁設(shè)備受微波換能器制造技術(shù)的制約，難于放大，因此該工藝難以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，且該工藝的高能耗也降低了其與傳統(tǒng)工藝的競爭優(yōu)勢。綜上所述，雖然國家及各地政府、皂素企業(yè)在探索皂素清潔生產(chǎn)工藝上付出了巨大的財(cái)力物力，但目前為止，沒有一項(xiàng)技術(shù)徹底解決皂素污染問題，且各種工藝相比傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)成本有較大增加，制約了新技術(shù)在皂素領(lǐng)域的推廣應(yīng)用。從甾體激素行業(yè)論壇上我們了解到，山東植萃科技自2007年起組織科研隊(duì)伍，在吸收國內(nèi)同行、科研機(jī)構(gòu)及高等院?？蒲谐晒A(chǔ)之上，緊密結(jié)合皂素生產(chǎn)實(shí)際情況，與多家企業(yè)合作，自主研發(fā)出了“黃姜資源綜合利用及皂素清潔生產(chǎn)工藝”（以下簡稱新工藝）。該工藝創(chuàng)造性的采用超微粉碎—超聲波萃取—皂苷水解技術(shù)，采用超微粉碎技術(shù)將干姜片超微粉碎，用乙醇作為萃取劑，在超聲波作用下將黃姜中的皂苷（皂素水解反應(yīng)的有效物質(zhì)）高效的從組織細(xì)胞中萃取出來，實(shí)現(xiàn)了皂苷與纖維素、淀粉的完全分離，皂苷濃縮后再進(jìn)行酸水解反應(yīng)。參與反應(yīng)的皂苷只占原物料的10%左右，降低了酸的使用量，產(chǎn)生的廢水量只有傳統(tǒng)工藝的5%；排除了黃姜中所含纖維素和淀粉對酸水解反應(yīng)的干擾，提高了皂素的收率，與傳統(tǒng)工藝相比，節(jié)省原料20—30%；乙醇提取皂苷后的黃姜渣料占黃姜總重90%，其主要成分為纖維素和淀粉，其中淀粉的比例為40%以上，可作為飼料銷售，也可作為生產(chǎn)有機(jī)肥的優(yōu)質(zhì)原料，還可作為生物質(zhì)燃料（其熱值達(dá)到6000大卡）。皂苷水解產(chǎn)生的廢水，主要污染物是硫酸、葡萄糖、鼠李糖，將其中和后可提取分離鼠李糖。分離鼠李糖需將水濃縮蒸餾，回收蒸餾水，可循環(huán)利用。因此，該工藝徹底解決了皂素污染問題，無廢渣、廢水的排放。新工藝在提取皂苷的同時(shí)，成功地分離出了黃姜中所含黃色素，該色素為β-類胡蘿卜素，是天然黃色素的品種之一，有極高的開發(fā)價(jià)值。新工藝對萃取設(shè)備進(jìn)行了創(chuàng)新研發(fā)，成功實(shí)現(xiàn)了超微粉物料的連續(xù)萃取與分離，減少了有機(jī)溶劑的使用量和消耗量，同時(shí)減少了能源的消耗，降低了生產(chǎn)成本。該工藝對植物提取范疇內(nèi)的其他植物物料同樣可提高收率，減少原料使用量。如能在植提行業(yè)推廣應(yīng)用，將提高土地資源的利用率，為企業(yè)創(chuàng)造更高的財(cái)富。以下是新工藝與傳統(tǒng)工藝、湖北芳通藥業(yè)股份有限公司新工藝皂素生產(chǎn)消耗數(shù)據(jù)對照表：數(shù)據(jù)對照表項(xiàng)目黃姜消耗（噸）硫酸消耗(噸）蒸汽消耗(噸）電力消耗（度）乙醇消耗（噸）稻糠消耗（噸）收率提高（%）產(chǎn)生污水（噸）傳統(tǒng)工藝51.255.991805000.00無無600.00芳通工藝41.521.7766025000.008.005.5018.9945.00我方工藝35.001.5015015000.001.50無31.7120.003.2雄烯二酮近年來，我國已經(jīng)開始了微生物發(fā)酵植物甾醇生產(chǎn)4AD的先進(jìn)生物制造工藝，標(biāo)志著我國進(jìn)入了國際先進(jìn)水平的行列。然而，4AD作為C19甾體中間體用于生產(chǎn)雄性激素、蛋白同化激素類有一定優(yōu)勢，但是要在C17酮位置應(yīng)用化學(xué)法引入雙羥丙酮側(cè)鏈生產(chǎn)A環(huán)具有4-烯-3-酮結(jié)構(gòu)的第一代腎上腺皮質(zhì)激素尚需時(shí)日。我國在甾體藥物生產(chǎn)中應(yīng)用的微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)包括C11-羥基化、C1,2-脫氫。這些微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)長期以來是甾體藥物生產(chǎn)中的薄弱環(huán)節(jié)，資源利用率不高，與國外差距較大。因此，重視生物制造的研究應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)綠色制造的可持續(xù)發(fā)展對提高資源利用率、降低能耗、環(huán)境友好意義重大。2013年12月6日，天津天藥藥業(yè)股份有限公司（以下簡稱“公司”）與天津藥業(yè)研究院有限公司（以下簡稱“藥研院”）簽署兩個(gè)項(xiàng)目的技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，包括：受讓藥研院研發(fā)的3711工藝項(xiàng)目和塞來昔布原料及其制劑項(xiàng)目。3711項(xiàng)目為天津藥業(yè)研究院有限公司內(nèi)部重大項(xiàng)目，是公司多年來圍繞皮質(zhì)激素原料藥產(chǎn)業(yè)鏈工藝延伸進(jìn)行的重大技術(shù)儲備，其主要核心點(diǎn)為以天藥股份自有的雄烯二酮為起始物，經(jīng)一系列化學(xué)合成和生物工程改造，制備出多個(gè)適用于皮質(zhì)激素原料藥合成的關(guān)鍵中間體，該中間體可進(jìn)一步用于甲潑尼龍、醋酸氫化可的松、曲安奈德等產(chǎn)品的生產(chǎn)。此項(xiàng)工藝的研發(fā)成功，將進(jìn)一步降低原料成本，緩解天藥股份在皮質(zhì)激素原料藥生產(chǎn)上對于高昂皂素價(jià)格市場的成本壓力。作為中國產(chǎn)AD的主要流向：國內(nèi)需求和出口。由于AD屬于蛋白同化制劑品種，出口受限制，只能以下游產(chǎn)品進(jìn)行出口，例如螺內(nèi)酯等。從AD向下游延伸的市場主要有：雄性激素、蛋白同化激素、螺內(nèi)酯等，未來皮質(zhì)激素工藝研發(fā)成功，將有放大趨勢。根據(jù)目前激素類藥物的國內(nèi)需求和出口推算，激素類藥物對于雙烯的年需求量為大約4000噸，其中出口需求3000噸左右和國內(nèi)消耗1000噸左右。近年來由于皂素環(huán)保壓力加大，導(dǎo)致雙烯價(jià)格一路上漲，使得雄烯二酮的優(yōu)勢凸顯。如果雄烯二酮取代雙烯75%的市場份額，年需求量將達(dá)到3000噸。3.2.1雄烯二酮的工業(yè)化現(xiàn)狀皂素價(jià)格在02年左右曾高達(dá)52萬元/噸，之后由于黃姜種植面積的大量增加，價(jià)格一度下跌到15萬元/噸。價(jià)格的巨大波動給使用皂素路線生產(chǎn)皮質(zhì)激素帶來了較大的風(fēng)險(xiǎn)。2008年漲到60萬元/噸，之后一路上漲，2013年5月份達(dá)到最高點(diǎn)，將近170萬元/噸。按照工藝路線和豆粕的價(jià)格，皂素路線和甾醇路線的平衡點(diǎn)是皂素價(jià)格在56萬元左右。如果皂素價(jià)格低于這個(gè)價(jià)格，則使用皂素路線更經(jīng)濟(jì)，反之則使用甾醇路線更實(shí)惠。2008年開始，天藥股份研發(fā)成功甾醇路線，成為同時(shí)擁有皂素和雄烯二酮合成皮質(zhì)激素藥物技術(shù)的企業(yè)，為了防止激素價(jià)格下降，未來仍然不會放棄皂素。近幾年國內(nèi)企業(yè)陸續(xù)上馬該項(xiàng)目，到目前產(chǎn)能將近3000噸。表1雄烯二酮生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)能規(guī)模企業(yè)名稱產(chǎn)能（噸）山東東藥藥業(yè)股份有限公司200宜城共同藥業(yè)有限公司300河北達(dá)瑞生物科技股份有限公司120菏澤賽托生物科技有限公司1000湖南諾凱生物醫(yī)藥有限公司80河北眾盛生物科技有限公司100廣東本科生物工程股份有限公司200保定九孚生化有限公司600其他200合計(jì)28003.2.2生物轉(zhuǎn)化雄烯二酮的技術(shù)優(yōu)勢和對比甾體激素中間體的生產(chǎn)工藝經(jīng)歷了植物提取皂素法、化學(xué)全合成法、半合成法、新型的微生物合成法等幾個(gè)階段。植物提取皂素法植物皂素是生產(chǎn)甾體類藥物的重要原料，其分子結(jié)構(gòu)無法通過全化學(xué)合成獲得，因此只能通過植物提取的方式獲取。目前工業(yè)上提取的植物皂素包括薯蕷皂素、劍麻皂素和番麻皂素，其中尤以薯蕷皂素為主，是200余種甾體激素藥物的原材料。作為薯蕷皂素的重要來源，黃姜已成為我國生產(chǎn)甾體原料的最主要藥源作物。工業(yè)上最初采用直接酸水解法提取薯蕷皂素，即把黃姜粉碎，用稀酸加熱回流進(jìn)行水解，水解產(chǎn)物用水或飽和碳酸鈉水溶液洗滌至中性，置于80℃烘干后，再用汽油、石油醚等溶劑提取皂素。植物提取皂素有如下明顯弊端：(1)由于植物細(xì)胞壁比較堅(jiān)韌，提取過程需配合使用生物酶以及大量酸和有機(jī)溶劑，導(dǎo)致排出的廢水污染物中pH值、BOD、COD等含量均超標(biāo)；(2)黃姜是一種農(nóng)作物，生長對地理位置要求嚴(yán)格，利用其提取薯蕷皂素，必將面臨工業(yè)生產(chǎn)受制于農(nóng)作物生長的問題，會導(dǎo)致生產(chǎn)具有明顯的周期性，產(chǎn)量不穩(wěn)定，不利于連續(xù)生產(chǎn)；(3)提取后不能被二次利用的殘?jiān)逊艜加猛恋刭Y源，大量的滲透液又可能污染地下水，造成潛在的威脅。由此可見，通過植物提取法生產(chǎn)甾體激素中間體包含諸多弊端，亟需其他生產(chǎn)工藝的出現(xiàn)。化學(xué)全合成法甾體類中間體化學(xué)全合成的關(guān)鍵步驟是環(huán)戊烷多氫菲母核的構(gòu)建。最初的合成方法以A環(huán)或AB環(huán)起始，依次連接C環(huán)、D環(huán)，但該路線反應(yīng)流程過長，并無過多經(jīng)濟(jì)價(jià)值。20世紀(jì)50年代，隨著各種立體專一性反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，以往最后引入的D環(huán)在合成前期就能引入。然而，合成產(chǎn)物均為消旋化合物，一般只有一個(gè)對映體具有生理活性，另一個(gè)無作用甚至有反作用，因此，涉及到手性拆分的問題。上世紀(jì)70年代后期，不對稱合成開始出現(xiàn)，通過在CD環(huán)上引入符合天然甾體構(gòu)型的手性中心以得到光學(xué)活性甾體。與此同時(shí)，生物模擬多烯環(huán)合法(仿生環(huán)合法)的出現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)了具有適當(dāng)位置的多烯烴一步直接合成天然構(gòu)型的甾體骨架ABCD環(huán)。此后，環(huán)加成法、重排反應(yīng)、分子內(nèi)Heck反應(yīng)等均在甾體類的全合成上得到廣泛應(yīng)用。由于甾體分子的母核結(jié)構(gòu)復(fù)雜，化學(xué)全合成工藝流程長、反應(yīng)步驟多、副產(chǎn)物去除復(fù)雜、能耗高且易對環(huán)境造成污染，限制了甾體藥物的生產(chǎn)和應(yīng)用。因此，探索高效、綠色的合成方法是甾體激素中間體生產(chǎn)工藝發(fā)展過程中的首要任務(wù)。微生物催化半合成法生產(chǎn)甾體激素類藥物微生物半合成法生產(chǎn)甾體激素類藥物，是利用特殊微生物作為反應(yīng)器，將特殊非糖原料轉(zhuǎn)化為甾體類產(chǎn)品的方法。它的出現(xiàn)很大程度上改進(jìn)了生產(chǎn)工藝路線，彌補(bǔ)了植物提取法與化學(xué)全合成法的缺陷。以植物皂素為原料的半合成法利用特定微生物，以植物皂素為原料，可在甾體母核的任何位置進(jìn)行羥化反應(yīng)，使甾體分子具有藥用活性。甾體的羥化酶都是細(xì)胞色素P450依賴型單加氧酶，屬于末端氧化酶，能將一摩爾分子氧引入底物，并需要一個(gè)NADPH提供電子轉(zhuǎn)移系統(tǒng)。以動植物甾醇為原料的半合成法由于植物皂素的提取會帶來一系列問題，目前世界上的先進(jìn)國家大多以動植物甾醇為起始原料進(jìn)行微生物降解側(cè)鏈，得到重要中間體C-17酮甾體，如雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)、雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(ADD)和9α-OH-AD后進(jìn)一步制備甾體藥物。作為工業(yè)生產(chǎn)的廢物，動物甾醇，如膽甾醇，以及植物甾醇，如豆甾醇、β-谷甾醇、菜油甾醇等原料來源豐富，且具有甾體母核，是合成甾體激素中間體的理想原料。因此，利用微生物進(jìn)行動植物甾體的側(cè)鏈降解，在工業(yè)化應(yīng)用中具有重要地位。利用微生物轉(zhuǎn)化進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)修飾，進(jìn)而合成甾體激素中間體，與傳統(tǒng)提取方法相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：(1)生產(chǎn)過程盡量避免或減少工業(yè)強(qiáng)酸、強(qiáng)堿的使用，改善操作條件；(2)微生物轉(zhuǎn)化法專一性強(qiáng)，具有較好的立體選擇性和區(qū)域選擇性。但是，其仍有不足。一方面，特殊底物甾體類物質(zhì)通常具有較強(qiáng)的疏水性，使得其難以擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞與轉(zhuǎn)化酶接觸反應(yīng)，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率降低；另一方面，分支桿菌發(fā)酵是細(xì)菌發(fā)酵，不像酵母等真菌發(fā)酵一樣具有很強(qiáng)的魯棒性，滅菌成本高，在一定程度上限制了半合成法生產(chǎn)甾體激素中間體的工業(yè)化應(yīng)用。生物轉(zhuǎn)化甾體化合物生產(chǎn)AD的方法水相中微生物生物轉(zhuǎn)化方法甾體化合物在水中溶解度極低，限制了微生物利用其進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的能力。細(xì)胞壁和細(xì)胞膜作為底物進(jìn)入胞漿的屏障會極大地影響生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)率。萬古霉素、氨基乙酸、卵磷脂、魚精蛋白、多粘菌素B九肽、乙胺丁醇、桿菌肽和聚乙烯亞胺等都可以引起Mycobacterium相關(guān)菌株的細(xì)胞壁缺失。萬古霉素和氨基乙酸通過降低細(xì)胞壁上多肽的交聯(lián)度而影響肽聚糖的厚度。魚精蛋白通過改變非共價(jià)結(jié)合油脂的相關(guān)比例而影響細(xì)胞壁雙分子層的結(jié)構(gòu)完整性和流動性。關(guān)于Tween、TritonX－100、TritonX－114和卵磷脂對植物甾醇轉(zhuǎn)化生產(chǎn)AD（D）的影響也有許多研究。卵磷脂既不改變水溶液的界面張力也不會導(dǎo)致如使用表面活性劑Tween80易產(chǎn)生泡沫的問題，具有良好的生物相容性，對細(xì)胞的生長沒有不利的影響，卵磷脂處理后增加了細(xì)胞膜透性，使甾體化合物側(cè)鏈降解產(chǎn)生AD的比活力提高了3倍。環(huán)糊精在AD生產(chǎn)方面的應(yīng)用有廣泛的報(bào)道。環(huán)糊精可形成包埋化合物，從而有效地提高水相中不溶性有機(jī)化合物的微生物轉(zhuǎn)化能力。采用環(huán)糊精包埋植物甾醇后利用Mycobacteriumsp．NRRLB－3683進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化可以有效地提高AD產(chǎn)量。Donova等研究了甲基化－β－環(huán)糊精對Mycobacteriumsp．VKMAc－1816D生長、AD（D）產(chǎn)量的影響，發(fā)現(xiàn)甲基化－β－環(huán)糊精使微生物脂雙層紊亂，使得結(jié)合在細(xì)胞壁上的甾體轉(zhuǎn)化酶釋放。兩相體系中的生物轉(zhuǎn)化方法Flygare等采用雙水相體系利用Mycobacteriumsp．生物轉(zhuǎn)化膽固醇生產(chǎn)AD和ADD時(shí)，采用PEG、葡聚糖和Brij35，PVP、葡聚糖和Brij35以及PVP、葡聚糖和吐溫3種生物轉(zhuǎn)化體系。Stefanov等用豆油、葵花子油、聚丙烯乙二醇（PPG）和硅油來增加植物甾醇的溶解度，其轉(zhuǎn)化為AD和ADD的轉(zhuǎn)化率顯著提高。Cruz等研究了在有機(jī)溶劑－水兩相系統(tǒng)中不同有機(jī)溶劑對β－豆甾醇側(cè)鏈降解生產(chǎn)AD的影響，用Mycobacteriumsp．NRRLB－3805生物轉(zhuǎn)化β－豆甾醇生產(chǎn)AD，在含有10g/L酵母浸膏和磷酸緩沖液（pH7．0）的培養(yǎng)基中獲得了比含有磷酸緩沖液（pH7．0）、NH4Cl（2g/L），MgSO4·7H2O（0．14g/L）和果糖（10g/L）的合成培養(yǎng)基更好的效果。Santos等在PEG－谷氨酸鈉的雙水相體系中采用Arthrobactersimplex對氫化可的松進(jìn)行△1－脫氫作用，獲得了比PEG－羥基化淀粉或PEG－磷酸鉀雙水相體系更高的底物轉(zhuǎn)化率和微生物/甾體化合物分離效率。濁點(diǎn)系統(tǒng)中的生物轉(zhuǎn)化方法濁點(diǎn)系統(tǒng)（Cloudpointsystems，CPS）為維持微生物存活及酶活性提供了一個(gè)有效的微水相環(huán)境，被水相微囊包圍的微生物均勻地分散于富含表面活性劑的連續(xù)相中，因此底物和有機(jī)相的毒性和抑制性都顯著降低。生物轉(zhuǎn)化發(fā)生在含有微生物的水相微囊中，產(chǎn)物被萃取到表面活性劑形成的凝聚層中。Wang等采用此方法用微生物進(jìn)行了膽固醇轉(zhuǎn)化為ADD的研究，表明采用非離子型表面活性劑TritonX－100和TritonX－114組成一個(gè)新型的兩相分配生物反應(yīng)器，在此體系中膽固醇生物轉(zhuǎn)化為ADD的效率有了較大提高。固定化微生物的生物轉(zhuǎn)化方法采用固定化微生物細(xì)胞進(jìn)行了甾體化合物的生物轉(zhuǎn)化。在一個(gè)分批轉(zhuǎn)化過程中，采用活化氧化鋁載體固定化Mycobacteriumsp．NRRLB－3683細(xì)胞，以1g/L的膽固醇為底物，使得ADD每天的產(chǎn)率達(dá)到了0．19g/L，摩爾轉(zhuǎn)化率為77％，固定化微生物的半衰期超過了45d。果膠酸鈣固定化A．simplexATCC6946時(shí)，相對于為固定化生物轉(zhuǎn)化過程，在水相和油相培養(yǎng)基中進(jìn)行轉(zhuǎn)化時(shí)發(fā)現(xiàn)AD轉(zhuǎn)化為ADD的效率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Llanes等研究了使用固定化Mycobacteriumsp．在有機(jī)生物轉(zhuǎn)化培養(yǎng)基中進(jìn)行豆甾醇側(cè)鏈選擇性降解的可能性，研究發(fā)現(xiàn)在Celitematrices表面存在一定的水化層對于豆甾醇轉(zhuǎn)化為AD（D）是很必要的。Claudino等研究了采用硅樹脂板和Celite為固定化Mycobacteriumsp．的載體進(jìn)行豆甾醇轉(zhuǎn)化為AD，當(dāng)豆甾醇初始濃度為0．482mmol/L，細(xì)胞濃度為1mm板上固定1．4mg時(shí)，AD的產(chǎn)量為0．436mmol/L，將Mycobacteriumsp．固定化在硅樹脂板上的效果要比固定在Celite上好。微乳化和脂質(zhì)體的生物轉(zhuǎn)化體系微乳化（MEs）相對兩相體系提供了一個(gè)傳質(zhì)面積顯著提高的方法。Stefan等報(bào)道在水包油的微乳化體系中E．coli、Saccharomycescerevisiae和Rhodotorulaminuta的細(xì)胞存活率在70％～80％之間。Malaviya等采用A．simplex研究了基于微乳化體系的幾個(gè)培養(yǎng)體系對轉(zhuǎn)化的影響，在這一穩(wěn)定的MEs體系中豆甾醇的最大溶解度高達(dá)8g/L，在此體系中轉(zhuǎn)化2g/L的豆甾醇得到的AD最高產(chǎn)量為465．86mg/L。Llanes等利用固定化A．simplex成功地對多薄層膠囊包埋的AD進(jìn)行了生物轉(zhuǎn)化，而在水相中轉(zhuǎn)化進(jìn)行3h后0．63mmol/L的AD僅有50％得以轉(zhuǎn)化，而脂質(zhì)體包埋的1mmol/L的AD在2h內(nèi)得以完全轉(zhuǎn)化。微生物生物轉(zhuǎn)化植物甾醇生產(chǎn)雄烯二酮是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，集中的研究方向應(yīng)在于獲得更加廉價(jià)和有效的生物轉(zhuǎn)化過程，主要是以下幾個(gè)方面：①選育高產(chǎn)的微生物菌種；②提高廉價(jià)底物的利用率；③轉(zhuǎn)化過程優(yōu)化；④提高轉(zhuǎn)化體系中甾體化合物的溶解度；⑤發(fā)酵過程優(yōu)化，包括很多方面的新型生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)、培養(yǎng)基優(yōu)化、操作參數(shù)優(yōu)化、過程控制和放大培養(yǎng)等。3.2.3生物轉(zhuǎn)化雄烯二酮現(xiàn)有產(chǎn)業(yè)能力和近三年產(chǎn)量和供求關(guān)系從目前的生產(chǎn)企業(yè)來看，主要是河北達(dá)瑞生物科技股份有限公司、菏澤賽托生物科技有限公司、廣東本科生物工程股份有限公司和保定九孚生化有限公司（供應(yīng)天藥）在生產(chǎn)，年產(chǎn)量達(dá)1220噸。另外，山東東藥藥業(yè)股份有限公司、宜城共同藥業(yè)有限公司、湖南諾凱生物醫(yī)藥有限公司和河北眾盛生物科技有限公司已經(jīng)上馬該項(xiàng)目，預(yù)計(jì)2014年也會有投產(chǎn)。表22013年雄烯二酮生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)量企業(yè)名稱產(chǎn)量（噸）河北達(dá)瑞生物科技股份有限公司120菏澤賽托生物科技有限公司300廣東本科生物工程股份有限公司100保定九孚生化有限公司600其他100合計(jì)1220北大國際醫(yī)院集團(tuán)重慶大新藥業(yè)股份有限公司基于生物轉(zhuǎn)化年產(chǎn)120噸雄甾二烯二酮（ADD）高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程項(xiàng)目通過批準(zhǔn)2011年6月，國家發(fā)展改革委批準(zhǔn)了北大國際醫(yī)院集團(tuán)重慶大新藥業(yè)股份有限公司基于生物轉(zhuǎn)化年產(chǎn)120噸雄甾二烯二酮(ADD)高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程項(xiàng)目。項(xiàng)目主要推動生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在生產(chǎn)雄甾二烯二酮方面的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)生物轉(zhuǎn)化法生產(chǎn)雄甾二烯二酮的產(chǎn)業(yè)化。項(xiàng)目通過建設(shè)形成年產(chǎn)120噸雄甾二烯二酮的生產(chǎn)能力。項(xiàng)目建設(shè)地點(diǎn)重慶市，建設(shè)期30個(gè)月。國家發(fā)展改革委同意浙江仙琚制藥股份有限公司生物轉(zhuǎn)化法年產(chǎn)140噸4-雄烯二酮高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程列入國家微生物制造高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化專項(xiàng)按照《國家發(fā)展改革委辦公廳關(guān)于請組織申報(bào)微生物制造高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化專項(xiàng)的通知》（發(fā)改辦高技[2009]537號）的要求，我委對申報(bào)項(xiàng)目進(jìn)行了審理，根據(jù)《國家高技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展項(xiàng)目管理暫行辦法》的規(guī)定，同意浙江仙琚制藥股份有限公司生物轉(zhuǎn)化法年產(chǎn)140噸4-雄烯二酮高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程列入國家微生物制造高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化專項(xiàng)。浙江客商在撫州高新區(qū)投資興建4-雄烯二酮（4AD）生產(chǎn)項(xiàng)目2013年1月，撫州高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)園區(qū)成功引進(jìn)浙江客商投資興辦的4-雄烯二酮（4AD）及稀貴金屬催化劑生產(chǎn)項(xiàng)目。該項(xiàng)目主要使用4AD作為原料合成甾體激素，加工金屬鈀或者含鈀的催化劑。項(xiàng)目投資總額為2億元，其中固定資產(chǎn)投資為1.5億元，占地100畝。項(xiàng)目建成投產(chǎn)后，預(yù)計(jì)年銷售收入可達(dá)5億元，上交稅金2000萬元。廣東本科生物工程股份有限公司植物甾醇生物轉(zhuǎn)化雄烯二酮生產(chǎn)皮質(zhì)激素類原料藥項(xiàng)目廣東本科生物工程股份有限公司植物甾醇生物轉(zhuǎn)化雄烯二酮生產(chǎn)皮質(zhì)激素類原料藥項(xiàng)目位于汕頭保稅區(qū)C06地塊本科工業(yè)園，公司通過收購保稅區(qū)工業(yè)園內(nèi)已建成的工業(yè)廠房和設(shè)備，對廠區(qū)發(fā)酵車間、提取車間、公用工程進(jìn)行了內(nèi)部局部改造和設(shè)備更換，本項(xiàng)目通過引進(jìn)植物甾醇生物轉(zhuǎn)化雄烯二酮生產(chǎn)皮質(zhì)激素類原料藥技術(shù)，利用基因工程方法，通過專屬功能的特異性菌種，以植物甾醇為底物進(jìn)一步發(fā)酵法，實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目年產(chǎn)200噸雄烯二酮。項(xiàng)目總投資12000萬，總占地面積44556.3平方米，總建筑面積21956.4平方米。湖北廣濟(jì)藥業(yè)股份有限公司廣濟(jì)產(chǎn)業(yè)園一期建設(shè)項(xiàng)目擬建工程主要建設(shè)內(nèi)容：由主體工程、公輔工程、環(huán)保工程、儲運(yùn)工程及其它工程組成，項(xiàng)目建成后，生產(chǎn)規(guī)模為2000噸/年核黃素、50噸/年β-胡蘿卜素生產(chǎn)線、100噸/年雄烯二酮（AD）、2萬噸/年L-乳酸。項(xiàng)目總投資6.28億元人民幣，其中環(huán)保投資5327萬元。上海新華聯(lián)制藥新型COX-2抑制劑與皮質(zhì)激素類原料項(xiàng)目1.按歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)的要求，建成年產(chǎn)20噸依托昔布原料藥生產(chǎn)線并實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化；按GMP2010版要求，建設(shè)具備年產(chǎn)2000萬片依托昔布生產(chǎn)能力的制劑生產(chǎn)線；進(jìn)行依托昔布原料藥EDQM的注冊申報(bào)，獲得歐盟許可；同時(shí)組織SFDA的首仿注冊申報(bào)及GMP認(rèn)證。2.建成一條年產(chǎn)100噸4-AD工業(yè)化生產(chǎn)線并投入生產(chǎn)。3.按歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)對倍他米松生產(chǎn)線進(jìn)行技術(shù)改造，逐步擴(kuò)大產(chǎn)能達(dá)到年產(chǎn)15噸的規(guī)模；申報(bào)EDQM注冊，填補(bǔ)國內(nèi)空白。4.對地塞米松磷酸鈉系列產(chǎn)品進(jìn)行整合和改造，擴(kuò)大產(chǎn)能，使地塞米松磷酸鈉達(dá)到年產(chǎn)16噸的生產(chǎn)規(guī)模；向美國FDA遞交的注冊及認(rèn)證申請，填補(bǔ)國內(nèi)空白。5.建成一條年產(chǎn)20噸潑尼松龍生產(chǎn)線。湖南諾凱生物醫(yī)藥有限公司成大產(chǎn)業(yè)基地建設(shè)項(xiàng)目本項(xiàng)目生產(chǎn)的產(chǎn)品為甾體激素醫(yī)藥中間體，包括雄烯二酮（簡稱4AD）、11α-OH雄烯二酮（簡稱ADD）和氫化可的松（化學(xué)名11β,17α,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮），其中4AD部分作為ADD的生產(chǎn)原料，部分作為產(chǎn)品外售。產(chǎn)品方案如下：序號工程名稱產(chǎn)品名稱生產(chǎn)規(guī)模（t/a）年運(yùn)行時(shí)數(shù)(h)備注14AD生產(chǎn)線產(chǎn)品雄烯二酮80720070t/a作為ADD生產(chǎn)原料，10t/a作為醫(yī)藥中間體外售2ADD生產(chǎn)線產(chǎn)品11α-OH雄烯二酮507200作為醫(yī)藥中間體外售3氫化可的松生產(chǎn)線產(chǎn)品氫化可的松207200作為醫(yī)藥中間體出口副產(chǎn)品68%四氫呋喃294.08外售3.2.3.4雄烯二酮的價(jià)格趨勢和國際市場需求情況2011年-2012年雄烯二酮的國內(nèi)價(jià)格維持在1400-1500元/公斤，2013年開始下跌，從年初的1200元/公斤至8月的900元/公斤左右，之后維持，2014年價(jià)格繼續(xù)下探，目前800元/公斤左右。由于近年來皂素價(jià)格上漲等因素的影響，激素類藥品價(jià)格不斷攀升，一直保持在高位運(yùn)行。作為皂素的下游雙烯近年來價(jià)格不斷上漲，2010和2011年一直維持高位，在95萬元/噸左右浮動，2012年繼續(xù)上漲，高達(dá)150萬元/噸，2013年最高達(dá)168萬元/噸，2013年10月激素中間體皂素，雙烯價(jià)格從高位開始下跌，目前已跌到皂素70萬元/噸，雙烯120-125萬元/噸，這種下跌趨勢還沒有止住，還有下降空間；生物發(fā)酵雄烯二酮受新工藝突破，新廠家上馬投產(chǎn)增加、此產(chǎn)品推廣加大影響，也是造成皂素，雙烯產(chǎn)品價(jià)降的原因。皂素、雙烯主要是前期價(jià)高造成，部分激素企業(yè)選擇用雄烯二酮替代生產(chǎn)中間體，造成需要減少；另外臨近年關(guān)，皂素廠家急于換現(xiàn)等原因促使這一輪價(jià)格下跌。在2013年8成立的皂素企業(yè)聯(lián)盟，也沒止住下跌。但長遠(yuǎn)看，各地的環(huán)保整治力度加大，對企業(yè)環(huán)保投入增加，關(guān)停皂素企業(yè)等手段，目前剩下的國內(nèi)也就20多家企業(yè)，但有實(shí)力的也就3-4來家，相信皂素及雙烯將回歸到合理價(jià)位。表32011-2014年1月雙烯內(nèi)銷價(jià)格比較單位：萬元/噸月份1月2月3月4月5月6月7月8月9月10月11月12月2011年959595959494939392939292.52012年981051101101161351351381421481501502013年1501501521601681621611621611571451352014年120單位：萬元/噸圖12011-2014年1月雙烯內(nèi)銷價(jià)格變化趨勢目前我國激素類原料藥及中間體的年生產(chǎn)量超過1200噸，其中大部分用于出口。全球皮質(zhì)激素類原料藥的主要需求還是來自于海外市場。隨著全球皮質(zhì)激素類原料藥的生產(chǎn)中心逐步向中國轉(zhuǎn)移，國外皮質(zhì)激素類制劑生產(chǎn)企業(yè)一直在逐步加大皮質(zhì)激素類原料藥在中國的采購量。因此，提升自身產(chǎn)品的工藝水平，完善質(zhì)量管理體系，取得海外市場準(zhǔn)入資質(zhì)，通過海外客戶現(xiàn)場審計(jì)，以搶先占領(lǐng)國外市場，與海外客戶建立長期穩(wěn)定的合作關(guān)系，對企業(yè)未來