實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量控制與不確定度評(píng)定

關(guān)于實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量控制與不確定度評(píng)定第1頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運(yùn)用二、期間核查和方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)在不確定度評(píng)定中的應(yīng)用三、不確定評(píng)定心得及對(duì)實(shí)驗(yàn)的指導(dǎo)作用第2頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運(yùn)用提供準(zhǔn)確的、可靠的檢測(cè)數(shù)據(jù)，高質(zhì)量的檢測(cè)報(bào)告是檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室的追求目標(biāo)。藥品檢驗(yàn)關(guān)系到人民的用藥安全，對(duì)此要求更高。第3頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三采取質(zhì)量保證措施,以保證有能力提供符合質(zhì)量要求的數(shù)據(jù)。質(zhì)量控制要素人、機(jī)、料、法、環(huán)、測(cè)等方法：實(shí)施校驗(yàn)、期間核查、不確定度評(píng)定、能力驗(yàn)證和實(shí)驗(yàn)室間比對(duì)、樣品復(fù)測(cè)等。一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運(yùn)用第4頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運(yùn)用設(shè)備期間核查質(zhì)量保證措施的重要組成部分可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)儀器變化，實(shí)時(shí)地控制并長(zhǎng)期連續(xù)地處于質(zhì)量控制之中可以對(duì)儀器進(jìn)行的檢定或校準(zhǔn)進(jìn)行有效的校對(duì)，確保檢定或校準(zhǔn)的準(zhǔn)確可靠能定量估計(jì)測(cè)量不確定度第5頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運(yùn)用建立期間核查規(guī)程對(duì)象：貴重、易變動(dòng)、漂移率較大、使用頻率高儀器旋光計(jì)、紫外分光光度計(jì)、熒光分光光度計(jì)、原子吸收分光光度計(jì)、紅外分光光度計(jì)、氣相色譜儀、液相色譜儀、溶出儀、崩解時(shí)限儀周期：強(qiáng)檢周期中間一次，天平一個(gè)月一次，重要或差異大的檢驗(yàn)，可增加核查（如UV，E值法）

繪制期間核查質(zhì)量控制圖第6頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運(yùn)用控制圖是在1924年5月由貝爾電話實(shí)驗(yàn)室的休哈特(Walter

Shewhart)提出，用于生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量的控制。在1931年Shewhart發(fā)表了《工業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量的經(jīng)濟(jì)控制》，是質(zhì)量控制的創(chuàng)造性工作第7頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運(yùn)用質(zhì)量控制圖是實(shí)驗(yàn)室常用的一種質(zhì)量控制方法是評(píng)價(jià)質(zhì)量控制數(shù)據(jù)有效性的重要方法?？梢园l(fā)現(xiàn)質(zhì)量控制數(shù)據(jù)的趨勢(shì)，預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)，保證質(zhì)量控制的有效，防止報(bào)告錯(cuò)誤的結(jié)果通過(guò)質(zhì)控圖能夠直觀形象地判斷、分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性。如實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)在質(zhì)控圖上落到控制線以外，該數(shù)據(jù)即為可疑數(shù)據(jù)，必須停止實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步追查原因并設(shè)法消除，使結(jié)果回到控制范圍內(nèi)。第8頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運(yùn)用當(dāng)質(zhì)量特性的隨機(jī)變量X服從正態(tài)分布時(shí)，X落在μ±3σ之間的概率均為99．73％，而落在μ±3σ之外的概率為0．27％（小概率事件）如發(fā)現(xiàn)有檢測(cè)值超出了控制界限，則可以判斷由于系統(tǒng)因素的影響使過(guò)程出現(xiàn)了異常波動(dòng)，即過(guò)程處于非統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)

常用均值一極差控制圖第9頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運(yùn)用按被控制的測(cè)量過(guò)程的核查標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行m組重復(fù)測(cè)量，每組測(cè)量n次確定過(guò)程參數(shù)，由每組的測(cè)量值可得到算術(shù)平均值極差R或標(biāo)準(zhǔn)偏差s

及m組測(cè)量結(jié)果的算術(shù)平均值并確定上控制限UCL、下控制限LCL計(jì)算公式如下，第10頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運(yùn)用第11頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運(yùn)用以天平的期間核為例二級(jí)砝碼100g----萬(wàn)分之一20g-----十萬(wàn)分之一每次核查均符合規(guī)定100g核查數(shù)據(jù)作質(zhì)量控制圖第12頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三次數(shù)1234567891011121314核查數(shù)據(jù)100.0019100.0016100.0018100.0021100.0022100.0022100.002100.0018100.0019100.0018100.0016100.0019100.0019100.0019

100.0022100.0018100.0019100.0021100.0019100.0019100.0019100.0019100.0017100.0019100.0017100.0022100.0019100.0016

100.0019100.0018100.0019100.0022100.0018100.0021100.0022100.0019100.0017100.0021100.0018100.0021100.0018100.0017

極差（R）32114331232313總平均（CL）100.0019100.0019100.0019100.0019100.0019100.0019100.0019100.0019100.00191100.0019100.0019100.0019100.0019100.0019平均100.002100.0017100.0019100.0021100.002100.0021100.002100.0019100.00177100.0019100.0017100.0021100.0019100.0017上限(UCL)100.0021100.0021100.0021100.0021100.0021100.0021100.0021100.0021100.00214100.0021100.0021100.0021100.0021100.0021下限(LCL）100.0017100.0017100.0017100.0017100.0017100.0017100.0017100.0017100.00168100.0017100.0017100.0017100.0017100.0017第13頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運(yùn)用總平均（CL）100.0019上限(UCL)100.0021下限(LCL）100.0017極差上限(UCL)5.883429下限(LCL）0總平均（CL）2.285714第14頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運(yùn)用第15頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、質(zhì)量控制圖在設(shè)備期間核查中的運(yùn)用平均值控制圖可以判斷系統(tǒng)效應(yīng)對(duì)測(cè)量的影響極差控制圖判斷隨機(jī)效應(yīng)對(duì)測(cè)量的影響從圖中可見，雖有3點(diǎn)接近限度，但均在限度內(nèi)，說(shuō)明平均值和極差圖均處于穩(wěn)定狀態(tài)，測(cè)量處于可控狀態(tài)，測(cè)量結(jié)果是穩(wěn)定的。第16頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、期間核查和方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)

在不確定度評(píng)定中的應(yīng)用

測(cè)量不確定度是與測(cè)量結(jié)果相聯(lián)系的一個(gè)參數(shù)，用以表征合理地賦予被測(cè)量之值的分散性。測(cè)量不確定度是測(cè)量結(jié)果質(zhì)量和水平的科學(xué)表達(dá)，正確表達(dá)和評(píng)定不確定度是對(duì)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室國(guó)際通行的新要求，是代表一個(gè)實(shí)驗(yàn)室提供數(shù)據(jù)有效性、科學(xué)性、公正性、可靠（可比）性的重要指標(biāo)。第17頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、期間核查和方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)

在不確定度評(píng)定中的應(yīng)用我所在測(cè)量不確定度的評(píng)定方面開展的工作：領(lǐng)導(dǎo)重視，一把手坐鎮(zhèn)，技術(shù)負(fù)責(zé)人主抓建立了測(cè)量不確定度評(píng)定程序全員參與，重點(diǎn)培養(yǎng)，全員進(jìn)行了培訓(xùn)，成立了不確定度評(píng)定小組對(duì)常用方法評(píng)定了實(shí)例第18頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、期間核查和方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)

在不確定度評(píng)定中的應(yīng)用1、玻璃量器檢定不確定度評(píng)定2、氫氧化鈉滴定液標(biāo)定的不確定度評(píng)定3、HPLC法利巴韋林注射液含量測(cè)定不確定度分析4、氣相色譜法測(cè)定復(fù)方鹽酸利多卡因注射液中乙醇含量的不確定度評(píng)價(jià)5、薄層色譜法測(cè)定穿心蓮片含量的不確定度評(píng)定6、紫外法測(cè)定注射用胸腺肽含量的不確定度評(píng)定7、原子吸收分光光度法測(cè)定乳酸鈉林格注射液中氯化鉀的不確定度的評(píng)定8、抗生素微生物法含量測(cè)定不確定度評(píng)定9、

一次性使用輸液器空氣過(guò)濾器濾除率的測(cè)量不確定度10、石膏繃帶單位面積質(zhì)量的測(cè)量不確定等案例，第19頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三

天平帶來(lái)的不確定分量

稱量的量（mg)天平使用次數(shù)u1(mg)u(m)(mg)

urel(m)118.5萬(wàn)分之一10.08660.122470895

0.006620048225.9萬(wàn)分之一10.08660.122470895

0.004728606333.4萬(wàn)分之一10.08660.122470895

0.003666793411.5萬(wàn)分之一00.08660.122470895

0518.5十萬(wàn)分之一10.008660.012247089

0.000662005611.21十萬(wàn)分之一10.008660.012247089

0.001092515712.34十萬(wàn)分之一10.008660.012247089

0.000992471812.25十萬(wàn)分之一10.008660.012247089

0.000999762

稱量引入的總相對(duì)不確定度=0.009123951

第20頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液濃度名義值不確定度的計(jì)算

1、標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液的標(biāo)定方法：藥典中滴定溶液濃度的標(biāo)定方法大體上有三種方式；第一種是用基準(zhǔn)試劑標(biāo)定滴定溶液的濃度；包括：氫氧化鈉、鹽酸、硫酸、硫代硫酸鈉、碘、高錳酸鉀、硫酸飾、乙二胺四乙酸二鈉、高氯酸、硝酸銀、亞硝酸鈉、乙醇制氫氧化鉀等。第二種是用標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液的濃度；包括：鋅、溴酸鉀、溴、草酸、硫酸亞鐵銨、硫氰酸銨等。第三種是用基準(zhǔn)試劑直接制備的標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液。包括：重鉻酸鉀、碘酸鉀等標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液不確定度計(jì)算后，日常制備不必每次計(jì)算，但當(dāng)條件(人員、計(jì)量、器具、環(huán)境等)改變時(shí)，應(yīng)重新進(jìn)行不確定度的計(jì)算。

第21頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液濃度名義值不確定度的計(jì)算

2、標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液不確定度的計(jì)算由標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液的標(biāo)定方法不同，其不確定度的計(jì)算也分為三種。2.1、第一種方式：2.1.1測(cè)量步驟：取恒重的基準(zhǔn)試劑，精密稱定，溶解，用×××滴定液（mol/L）滴定（?？瞻祝?.2、第二種方式：2.2.1測(cè)量步驟：精密量取用×××滴定液（mol/L），用已知F值的×××滴定液（mol/L）滴定（?？瞻祝?。2.3、第三種方式：2.3.1配制步驟：取基準(zhǔn)試劑，干燥，準(zhǔn)確稱量，溶解，定容。第22頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液濃度名義值不確定度的計(jì)算

2.2.5不確定度的合成：總合成相對(duì)不確定度為：取包含因子k=2，擴(kuò)展不確定度：2.2.6報(bào)告報(bào)告本次×××滴定液濃度名義值不確定度測(cè)定結(jié)果:F=F±U（p=95%，k=2）

常用滴定液濃度名義值不確定度見附表1第23頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、不確定度的合成

1合成相對(duì)不確定度urep=0.0020488352計(jì)算F值F=1.017820083k=2擴(kuò)展不確定度U=0.004170691三、報(bào)告

本次滴定液濃度名義值不確定度測(cè)定結(jié)果:F=1.0178±0.0042（p=95%，k=2）第24頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三第三種方式1.質(zhì)量：感量0.15mg

0.122474487質(zhì)量4903.5mg

相對(duì)不確定度urep2=2.4977E-052、純度：偏差0.0005相對(duì)不確定度urep3=0.0002886753.摩爾質(zhì)量理論濃度0.01667mol/L元素?cái)?shù)量原子量不確定度）標(biāo)準(zhǔn)不確定度

Cr239.09830.00010.00011547H01.007940.000070O715.99940.00030.001212436K251.99610.00060.00069282

分子量294.1846總不確定度0.00140119相對(duì)不確定度urep4=4.76296E-06第25頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三4取用體積1000.00

ml相對(duì)不確定度urep1=0.000583體積（ml）容量允差(ml)容量允差不確定度溫度不確定度相對(duì)不確定度2500.150.086602540.1339285710.0006379585000.250.1443375670.2678571430.00060854210000.40.2309401080.5357142860.000583372第26頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、不確定度的合成

1合成 相對(duì)不確定度 urep=0.0006510352計(jì)算F值 F= 0.9998863633 k= 2 擴(kuò)展不確定度U= 0.001301921

三、報(bào)告

本次滴定液濃度名義值不確定度測(cè)定果: F= 1.0000±0.0013 （p=95%，k=2）

第27頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三系統(tǒng)闡述了測(cè)量不確定度原理及在藥品檢驗(yàn)中的應(yīng)用。在全國(guó)性會(huì)議上宣讀及國(guó)家級(jí)雜志上發(fā)表，促進(jìn)實(shí)驗(yàn)室測(cè)量不確定度評(píng)定方面的技術(shù)交流，提高了實(shí)驗(yàn)室的知名度

今年還啟動(dòng)了實(shí)驗(yàn)室測(cè)量不確定度SOP工作：確定本實(shí)驗(yàn)室的不確定度分量，如天平的精密度研究，玻璃量器、線性方程評(píng)定方法的固化，實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證方法在不確定評(píng)定中的應(yīng)用等。每月每科室出一份不確定度報(bào)告，全面推進(jìn)實(shí)驗(yàn)室不確定度評(píng)定工作。第28頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、期間核查和方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)

在不確定度評(píng)定中的應(yīng)用

測(cè)量不確定度其它因素偏差精密度方法驗(yàn)證與不確定度第29頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、期間核查和方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)

在不確定度評(píng)定中的應(yīng)用

合并方差

RSD%（Sp)n100g2.4000E-071420g6.41E-0714精密度評(píng)定4.84e-07第30頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、期間核查和方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)

在不確定度評(píng)定中的應(yīng)用偏差第31頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、不確定評(píng)定心得及對(duì)實(shí)驗(yàn)的指導(dǎo)作用重復(fù)性引入不確定度分量《中國(guó)藥品檢驗(yàn)操作規(guī)范》對(duì)各種方法規(guī)定測(cè)定結(jié)果的RSD%限度，可以認(rèn)為是我們?cè)囼?yàn)重復(fù)性的最大限度，可直接引用。如：HPLC法規(guī)定供試品為平行樣，每個(gè)溶液進(jìn)樣2次，4次測(cè)定結(jié)果的RSD%不得大于1.5%。我們可以認(rèn)為r=1.5%=0.75%，與實(shí)際評(píng)定結(jié)果0.6%相當(dāng)?shù)?2頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、不確定評(píng)定心得及對(duì)實(shí)驗(yàn)的指導(dǎo)作用只考慮主要分量的理由（12+1/32）1/2=1.05（12+1/102）1/2=1.005第33頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、不確定度評(píng)定心得及對(duì)實(shí)驗(yàn)的指導(dǎo)作用大多數(shù)情況重復(fù)性引入的不確定度分量所占比重最大（也就是隨機(jī)變量）應(yīng)減少隨機(jī)變化和人為因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響1、加強(qiáng)人員的培訓(xùn)和監(jiān)督（基本操作、標(biāo)準(zhǔn)操作訓(xùn)練），加強(qiáng)細(xì)節(jié)的管理2、加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)、外部SOP的建立，加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)過(guò)程的控制3、加強(qiáng)對(duì)實(shí)驗(yàn)儀器的保養(yǎng)，保持穩(wěn)定的狀態(tài)第34頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、不確定評(píng)定心得及對(duì)實(shí)驗(yàn)的指導(dǎo)作用數(shù)學(xué)模型不可能充分完善，應(yīng)盡量多用長(zhǎng)期積累的數(shù)據(jù)評(píng)定不確定度在復(fù)現(xiàn)性不變時(shí)可用以往的評(píng)定數(shù)據(jù)不確定度評(píng)定結(jié)果代表一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的整體水平（更應(yīng)用長(zhǎng)期積累的數(shù)據(jù)）第35頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三200ml容量瓶A級(jí)4.33×10-4

100ml容量瓶A級(jí)5.77×10-410ml

移液管A級(jí)

2.31×10-3

1ml

移液管A級(jí)

4.03×10-3（不考慮溫度和重復(fù)性因素）玻璃量器中體積越小的量器引入的不確定度越大，建議盡量不使用5ml以下的移液管三、不確定評(píng)定心得及對(duì)實(shí)驗(yàn)的指導(dǎo)作用相對(duì)不確定度不同量器第36頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、不確定評(píng)定心得及對(duì)實(shí)驗(yàn)的指導(dǎo)作用不同稀釋方法的不確定度藥典中應(yīng)明確規(guī)定稀釋步驟第37頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、不確定評(píng)定心得及對(duì)實(shí)驗(yàn)的指導(dǎo)作用關(guān)于精密稱定藥典規(guī)定“精密稱定”指準(zhǔn)確至千分之一用感量0.01mg的天平最少應(yīng)稱多少用誤差理論：二次稱量，最大誤差0.02mg

（0.015mg），最少應(yīng)稱20mg（15mg)用不確定度理論：

只考慮了天平的線性分量（檢定證書0.015mg),假設(shè)為矩形分布,算成的標(biāo)準(zhǔn)不確定度

()=0.013mg,最少應(yīng)稱

25mg第38頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、不確定評(píng)定心得及對(duì)實(shí)驗(yàn)的指導(dǎo)作用關(guān)于符合性判斷藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)整體，各檢驗(yàn)項(xiàng)目間應(yīng)相互關(guān)聯(lián)如：片劑的重量差異與含量測(cè)定間無(wú)相關(guān)性，這二項(xiàng)的檢驗(yàn)?zāi)康木鶠楸ＷC臨床用藥的有效性當(dāng)含量處于低限時(shí)，雖然重量差異與含量測(cè)定均符合規(guī)定，但會(huì)有相當(dāng)?shù)钠拥暮康陀跇?biāo)示量，不確定度的評(píng)定也會(huì)存在問(wèn)題第39頁(yè)，講稿共44頁(yè)，2