常見疾病病因與治療方法-遺傳性共濟(jì)失調(diào)

關(guān)于常見疾病病因與治療方法——遺傳性共濟(jì)失調(diào)第1頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三遺傳性共濟(jì)失調(diào)指一組以慢性進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)為特征的遺傳變性病。臨床癥狀復(fù)雜，交錯重疊，具有高度的遺傳異質(zhì)性，分類困難。第2頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三部位：遺傳性共濟(jì)失調(diào)主要損及小腦及其傳導(dǎo)纖維受累，并常累及脊髓后柱、錐體束、橋腦核、基底節(jié)、腦神經(jīng)核、脊神經(jīng)節(jié)及自主神經(jīng)系統(tǒng)。第3頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三三大特征：①世代相接的遺傳背景；②共濟(jì)失調(diào)的臨床表現(xiàn)；③小腦損害為主的病理改變。第4頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三傳統(tǒng)分類：根據(jù)主要受累部位分為脊髓型、脊髓小腦型和小腦型。Harding（1993）提出根據(jù)發(fā)病年齡、臨床特征、遺傳方式和生化改變的分類方法已被廣泛接受。近年來常染色體顯性小腦共濟(jì)失調(diào)（autosomaldominantcerebellarataxia，ADCA）第5頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三部分亞型的基因已被克隆和測序弄清了致病基因內(nèi)三核苷酸如（CAG）的拷貝數(shù)逐代增加的突變是致病原因。因為ADCA的病理改變以小腦、脊髓和腦干變性為主，故又稱為脊髓小腦性共濟(jì)失凋（spinocerebellarataxia，SCA），根據(jù)其臨床特點和基因定位可分為SCA1-21種亞型。第6頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三病名遺傳方式染色體定位三核苷酸重復(fù)起病年齡（歲）早發(fā)性共濟(jì)失調(diào)（20歲前發(fā)病）常染色體隱性遺傳Friedreich共濟(jì)失調(diào)AR9qGAA（N＜42，P＞65～1700）13（嬰兒～50）腱反射存在的類Friedreich共濟(jì)失調(diào)

Marinese-Sj?gnen綜合征晚發(fā)性共濟(jì)失調(diào)常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)（ADCA）伴有眼肌麻痹或錐體外系特征，但無視網(wǎng)膜色素變性（ADCAI）SCA1AD6qCAG（N＜39，P≥40）30（6～60）SCA2AD12qCAG（N=14～32，P≥35）30（嬰兒～67）第7頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三SCA3（MJD）AD14qCAG（N＜42，P≥61）30（6～70）SCA4AD16qSCA8AD13qCTG（N=16～37，P＞80）39（18～65）伴有眼肌麻痹或錐體外系特征和視網(wǎng)膜變性（ADCAII）SCA7AD3pCAG（N＜36，P≥37）30（嬰兒～60）純ADCA（ADCAⅢ）SCA5AD11cent30（10～68）SCA6AD19pCAG（N＜20，P=21～29）48（24～75）SCA10AD22p35（15～45）第8頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三齒狀核紅核蒼白球丘腦底核萎縮AD12pCAG（N＜36，P≥49）30（兒童～70）已知生化異常的共濟(jì)失調(diào)維生素E缺乏共濟(jì)失調(diào)低β蛋白血癥線粒體腦肌病母系遺傳線粒體DNA突變氨基酸尿癥肝豆?fàn)詈俗冃訟R13q14點突變18（5～50）植烷酸累積癥（Refsum）共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（ataxiatelangiectasia）AR11p第9頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)（Friedreichataxia）（一）概述1、概念Friedreich型共濟(jì)失調(diào)是小腦性共濟(jì)失調(diào)的最常見特發(fā)性變性疾病，由Friedreich（1863）首先報道。2、發(fā)病特點為常染色體隱性遺傳，男女均受累，人群患病率為2/10萬，近親結(jié)婚發(fā)病率高可達(dá)5.6%～28%。第10頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三3、臨床特征兒童期發(fā)病，肢體進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，腱反射消失，Babinski征陽性，伴有發(fā)音困難、錐體束征、深感覺異常、脊柱側(cè)突、弓形足和心臟損害等。第11頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三（二）病因及發(fā)病機(jī)制Friedreich共濟(jì)失調(diào)（FRDA）是由位于9號染色體長臂（9q13-12.1）frataxin基因非編碼區(qū)GAA三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增所致。95%以上的病人有該基因第18號內(nèi)含子GAA點異常擴(kuò)增，正常人GAA重復(fù)42次以下，病人異常擴(kuò)增（66～1700次）形成異常螺旋結(jié)構(gòu)可抑制基因轉(zhuǎn)錄。第12頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三Friedreich共濟(jì)失調(diào)的基因產(chǎn)物frataxin蛋白主要位于脊髓、骨骼肌、心臟及肝臟等細(xì)胞線粒體的內(nèi)膜，其缺陷可導(dǎo)致線粒體功能障礙而發(fā)病。第13頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三（三）病理肉眼脊髓變細(xì)，以胸段為著。鏡下脊髓后索、脊髓小腦束和皮質(zhì)脊髓束變性，后根神經(jīng)節(jié)和Clark柱神經(jīng)細(xì)胞丟失；周圍神經(jīng)脫髓鞘，膠質(zhì)增生；腦干、小腦和大腦受累較輕；心臟因心肌肥厚而擴(kuò)大。第14頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三（四）臨床表現(xiàn)1、發(fā)病年齡通常4～15歲起病，偶見嬰兒和50歲以后起病者。2、主要癥狀（1）進(jìn)展性步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，行走不穩(wěn)、步態(tài)蹣跚、左右搖晃、易于跌倒；（2）2年內(nèi)出現(xiàn)雙上肢共濟(jì)失調(diào)，表現(xiàn)動作笨拙、取物不準(zhǔn)和意向性震顫；第15頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三（3）在此早期階段膝腱反射和踝反射消失，出現(xiàn)小腦性構(gòu)音障礙或暴發(fā)性語言，雙上肢反射及部分患者雙膝腱發(fā)射可保存。（4）雙下肢關(guān)節(jié)位置覺和振動覺受損，輕觸覺、痛溫覺通常不受累。第16頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三（5）雙下肢無力發(fā)生較晚，可為上或下運(yùn)動神經(jīng)元損害，或二者兼有。（6）患者在出現(xiàn)癥狀前5年內(nèi)通常出現(xiàn)伸性跖反射，足內(nèi)側(cè)肌無力和萎縮導(dǎo)致弓形足伴爪型趾。第17頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三3、體格檢查可見水平眼震，垂直性和旋轉(zhuǎn)性眼震較少，雙下肢肌無力，肌張力低，跟膝脛試驗和閉目難立征陽性，下肢音叉振動覺和關(guān)節(jié)位置覺減退是早期體征；后期可有Babinski征、肌萎縮，偶有括約肌功能障礙。約25%患者有視神經(jīng)萎縮，50%有弓形足，75%有上胸段脊柱畸形，85%有心律紊亂、心臟雜音，10%～20%伴有糖尿病。第18頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三4、輔助檢查（1）骨骼X片：骨骼畸形；CT或MRI：脊髓變細(xì)，小腦和腦干受累較少；（2）心電圖：常有T波倒置、心律失常和傳導(dǎo)阻滯；超聲心動圖：心室肥大、梗阻；視覺誘發(fā)電位波幅下降；（3）DNA分析：FRDA基因18號內(nèi)含子GAA大于66次重復(fù)。第19頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三（五）診斷及鑒別診斷1.診斷（1）兒童或少年期起病，逐漸從下肢向上肢發(fā)展的進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，深感覺障礙如下肢振動覺、位置覺消失，腱反射消失等；（2）構(gòu)音障礙，脊柱側(cè)凸，弓形足，MRI顯示脊髓萎縮，心臟損害及FRDA基因GAA異常擴(kuò)增。第20頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三2.鑒別診斷不典型病例需與以下疾病鑒別：（1）腓骨肌萎縮癥：遺傳性周圍神經(jīng)病，可出現(xiàn)弓形足；（2）多發(fā)性硬化：緩解－復(fù)發(fā)病史和CNS多數(shù)病變的體征；（3）維生素E缺乏：可引起共濟(jì)失調(diào)，應(yīng)查血清維生素E水平；第21頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三（4）共濟(jì)失調(diào)－毛細(xì)血管擴(kuò)張癥：兒童期起病小腦性共濟(jì)失調(diào)，特征性結(jié)合膜毛細(xì)血管擴(kuò)張。第22頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三（六）治療無特效治療，輕癥給予支持療法和功能鍛煉，矯形手術(shù)如肌腱切斷術(shù)可糾正足部畸形。較常見的死因為心肌病變。在出現(xiàn)癥狀5年內(nèi)不能獨(dú)立行走，10～20年內(nèi)臥床不起，平均患病期約為25年，平均死亡年齡約為35歲。第23頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（spinocerebellarataxia,SCA）（一）概述1、概念脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)是遺傳性共濟(jì)失調(diào)的主要類型。包括SCA1-21。第24頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三2、特點成年期發(fā)病，常染色體顯性遺傳和共濟(jì)失調(diào)，并以連續(xù)數(shù)代中發(fā)病年齡提前和病情加重（遺傳早現(xiàn)）為表現(xiàn)。第25頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三3、分類Harding根據(jù)有無眼肌麻痹、錐體外系癥狀及視網(wǎng)膜色素變性歸納為三組十個亞型（表16-1），即ADCAⅠ型、ADCAⅡ型和ADCAⅢ型。這為臨床病人及家系的基因診斷提供了線索，SCA的發(fā)病與種族有關(guān)，SCA1-2在意大利、英國多見，中國、德國和葡萄牙以SCA3最常見。第26頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三（二）病因及發(fā)病機(jī)制常染色體顯性遺傳的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)具有遺傳異質(zhì)性，最具特征性的基因缺陷是擴(kuò)增的CAG三核苷酸重復(fù)編碼多聚谷氨酰胺通道，該通道在功能不明蛋白（ataxins）和神經(jīng)末梢上發(fā)現(xiàn)的P/Q型鈣通道á1A亞單位上；第27頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三其他類型突變包括CTG三核苷酸（SCA8）和ATTCT五核苷酸（SCA10）重復(fù)序列擴(kuò)增，這種擴(kuò)增片斷的大小與疾病嚴(yán)重性有關(guān)。第28頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三

SCA是由相應(yīng)的基因外顯子CAG拷貝數(shù)異常擴(kuò)增產(chǎn)生多聚谷氨酰胺所致（SCA8除外）。每一SCA亞型的基因位于不同的染色體，其基因大小及突變部位均不相同。第29頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三SCA有共同的突變機(jī)制造成SCA各亞型的臨床表現(xiàn)雷同。然而，SCA1各亞型的臨床表現(xiàn)仍有差異，如有的伴有眼肌麻痹，有的伴有視網(wǎng)膜色素變性，提示除多聚谷氨酰胺毒性作用之外，還有其它因素參與發(fā)病。第30頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三（三）病理SCA共同的病理改變是小腦、腦干和脊髓變性和萎縮，但各亞型各有特點，如SCA1主要是小腦、腦干的神經(jīng)元丟失，脊髓小腦束和后索受損，很少累及黑質(zhì)、基底節(jié)及脊髓前角細(xì)胞；SCA2以下橄欖核、腦橋、小腦損害為重；SCA3主要損害腦橋和脊髓小腦束；SCA7的特征是視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞變性。第31頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三（四）臨床表現(xiàn)SCA是高度遺傳異質(zhì)性疾病，各亞型的癥狀相似，交替重疊。SCA典型表現(xiàn)是遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，表現(xiàn)為同一家系發(fā)病年齡逐代提前，癥狀逐代加重。第32頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三1.共同臨床表現(xiàn)（1）發(fā)病年齡30～40歲，也有兒童期及70歲起病者。（2）病程隱襲起病，緩慢進(jìn)展。（3）主要癥狀首發(fā)癥狀多為下肢共濟(jì)失調(diào)，走路搖晃、突然跌倒、發(fā)音困難；繼而雙手笨拙及意向性震顫，可見眼震、眼慢掃視運(yùn)動陽性、癡呆和遠(yuǎn)端肌萎縮第33頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三（4）體格檢查肌張力障礙、腱反射亢進(jìn)、病理反射陽性、痙攣步態(tài)和震顫覺、本體感覺喪失。（5）后期表現(xiàn)起病后10～20年患者不能行走。第34頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三2.各亞型表現(xiàn)除上述共同癥狀和體征外，各亞型各自的特點構(gòu)成不同的疾病。（1）SCAl的眼肌麻痹，尤其上視不能較突出；（2）SCA2的上肢腱反射減弱或消失，眼慢掃視運(yùn)動較明顯；（3）SCA3的肌萎縮、面肌及舌肌纖顫、眼險退縮形成凸眼；第35頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三（4）SCA8常有發(fā)音困難；（5）SCA5病情進(jìn)展非常緩慢，癥狀也較輕；（6）SCA6的早期大腿肌肉痙攣、下視震顫、復(fù)視和位置性眩暈；（7）SCAl0的純小腦征和顏癇發(fā)作；（8）SCA7的視力減退或喪失，視網(wǎng)膜色素變性，心臟損害較突出。第36頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三（五）輔助檢查1、CT或MRI：小腦和腦干萎縮，尤其是小腦萎縮明顯，有時腦干萎縮；2、腦干誘發(fā)電位：可異常，肌電圖：周圍神經(jīng)損害；3、腦脊液：正常；4、確診及區(qū)分亞型可用外周血白細(xì)胞