三氧化二砷在肝癌的應用

納維雅?（注射用三氧化二砷）在

肝癌(ɡānái)治療新進展

黑龍江嘉通藥業(yè)

第一頁，共八十七頁。編輯課件中國(zhōnɡɡuó)是肝癌發(fā)病重災區(qū)GLOBOCAN2008(IARC),SectionofCancerInformation(19/10/2010)03.05.38.317.6117

Age-standardisedincidenceratesper100,000男性(nánxìng)發(fā)病率:34.7/100,000（292,966例）女性發(fā)病率:13.7/100,000（109,242例）男性(nánxìng)死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）占全球病人的55%03.05.38.317.6117

Age-standardisedincidenceratesper100,000第二頁，共八十七頁。編輯課件OrganisationCountryYearEvidencebase中國衛(wèi)生部中國2011Allstudytypes?

——肝癌診療規(guī)范（2011版）

1J-HCCJapan2010Allstudytypes?

11APASL亞太地區(qū)2010Allstudytypes*

2NCCNUS2009Mainlylevel2Aevidence(phaseII,cohort/casestudies&experience)

3HUGUK2009Allstudytypes*

4SpanishconsensusSpain2009Allstudytypes*

5AustrianconsensusAustria2008Allstudytypes*&expertopinion/experience

6AFEFProdigeFrance2008Expertopinion/experience

7AASLDUS2005Allstudytypes*&expertopinion/experience,Updateindevelopment

7BASLUK2004SupersededbyHUGguidelines(2009)

8BSGUK2003Allstudytypes*&expertopinion/experience

9EASLEU2001Allstudytypes*,UpdateindevelopmenttogetherwithEORTC

10ItalianguidelinesItaly2001-*Datafromrandomizedcontrolledtrials,controlledtrialswithoutrandomization,cohort/casestudies,uncontrolledretrospectivestudies,meta-analysis?Datafromrandomizedcontrolledtrialscontrolledtrialswithoutrandomizationcohort/casestudiescontrolledretrospectivestudiesmeta-analysis肝癌(ɡānái)診療指南(2001～至今)第三頁，共八十七頁。編輯課件HCC的多學科(xuékē)治療根治性治療:外科治療：切除手術或肝移植;局部消融;立體精確放療.姑息治療：介入治療（TACE）;系統(tǒng)化療;局部消融;中醫(yī)藥治療.衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌(ɡānái)診療規(guī)范(2011年版)第四頁，共八十七頁。編輯課件自90年代(niándài)，術后生存率未再有明顯提高60年代至90年代，肝癌手術治療后生存率明顯提高，但90年代至今，盡管診斷、治療、手術技術等均有改善，但患者的生存率卻未有(wèiyǒu)明顯進步1998-20081988-19971978-19871968-197701224364860728496108120生存(shēngcún)時間（月）020406080100術后累積生存率（%）復旦大學中山醫(yī)院數(shù)據(jù)復發(fā)轉(zhuǎn)移仍是肝癌治療的主要問題第五頁，共八十七頁。編輯課件1.湯釗猷.腫瘤(zhǒngliú).2009;29(1):1-3.2.HornbergJJ.2006;83(2-3):81-90.3.MoriM,etal.IntJCancer.1996;68(6):739-43.4.WILLYMEYER,.AnnSurg.1931;93(1):35–39WILLYMEYER提出：腫瘤是一種(yīzhǒnɡ)全身性疾病4HornbergJJ再次確認癌癥(áizhènɡ)是一種全身性疾病21996年2006年2009年1931年MoriM等提出腫瘤是一種全身性疾病，早期即已存在循環(huán)腫瘤細胞（CTC）3湯釗猷：癌癥是一個全身性疾病，應重視對癌癥患者的全身干預1肝癌是一種全身性疾病第六頁，共八十七頁。編輯課件2011年中國國家衛(wèi)生部頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中－－三氧化二砷是第一個通過多中心臨床研究證明有效而獲得(huòdé)批準治療肝癌的系統(tǒng)治療藥物。第七頁，共八十七頁。編輯課件內(nèi)容(nèiróng)納維雅?（注射用三氧化二砷）治療(zhìliáo)肝癌機制納維雅?（注射用三氧化二砷）動物學實驗納維雅?（注射用三氧化二砷）臨床報道第八頁，共八十七頁。編輯課件一、抑制VEGF的高表達(biǎodá)二、與化療協(xié)同增效三、抗肝癌細胞多藥耐藥四、作用PML清除腫瘤干細胞,選擇性地誘導肝癌細胞凋亡三氧化二砷治療(zhìliáo)肝癌的機理第九頁，共八十七頁。編輯課件

As2O3降低裸鼠人肝癌

轉(zhuǎn)移(zhuǎnyí)模型肝移植瘤VEGF的表達

華海清，秦叔逵等三氧化二砷抗腫瘤血管(xuèguǎn)形成研究.WorldChinJDigestol,2004,12(1):27-31第十頁，共八十七頁。編輯課件三氧化二砷與PDD／ADM聯(lián)合(liánhé)應用

顯著提高抗肝癌效果

WeiWangetal.Experimentalstudyonantitumoreffectofarsenictrioxideincombinationwithcisplatinordoxorubicinonhepatocellularcarcinoma

.WorldJGastroenterol

,2001;7(5):702-705第十一頁，共八十七頁。編輯課件三氧化二砷誘導多藥耐藥

肝癌(ɡānái)細胞株R-HepG2凋亡

ChanJYetal.Effectofarsenictrioxideonmultidrugresistanthepatocellularcarcinomacells.CancerLett.,2006第十二頁，共八十七頁。編輯課件一、抑制VEGF的高表達二、與化療(huàliáo)協(xié)同增效三、抗肝癌細胞多藥耐藥四、作用PML清除腫瘤干細胞,選擇性地誘導肝癌細胞凋亡三氧化二砷治療肝癌(ɡānái)的機理第十三頁，共八十七頁。編輯課件三氧化二砷以PML為靶點

清除(qīngchú)LIC（白血病干細胞）CuringAPL:DifferentiationorDestruction——ScottC.Kogan,Canercell,2009;15(03),7-8(USA)第十四頁，共八十七頁。編輯課件三氧化二砷以PML為靶點清除(qīngchú)白血病干細胞甚至腫瘤干細胞（TSC）傳統(tǒng)的化療并不能影響(yǐngxiǎng)休眠的白血病干細胞As2O3通過PML下調(diào)，清除白血病干細胞幾乎所有腫瘤的發(fā)生都與PML的異常表達相關三氧化二砷可能以PML為靶點清除白血病干細胞甚至多種腫瘤干細胞（TSC）ItoK,BernardiR,MorottiAetal.PMLtargetingeradicatesquiescentleukaemia-initiatingcells.Nature2008;453:1072-1078.第十五頁，共八十七頁。編輯課件2010年三氧化二砷的分子(fēnzǐ)水平機制突破性發(fā)現(xiàn)：三氧化二砷通過控制PML基因直接殺滅腫瘤。研究成果由張曉偉和陳竺院士等發(fā)表在Science雜志上。唯一證實在分子水平治愈腫瘤的分子靶向抗癌藥物（M3白血?。５谑?，共八十七頁。編輯課件肝癌(ɡānái)與PML的關系肝癌發(fā)生的早期就有PML表達的異常變化，且乙肝病毒感染與PML核小體形態(tài)學的變化及PML的過表達相關(xiāngguān)。PML是三氧化二砷作用于肝癌的靶蛋白。

——JClinOncol.2008June10;26(17):2800–2805

——

ClinMedJ2003;116(1):93-98第十七頁，共八十七頁。編輯課件2008年香港大學醫(yī)學院Yang等從肝癌細胞株和HCC患者肝癌組織中篩選出CD45-CD90+細胞，異種移植入SICD小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其有致瘤性，腫瘤病理提示符合(fúhé)HCC的診斷,首次從動物試驗證實了肝癌干細胞的存在。

肝癌(ɡānái)干細胞的存在ZhenFanYang,etal,Hepatology,March2008第十八頁，共八十七頁。編輯課件肝癌(ɡānái)來自于肝癌(ɡānái)干細胞NaokiOishietal.Int.J.Biol.Sci.2011；7（5）：517-535.TomuleasaCetal.HematolOncolStemCellTher.2011;4(2):60-6.第十九頁，共八十七頁。編輯課件2011年突破性發(fā)現(xiàn)：肝癌干細胞：多重分化潛能，目前常用的化療藥物（如多柔比星、鉑類等）對其無效—導致腫瘤復發(fā)、進展的重要原因(yuányīn)三氧化二砷：增加化療藥物對肝癌干細胞的敏感性—目前發(fā)現(xiàn)的唯一對肝癌干細胞有作用的藥物第二十頁，共八十七頁。編輯課件內(nèi)容(nèiróng)納維雅?（注射用三氧化二砷）治療肝癌機制(jīzhì)納維雅?（注射用三氧化二砷）動物學實驗納維雅?（注射用三氧化二砷）臨床報道第二十一頁，共八十七頁。編輯課件國外進展一（2009，韓國(hánɡuó)蔚山大學）

As2O3碘油乳劑經(jīng)動脈化療栓塞治療肝癌療效確切

高劑量組三氧化二砷碘油乳劑經(jīng)動脈栓塞治療兔VX2肝臟腫瘤后的效果：a、經(jīng)肝左動脈造影顯示(xiǎnshì)肝左葉富血供腫瘤染色（箭頭）b、

經(jīng)動脈栓塞一周后CT表現(xiàn)腫瘤內(nèi)碘油不均勻沉積（箭頭）c、經(jīng)動脈栓塞后4周CT表現(xiàn)富含碘油沉積的腫瘤體積減少（箭頭）?！?/p>

UniversityofUlsanCollegeofMedicine,Korea，2009第二十二頁，共八十七頁。編輯課件As2O3碘油乳劑經(jīng)動脈(dòngmài)化療栓塞治療肝癌療效確切

三氧化二砷碘油乳劑栓塞(shuānsè)后腫瘤出現(xiàn)大塊凝固性壞死AS2O3碘油乳劑高劑量組（5mg/kg）（c圖）AS2O3碘油乳劑低劑量組（1mg/kg）（b圖）碘油乳劑對照組（a圖）殘余腫瘤活性9.5%13.0%44.5%腫瘤平均生長比率14.8%295.6%794%第二十三頁，共八十七頁。編輯課件結(jié)論(jiélùn)經(jīng)動脈栓塞后，血生化檢測的肝腎毒性在三組中無論是栓塞前或是栓塞后均無差異（P>0.05）。結(jié)論：

運用三氧化二砷碘油乳劑經(jīng)動脈栓塞治療兔VX2肝臟(gānzàng)腫瘤具有明顯抗癌活性且無肝腎毒性的增加。——HyeJinKimet.JVascIntervRadiol2009第二十四頁，共八十七頁。編輯課件國外進展二（2012，韓國首爾大學(dàxué)）

As2O3動脈灌注可擴大肝癌射頻消融區(qū)A

B

CRF前經(jīng)肝動脈給藥AS2O3(1mL/kg)RF前經(jīng)耳緣靜脈給藥AS2O3(1mL/kg)單純(dānchún)進行RF消融組織保持白色。箭頭表示肝腫瘤(zhǒngliú)及消融區(qū)域。消融區(qū)域A組＞B組＞C組。

—NakJongSeongel.KoreanJRadiol2012;13(2):195-201第二十五頁，共八十七頁。編輯課件國外進展二（2012，韓國首爾大學）

As2O3動脈灌注(guànzhù)可擴大肝癌射頻消融區(qū)AS2O3動脈灌注組(1mL/kg)AS2O3靜脈給藥組(1mL/kg)RF組P值總消融區(qū)域（A）156±28.9mm2119±31.7mm292±17.4mm2P＜0.04腫瘤消融區(qū)域（B）73±19.7mm250±19.4mm228±2.2mm2P＜0.01B/A（%）47±10.5％42±7.3％32±5.6％P＜0.03腫瘤(zhǒngliú)消融區(qū)域與總消融區(qū)域的比率作為三氧化二砷對腫瘤(zhǒngliú)選擇性的指標三氧化二砷注射后動脈組及靜脈組的比例分別顯著高于單純RF組三氧化二砷注射后腫瘤血流量比正常組織血流量明顯減少三氧化二砷對腫瘤組織具有選擇性抗血管作用結(jié)論：三氧化二砷給藥能選擇地增強(zēngqiáng)RF誘導消融效果。經(jīng)肝動脈給藥比經(jīng)靜脈給藥能引起更大的消融區(qū)

—NakJongSeongel.KoreanJRadiol2012;13(2):195-201第二十六頁，共八十七頁。編輯課件內(nèi)容(nèiróng)納維雅?（注射用三氧化二砷）治療肝癌機制(jīzhì)納維雅?（注射用三氧化二砷）動物學實驗納維雅?（注射用三氧化二砷）臨床報道第二十七頁，共八十七頁。編輯課件三氧化二砷碘油乳劑治療(zhìliáo)

原發(fā)性肝癌的多中心

隨機對照臨床研究

階段總結(jié)報告徐克等全國(quánɡuó)“三氧化二砷碘油乳劑治療原發(fā)性肝癌臨床試驗”協(xié)作組第二十八頁，共八十七頁。編輯課件開放式的前瞻性、多中心(zhōngxīn)、隨機對照臨床研究從肝癌患者中選擇符合納入標準的患者愿意納入本研究的患者并隨機分組表阿霉素碘油乳劑組三氧化二砷+表阿霉素碘油乳劑組三氧化二砷碘油乳劑組注：1、此圖為1個分中心的研究模式2、計劃12個分中心共計200例第二十九頁，共八十七頁。編輯課件實驗(shíyàn)方案A組（治療組1）：三氧化二砷凍干粉20mg溶于生理鹽水2毫升(háoshēnɡ)，再與適量超液化碘油充分震蕩乳化后注入行栓塞治療B組（對照組）：表阿霉素40毫克溶于生理鹽水2毫升，再與適量超液化碘油混合，充分震蕩乳化后行栓塞治療術C組（治療組2）：A組方案+B組方案

表阿霉素40毫克、三氧化二砷凍干粉20毫克溶于生理鹽水2毫升，再與適量超液化碘油充分震蕩乳化第三十頁，共八十七頁。編輯課件入組病例(bìnglì)資料一般資料入組均為住院患者，入組233例，可評價205例，其中男175、女30例，男/女=5.83/1；年齡22~75歲，中位年齡54歲。39例根據(jù)病理組織學和/或細胞學診斷依據(jù)確診為肝細胞性肝癌，166例通過臨床病史、AFP和CT檢查完全符合國內(nèi)統(tǒng)一規(guī)定(guīdìng)的臨床診斷標準。第三十一頁，共八十七頁。編輯課件三組近期療效(liáoxiào)比較有效率

聯(lián)合應用組顯著高于表阿霉素組和

三氧化二砷組，P<0.05

表阿霉素組與三氧化二砷組沒有統(tǒng)計學差異(chāyì)，P>0.05獲益率三氧化二砷組及聯(lián)合用藥組顯著高于

表阿霉素組，P<0.05三氧化二砷組與聯(lián)合用藥組之間沒有統(tǒng)計學差異，P>0.05第三十二頁，共八十七頁。編輯課件三組的疾病無進展(jìnzhǎn)（TTP）曲線三組的疾病無進展率存在顯著統(tǒng)計學差異（P=0.000)

三氧化二砷組（藍）和聯(lián)合(liánhé)治療組（黃）的TTP顯著高于表阿霉素組（綠）（P<0.01）

三氧化二砷組和聯(lián)合治療組的TTP無顯著差異（P>0.05）第三十三頁，共八十七頁。編輯課件三組的生存率無顯著(xiǎnzhù)統(tǒng)計學差異，但三氧化二砷組（藍線）和聯(lián)合治療組

（黃線）的療效略好于表阿霉素組（綠線）（P<0.05）三組(sānzǔ)生存曲線第三十四頁，共八十七頁。編輯課件中遠期療效(liáoxiào)評價通過觀察和分析，在TACE中三氧化二砷單藥組或聯(lián)合治療組均可以顯著延長疾病進展時間(shíjiān)三氧化二砷單藥組與聯(lián)合治療組對疾病進展時間的影響沒有差異，可以考慮在TACE中單用三氧化二砷降低毒副反應治療方案對于生存時間的影響還不明確，觀察時間短（平均<1年），進一步隨訪和觀察還在進行中第三十五頁，共八十七頁。編輯課件三組的患者均可以耐受本試驗的方案和劑量，均沒有出現(xiàn)Ⅳ度毒性反應,較多地出現(xiàn)在術后的5天之內(nèi);Ⅲ度毒性反應的三組的發(fā)生率不同(bùtónɡ)，表阿霉素組為19例（29.7%），三氧化二砷組9例（11.3%），聯(lián)合用藥組21例（29%），三氧化二砷組重度不良反應總體發(fā)生率低于其他兩組(P<0.05);三組患者的血液學不良反應較輕，主要體現(xiàn)在白細胞的減少(P>0.05);主要的非血液學不良反應體現(xiàn)在肝功異常、術后疼痛、惡心嘔吐等胃腸道反應上.三組(sānzǔ)的不良反應比較第三十六頁，共八十七頁。編輯課件三氧化二砷組發(fā)生肝功異常的比例明顯(míngxiǎn)低于其他兩組P<0.05

，其他兩組之間沒有差異。三氧化二砷組的比例低于表阿霉素組及聯(lián)合用藥(yònɡyào)組發(fā)生術后胃腸道反應異常，有統(tǒng)計學差異。聯(lián)合用藥組疼痛的發(fā)生率略高，但三組(sānzǔ)之間沒有顯著差異P>0.05第三十七頁，共八十七頁。編輯課件近期療效：含三氧化二砷方案的TACE（三氧化二砷組、聯(lián)合用藥組）獲益率顯著高于傳統(tǒng)TACE（表阿霉素組），聯(lián)合用藥的有效率顯著高于單藥組中遠期療效：含三氧化二砷方案TACE的疾病無進展生存率（TTP）顯著高于傳統(tǒng)TACE，總生存率（OS）尚無顯著差異毒副反應：三氧化二砷組的重度不良反應發(fā)生率低于另外兩組，但聯(lián)合應用并沒有比表阿霉素組增加毒性反應隨訪時間(shíjiān)尚短，尚需進一步觀察評價療效總結(jié)第三十八頁，共八十七頁。編輯課件肝癌肺轉(zhuǎn)移(zhuǎnyí)治療現(xiàn)狀經(jīng)血行轉(zhuǎn)移最常見為肺轉(zhuǎn)移，占12.6％，病人出現(xiàn)(chūxiàn)連續(xù)的不明原因的咳嗽或痰中帶血手術治療機會較少，肝癌肺轉(zhuǎn)移后放化療效果較差，中位生存時間<3個月對于肝內(nèi)病灶，目前通過介入治療可取得較好療效，但卻無法降低肝癌肺轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)與發(fā)展第三十九頁，共八十七頁。編輯課件三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌

肺轉(zhuǎn)移(zhuǎnyí)近期療效觀察

河南省腫瘤醫(yī)院

放射介入科

胡鴻濤第四十頁，共八十七頁。編輯課件研究(yánjiū)方法2010年2月至2011年4月收治原發(fā)性肝癌伴肺轉(zhuǎn)移60例

愿意納入本研究的患者并隨機分為A、B兩組A組（試驗組）：肝臟原發(fā)灶給予TACE(阿霉素20-30mg、卡鉑100-300mg及超液化碘油6-20ml)B組（對照組）：肝臟原發(fā)灶治療同A組術后第3天予三氧化二砷，10mg,ivgtt(5h),qd×14d,間隔2-3周,連用4周期評價評估患者治療(zhìliáo)有效率、疾病無進展生存時間(PFS)、ECOG評分及毒副反應第四十一頁，共八十七頁。編輯課件研究結(jié)果疾?。ǚ危o進展生存(shēngcún)時間189d±37d；ECOG評分：0-1分；組別CRPRNCPD獲益率客觀有效率A組26101260%26.7%B組0052516.7%0第四十二頁，共八十七頁。編輯課件研究結(jié)果A組轉(zhuǎn)移(zhuǎnyí)瘤灶數(shù)及轉(zhuǎn)移(zhuǎnyí)瘤大小與療效的關系轉(zhuǎn)移瘤灶數(shù)及轉(zhuǎn)移瘤最大徑療效合計CRPRNCPD≤3及≤2cm25007≤3及＞2cm00213＞3及≤2cm018312＞3及＞2cm00178合計26101230轉(zhuǎn)移瘤灶數(shù)及轉(zhuǎn)移瘤大小(dàxiǎo)與療效成顯著負相關,（Kendall相關系數(shù)為0.765,P<0.001；Spearman相關系數(shù)0.821，P<0.001）第四十三頁，共八十七頁。編輯課件研究結(jié)果毒副反應白細胞升高3例-無需處理，可自行恢復；鈉水潴留8例-多出現(xiàn)在開始治療后6-8天，口服利尿劑可減輕或消失；色素沉著2例，皮膚(pífū)干燥、丘疹或紅斑2例；食欲不振、惡心15例-對癥處理，停藥后消失轉(zhuǎn)氨酶明顯升高2例-保肝治療后恢復正常-禁用還原型谷胱甘肽；急性腎衰、神經(jīng)系統(tǒng)損害及心血管系統(tǒng)損傷-未見第四十四頁，共八十七頁。編輯課件典型病例一介入(jièrù)后出現(xiàn)右肺轉(zhuǎn)移介入(jièrù)前雙肺無轉(zhuǎn)移馬×,男,60歲,肝癌術后2年食欲減退并上腹不適1月AFP：684ng/ml上腹部CT提示(tíshì)：肝內(nèi)腫瘤復發(fā)并肝內(nèi)轉(zhuǎn)移胸部CT提示：雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移癌第四十五頁，共八十七頁。編輯課件典型病例一加用輸注三氧化二砷1周期(zhōuqī)后加用輸注三氧化二砷2周期(zhōuqī)后加用輸注三氧化二砷3周期(zhōuqī)后第四十六頁，共八十七頁。編輯課件典型病例一2010年8月死于呼吸(hūxī)功能衰竭停止(tíngzhǐ)輸注三氧化二砷2月后4周期(zhōuqī)后停用三氧化二砷2月后第四十七頁，共八十七頁。編輯課件本病例(bìnglì)提示即使是多發(fā)的肺轉(zhuǎn)移瘤也可取得較好療效間斷治療有可能造成腫瘤復發(fā)？第四十八頁，共八十七頁。編輯課件典型病例二介入后出現(xiàn)(chūxiàn)右肺轉(zhuǎn)移介入(jièrù)前雙肺無轉(zhuǎn)移張××，男，51歲，右上腹疼痛1月發(fā)現(xiàn)乙肝3天AFP＞1210ng/ml上腹部CT提示：原發(fā)性肝癌(ɡānái)胸部CT提示：雙肺無異常第四十九頁，共八十七頁。編輯課件典型病例二肝內(nèi)腫瘤(zhǒngliú)無活性肝癌栓塞(shuānsè)良好，雙肺無異常第五十頁，共八十七頁。編輯課件典型病例二右肺新生(xīnshēng)病灶右肺原病灶(bìngzào)無變化輸注三氧化二砷2周期(zhōuqī)介入后6月右肺轉(zhuǎn)移，左肺無異常第五十一頁，共八十七頁。編輯課件典型病例二輸注三氧化二砷4周期后右肺原轉(zhuǎn)移灶消失(xiāoshī)，新生轉(zhuǎn)移灶增大第五十二頁，共八十七頁。編輯課件典型病例二輸注6周期(zhōuqī)后無變化第五十三頁，共八十七頁。編輯課件典型病例二第7周第期輸注28天，病灶(bìngzào)縮小第五十四頁，共八十七頁。編輯課件典型病例二第8周第期28天結(jié)束(jiéshù)后，病灶縮小第五十五頁，共八十七頁。編輯課件本病例提示首次出現(xiàn)的肺轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)輸注三氧化二砷后縮小或消失仍有可能再次出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶新轉(zhuǎn)移病灶對三氧化二砷無效的情況下可以延長輸注周期(zhōuqī)或聯(lián)合其他治療第五十六頁，共八十七頁。編輯課件典型病例三介入后出現(xiàn)(chūxiàn)右肺轉(zhuǎn)移介入(jièrù)前雙肺無轉(zhuǎn)移王××,男,61歲,原發(fā)性肝癌上腹疼痛2月余AFP＞1210ng/ml上腹部CT提示(tíshì)：原發(fā)性肝癌胸部CT提示：雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移癌共生存：14個月第五十七頁，共八十七頁。編輯課件典型病例三靜脈(jìngmài)泵入三氧化二砷28天再次(zàicì)靜脈泵入三氧化二砷28天再次(zàicì)靜脈泵入三氧化二砷28天第五十八頁，共八十七頁。編輯課件典型病例三2012年4月出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移并顱內(nèi)出血2012年5月14日顱內(nèi)再次出血、昏迷隨后(suíhòu)死亡第五十九頁，共八十七頁。編輯課件本病例提示即使瘤負荷大，三氧化二砷也可以取得很好的療效不間斷持續(xù)靜脈滴注(jìnɡm(xù)àidīzhù)效果更好？如何預防、控制腦轉(zhuǎn)移？第六十頁，共八十七頁。編輯課件研究結(jié)論三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌肺轉(zhuǎn)移治療獲益率高(肺)-CR+PR+SD:60%；生活質(zhì)量高-毒副反應輕微且可控；肝臟腫瘤控制(kòngzhì)好-肺轉(zhuǎn)移癌療效好；療效與腫瘤數(shù)目及大小呈反比；早期應用可取得更好療效第六十一頁，共八十七頁。編輯課件研究名稱中位生存時間（月）無進展生存時間（月）有效率（%）疾病控制率（%）1、SHARP研究（持續(xù)給藥6個月）索拉菲尼10.75.52.374.3%安慰劑7.92.80.766.7%2、ORIENTAL研究（中國、臺灣、韓國）索拉菲尼6.52.84.335.0%安慰劑4.21.41.316.0%3、EACH研究FOLFOX4方案6.53.08.754.3%阿霉素4.91.82.832.6%4、三氧化二砷肝癌II臨床研究（僅應用兩個14天）6.54.96.976.5%幾項HCC臨床(línchuánɡ)研究結(jié)果比較結(jié)論：三氧化二砷II期臨床研究(yánjiū)在有效率、臨床獲益率及患者的中位OS與國外SHARP、ORIENTAL、EACH研究的結(jié)果相近但能改善患者生存質(zhì)量、減輕癌痛，安全性更好患者經(jīng)濟負擔輕，更好的藥物經(jīng)濟學效益。屈鳳蓮、孫燕《三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌II期多中心臨床研究(yánjiū)》中華腫瘤雜志2011第六十二頁，共八十七頁。編輯課件三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌

II期臨床研究

-研究協(xié)作組：醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院等九家單位

項目(xiàngmù)負責人：孫燕教授研究方法入組中晚期原發(fā)肝癌共111例，Ⅱ期44例（39.6%），Ⅲ期67例(60.4%)，其中合并肺轉(zhuǎn)移7例，伴有其他部位轉(zhuǎn)移的（頸淋巴結(jié)、腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移）5例；初治78例（70.3%），復治33例(29.7%)，其中異體肝移植術后肺轉(zhuǎn)移1例。

單藥三氧化二砷7-8mg/m2,靜脈滴住，1/日，連用14天為一周期，間歇期2周，2周期后評價。對于(duìyú)CR、PR及NC病人盡量繼續(xù)治療，直到病人不能耐受或病情進展。屈鳳蓮、孫燕《三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌II期多中心臨床研究(yánjiū)》中華腫瘤雜志2011第六十三頁，共八十七頁。編輯課件試驗結(jié)果(jiēguǒ)-客觀療效結(jié)果（未完成治療出組9例）可評價療效病例(bìnglì)有102例

PR：7例，占6.9%；

NC：71例，占70%；

PD：24例，占23.5%；客觀緩解率(CR+PR

）：6.9%，獲益率(CR+PR+NC)：76.5%第六十四頁，共八十七頁。編輯課件試驗(shìyàn)結(jié)果-生存期其102例中：中位生存期195天

中位TTP：97天78例療效(liáoxiào)穩(wěn)定者：中位生存期：279天中位TTP：148天第六十五頁，共八十七頁。編輯課件(單位(dānwèi):月)As2O3治療晚期(wǎnqī)原發(fā)性肝癌延長生存期第六十六頁，共八十七頁。編輯課件試驗(shìyàn)結(jié)果-緩解癌痛102例中，合并肝區(qū)和腰背部疼痛者91例，治療后－－減輕67例（73.6%）－－疼痛完全緩解17例(18.7%)－－6例PR患者中有3例治療前有肝區(qū)和右上腹部疼痛者，治療后疼痛消失。第六十七頁，共八十七頁。編輯課件三氧化二砷治療(zhìliáo)原發(fā)性肝癌的不良反應（例，%）

不良反應NCI毒性0度

Ⅰ度

Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血液學血紅蛋白白細胞血小板消化系谷丙/谷草轉(zhuǎn)氨酶惡心嘔吐食欲不振腹脹腹瀉腎功能肌酐/尿素氮藥物熱皮膚改變皮膚干燥皮疹心肌缺血

99(89.2)12(10.8)0(0)0(0)0(0)97(87.4)8(7.2)4(3.6)2(1.8)0(0)107(96.4)3(2.7)1(0.9)0(0)0(0)

103(92.8)4(3.6)4(3.6)0(0)0(0)79(71.2)30(27.0)2(1.8)0(0)0(0)101(90.9)8(7.2)2(1.8)0(0)0(0)59(53.2)47(42.3)5(4.5)0(0)0(0)106(95.5)5(4.5)0(0)0(0)0(0)107(96.4)3(2.7)1(0.9)0(0)0(0)

109(98.2)2(1.8)0(0)0(0)0(0)99(89.2)12(10.8)0(0)0(0)0(0)

93(83.8)18(16.2)0(0)0(0)0(0)109(98.2)0(0)2(1.8)0(0)0(0)107(96.4)3(2.7)1(0.9)0(0)0(0)第六十八頁，共八十七頁。編輯課件用藥(yònɡyào)方法TACE術中應用：

納維雅?（注射用三氧化二砷）20-30mg（也可與其它化療藥物合用，如表阿霉素20-40mg）溶于生理鹽水（或利多卡因注射液）2ml，再與與適量碘化油混合成乳劑，經(jīng)肝動脈注射行腫瘤化療栓塞術（TACE）。TACE圍介入期應用：

術前3天至術后6天每天應用納維雅?（注射用三氧化二砷）10mg溶于生理鹽水或5%葡萄糖注射液250ml靜滴3小時以上；TACE當日(dàngrì)停用1天，術中用藥見上述TACE治療方法。至少應治療4療程以上。第六十九頁，共八十七頁。編輯課件用藥(yònɡyào)方法全身用藥靜點：納維雅?（注射用三氧化二砷）10mg溶于生理鹽水或5%葡萄糖注射液250ml靜點3小時以上，每日一次，連續(xù)應用(yìngyòng)14-21天為一個療程，每2個療程之間間隔14天。4-6個療程后評價療效。療效在穩(wěn)定以上者重復用藥。第七十頁，共八十七頁。編輯課件三氧化二砷治療(zhìliáo)肝癌:Takeittohome!安全有效，同時作用于普通肝癌細胞(xìbāo)與干細胞(xìbāo);延長患者生存期，改善生活質(zhì)量和減輕癌痛癥狀；更好的藥物經(jīng)濟學效益；給藥途徑靈活：瘤體注射、靜滴、介入經(jīng)肝動脈；與介入治療有潛在協(xié)同作用延長生存期經(jīng)濟安全緩解癌痛納維雅?

三氧化二砷肝癌第七十一頁，共八十七頁。編輯課件2001年世界頂級雜志《Nature》一錘定音，確定了腫瘤干細胞的存在，并闡述了腫瘤干細胞的定義、特性及腫瘤干細胞是腫瘤發(fā)生、發(fā)展(fāzhǎn)、復發(fā)及轉(zhuǎn)移的源泉！腫瘤(zhǒngliú)干細胞的存在第七十二頁，共八十七頁。編輯課件腫瘤(zhǒngliú)干細胞

（Cancerstemcells,CSCs）

AACRl3(AmericanAs．sociationforCancerResearch)2006年給出的定義是：腫瘤中具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細胞的細胞。

具體說來，是存在于腫瘤組織中、極小一部分具有干細胞性質(zhì)的細胞群體，具有自我更新的能力，是形成(xíngchéng)不同分化程度腫瘤細胞和腫瘤不斷擴大的源泉。第七十三頁，共八十七頁。編輯課件腫瘤(zhǒngliú)干細胞的發(fā)現(xiàn)1.Nature,1963,199:79-80Bruce等人發(fā)現(xiàn)，由小鼠腹水分離得到骨髓瘤細胞，其中的極少部分（0.01%~1%）可在體外培養(yǎng)實驗中形成集落。2.Science,1977,3:730-737Hamburger等人發(fā)現(xiàn)，在人肺癌(fèiái)、卵巢癌、神經(jīng)母細胞瘤等腫瘤細胞的體外培養(yǎng)實驗中，僅有0.1%可形成集落。首次明確提出“腫瘤干細胞假說”，該假說認為腫瘤起源于少數(shù)的腫瘤干細胞(TumorStemCells,TSCs）。具有(jùyǒu)形成集落的能力x第七十四頁，共八十七頁。編輯課件腫瘤(zhǒngliú)干細胞特點后果在腫瘤中比例極低，＜1‰高度自我更新能力早期轉(zhuǎn)移，能夠“歸巢發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶時，為期已晚通常處于G0期DNA修復能力極強對細胞毒藥物耐受常規(guī)殺細胞治療無效反應性增殖不斷分化轉(zhuǎn)移河復發(fā)不可避免第七十五頁，共八十七頁。編輯課件腫瘤(zhǒngliú)干細胞—

腫瘤治療傳統(tǒng)放、化療、手術后可啟動腫瘤內(nèi)存活的干細胞，使之比照射、用藥及手術以前(yǐqián)分裂得更快。腫瘤干細胞理論解釋了腫瘤治療的反復復發(fā)！—原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011版）腫瘤干細胞（TSC）理論認為，腫瘤一開始就有轉(zhuǎn)移能力，只要TSC到達一個新的區(qū)域，轉(zhuǎn)移將不可避免。普通(pǔtōng)腫瘤細胞不具備轉(zhuǎn)移能力，所以只有清除TSC才能防止腫瘤轉(zhuǎn)移。第七十六頁，共八十七頁。編輯課件放、化療后腫瘤干細胞

加速(jiāsù)再群體化照射或使用細胞毒性藥物后，可啟動腫瘤(zhǒngliú)內(nèi)存活的干細胞，使之比照射或用藥以前分裂得更快，這稱之為加速再群體化。1969年Hermans等對大鼠橫紋肌肉瘤的研究結(jié)果說明了這一點。第七十七頁，共八十七頁。編輯課件照射之前，腫瘤干細胞不足整個(zhěnggè)腫瘤組織的1/10000照射后，腫瘤(zhǒngliú)體積縮小，而腫瘤(zhǒngliú)干細胞迅速反應性增殖，一周左右達到頂點腫瘤(zhǒngliú)干細胞增殖量可達初始狀態(tài)的數(shù)百倍被照射的腫瘤體積短暫縮小后，隨著腫瘤干細胞的增殖而迅速恢復⑴⑶⑷⑵第七十八頁，共八十七頁。編輯課件傳統(tǒng)治療的對象是腫瘤的整體。但大多數(shù)腫瘤細胞并無腫瘤源性,其生長依賴于腫瘤干細胞。而目前的治療并未有效地攻擊這些細胞。許多化療藥物靶向正在分裂的細胞。但干細胞大多處于休眠狀態(tài)（處于有絲分裂(yǒusīfēnliè)的靜止期,偶爾進行分裂）。這可能使腫瘤干細胞與其它腫瘤細胞對化療藥物的敏感性上存在著差異。腫瘤傳統(tǒng)(