微生物制藥其他抗生素

關(guān)于微生物制藥其他抗生素第1頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三第一節(jié)氨基糖苷抗生素

概述：

氨基糖苷(aminoglycosides)又稱(chēng)氨基環(huán)醇(aminocyclitols)，是分子中含有氨基糖并與氨基環(huán)醇及其他氨基糖或中性糖以糖苷鍵相連接的一類(lèi)廣譜抗生素。由于含有多個(gè)氨基和許多羥基，故這類(lèi)物質(zhì)有較好的水溶性，且水溶液呈堿性。這類(lèi)抗生素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌以及抗酸菌都有殺菌作用，但對(duì)厭氧菌無(wú)效。氨基糖苷類(lèi)抗生素口服不吸收，胃腸道外給藥后經(jīng)腎、尿排泄。這類(lèi)抗生素有較強(qiáng)的腎毒性與耳神經(jīng)毒性，故嬰幼兒忌用。第2頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三天然品種及生產(chǎn)菌種：通用名漢譯名產(chǎn)生菌發(fā)現(xiàn)年給藥途徑Streptomycin鏈霉素Streptomycesgriseus1944肌注Kanamycin卡那霉素S.Kanamyceticus1957肌注Bekanamycin卡那霉素BS.kanamyceticus1957肌注Tobramycin妥布霉素S.tenebrarius1967肌注或靜滴Fradiomycin*新霉素S.fradiae1948口服Ribostamycin核糖霉素S.ribosidificus1970肌注Spectinomycin大觀霉素S.spectabilis1961肌注Gentamicin慶大米星Micromonosporapurpurea1963肌注或靜滴Micronomicin小諾米星M.sagamiensis1974肌注或靜滴Sisomicin紫蘇米星M.inyoensis1970肌注或靜滴Astromicin**阿斯米星M.olivasterospora1976肌注或靜滴第一節(jié)氨基糖苷抗生素第3頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三半合成品種：通用名漢譯名來(lái)源發(fā)現(xiàn)年給藥途徑Dibekacin地貝卡星卡那霉素1944肌注或靜滴Amikacin阿米卡星卡那霉素1957肌注或靜滴Arbekacin阿貝卡星卡那霉素1957肌注或靜滴Isepamicin異帕米星慶大米星1967肌注或靜滴Netilmixin奈替米星慶大米星1948肌注或靜滴Etimicin*衣替米星慶大米星1970肌注或靜滴*我國(guó)江蘇微生物研究所學(xué)者獨(dú)創(chuàng)品種第一節(jié)氨基糖苷抗生素第4頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三氨基糖苷抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)——鏈霉素鏈霉素Streptomycin鏈霉胍鏈霉糖L-葡糖胺第一節(jié)氨基糖苷抗生素第5頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三氨基糖苷抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)——新霉素第一節(jié)氨基糖苷抗生素第6頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三第一節(jié)氨基糖苷抗生素/鏈霉素的生物合成(一）第7頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三第一節(jié)氨基糖苷抗生素/鏈霉素的生物合成(二）第8頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三第一節(jié)氨基糖苷抗生素/鏈霉素的生物合成(三）第9頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三第一節(jié)氨基糖苷抗生素/鏈霉素的生物合成(四）第10頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三氨基糖苷抗生素的生產(chǎn)——鏈霉素的生產(chǎn)生產(chǎn)菌種：灰色鏈霉菌（Streptomycesgriseus)培養(yǎng)基：碳-能源——葡萄糖；氮源——豆餅粉；其它——磷酸鹽、微量元素發(fā)酵：控制磷酸鹽濃度——維持一定的糖代謝速度并減少鏈霉素磷酸酯生成；控制葡萄糖濃度——減少甘露糖苷鏈霉素生成；補(bǔ)料——葡萄糖，氨，硫酸銨提?。喊l(fā)酵液→酸化→過(guò)濾→EDTA絡(luò)合色素→離子交換→濃縮→脫色→鹽酸鏈霉素-氯化鈣復(fù)合物→離子交換→提純→硫酸鏈霉素工業(yè)鹽→無(wú)菌過(guò)濾→濃縮→干燥→鏈霉素硫酸鹽無(wú)菌注射粉硫酸鏈霉素→催化加氫→雙氫鏈霉素第一節(jié)氨基糖苷抗生素第11頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三氨基糖苷抗生素的主要臨床應(yīng)用應(yīng)用類(lèi)型品種抗結(jié)核鏈霉素，卡那霉素抗一般G(+)和G(－)菌卡那霉素B，核糖霉素，異帕米星*，阿斯米星抗銅綠假單孢菌(綠膿桿菌)慶大米星，小諾米星，妥布霉素，地貝卡星，阿米卡星*，紫蘇米星，奈替米星，衣替米星抗MRSA阿貝卡星抗淋病球菌大觀霉素口服或外用新霉素*對(duì)慶大米星耐藥菌有效第一節(jié)氨基糖苷抗生素第12頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯抗生素

大環(huán)內(nèi)酯抗生素(Macrolides)是由作為配糖體(aglycone)的多元環(huán)內(nèi)酯與脫氧糖、氨基糖或甲基化糖以糖苷鍵相聯(lián)接的一類(lèi)抗菌化合物總稱(chēng)。這類(lèi)化合物通過(guò)與細(xì)菌核蛋白體50S亞基的23SrRNA結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，從而導(dǎo)致對(duì)革蘭氏陽(yáng)性、陰性細(xì)菌、枝原體及衣原體都有很好的抗菌活性，屬于抑菌型抗生素。大環(huán)內(nèi)酯抗生素的脂肪酸酯對(duì)胃酸穩(wěn)定，并能改善在腸道內(nèi)的吸收，提高口服給藥后的血藥濃度。這類(lèi)抗生素的毒副作用較低，主要有過(guò)敏、消化道障礙和肝障礙等，但紅霉素的代謝產(chǎn)物對(duì)位于肝微體上的藥物代謝酶——細(xì)胞色素P450-3A4有抑制作用，從而增強(qiáng)其肝臟副作用。大環(huán)內(nèi)酯抗生素之間有交叉耐藥性概述第13頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三天然大環(huán)內(nèi)酯抗生素第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯抗生素化學(xué)類(lèi)型抗生素名稱(chēng)產(chǎn)生菌發(fā)現(xiàn)年14元環(huán)紅霉素(erythromycin)

Sccharopolysporaerythraea

1952竹桃霉素(oleandomycin)

Streptomycesantibioticus

195416元環(huán)北里霉素(kitasamycin)*

S.kitasatoensis

1953交沙霉素(josamycin)**S.narboensissubsp.josamyceticus

1957麥迪霉素(midecamycin)S.mycarofaciens

1971螺旋霉素(spiramycin)S.ambofaciens

1954*又稱(chēng)柱晶白霉素，簡(jiǎn)稱(chēng)白霉素(leucomycin)，有A1、A3~9、A13等多組分；**又稱(chēng)白霉素A3(leucomycinA3)。第14頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯抗生素半合成大環(huán)內(nèi)酯抗生素化學(xué)類(lèi)型抗生素名稱(chēng)來(lái)源發(fā)現(xiàn)年14元環(huán)克拉霉素(clarithromycin)紅霉素1981羅紅霉素(roxithromycin)紅霉素1981地紅霉素(dirithromycin)

紅霉素1977氟紅霉素(florithromycin)

紅霉素三乙酰竹桃霉素(troleandomycin)

竹桃霉素195815員環(huán)阿齊霉素(azithromycin)

紅霉素198216員環(huán)羅他霉素(rokitamycin，丙酰白霉素)白霉素1979三岡霉素(miokamycin)

麥迪霉素1974乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)

螺旋霉素1970第15頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三特點(diǎn)抗菌譜：較窄天然：抗菌譜略廣于青霉素，主要作用于需氧G+菌及G-菌等半合成：抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)某些G-菌如流感桿菌、卡他莫拉菌等有效；增強(qiáng)對(duì)厭氧菌、空腸彎曲菌、軍團(tuán)菌、弓形蟲(chóng)、衣原體和支原體等的作用第16頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三作用機(jī)制——抑菌劑與細(xì)菌核糖體50S亞單位的23S-rRNA的特殊靶位及某些核糖體蛋白質(zhì)結(jié)合，通過(guò)阻斷轉(zhuǎn)肽作用并干擾mRNA位移，選擇性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，對(duì)哺乳動(dòng)物核糖體無(wú)影響。半合成：穿透細(xì)胞膜及抑制流出泵功能較強(qiáng)，能增強(qiáng)粒細(xì)胞對(duì)金葡菌吞噬作用。克拉霉素破壞支原體胞壁層，影響胞漿膜完整，產(chǎn)生溶菌作用——治療軍團(tuán)菌、支原體及衣原體細(xì)胞內(nèi)感染基礎(chǔ)。第17頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三體內(nèi)過(guò)程

天然大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：堿性抗生素，不耐酸，服用其腸衣片或酯化物血中藥物濃度低，組織中濃度相對(duì)較高經(jīng)膽汁排泄血漿t1/2不夠長(zhǎng)，多在2h內(nèi)治療尿路感染常需堿化尿液第18頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三半合成大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：對(duì)胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高血液、體液及組織細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高，（羅紅霉素血藥濃度最高）血漿t1/2長(zhǎng)（阿奇霉素t1/2可達(dá)48h）治療尿路感染不必堿化尿液第19頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床應(yīng)用用于耐青霉素和對(duì)青霉素過(guò)敏的金葡菌感染治療衣原體及支原體感染治療軍團(tuán)菌病，白喉，百日咳等多數(shù)還有其他作用，如免疫抑制作用第20頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)，半合成的胃腸反應(yīng)輕微耳毒性：>4.0g/d，耳聾，前庭功能受損，老年及腎功能不良者慎用心臟毒性：LQTS，靜滴過(guò)快時(shí)易發(fā)生肝損害：膽汁淤積，肝功能不良者禁用紅霉素變態(tài)反應(yīng)局部刺激：不宜肌內(nèi)注射，靜滴引起靜脈炎慢！第21頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三紅霉素（Erythromycin）抗菌譜類(lèi)似青霉素，耐藥菌株較多不耐酸，口服制劑為腸溶片能擴(kuò)散入前列腺，聚積在肝臟和巨噬細(xì)胞，腦膜有炎癥時(shí)，可進(jìn)入腦脊液抑制肝藥酶活性，影響多種藥物氧化過(guò)程首選用于軍團(tuán)病、白喉帶菌者、支原體肺炎、沙眼衣原體所致嬰兒肺炎及結(jié)腸炎、彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎，妊娠期治療泌尿生殖系統(tǒng)衣原體感染的一線(xiàn)藥第22頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三阿奇霉素（azithromycin）半合成抗生素，抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，對(duì)某些細(xì)菌有殺菌作用，對(duì)G+菌，G-菌、厭氧菌、支原體、衣原體、螺旋體、弓形體等作用強(qiáng)，對(duì)肺炎支原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)中最強(qiáng)的組織穿透力強(qiáng)，

t1/2可達(dá)35-48h用于較重的呼吸道、皮膚軟組織及泌尿生殖系感染肝功能不良者，孕婦及哺乳婦女慎用，過(guò)敏者禁用第23頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三交沙霉素（josamycin）抗菌譜和抗菌作用與紅霉素相似，對(duì)G+菌和厭氧菌有較好抗菌作用用于支原體肺炎及敏感菌所致呼吸道感染、皮膚、軟組織感染有消化道反應(yīng)，對(duì)肝臟幾乎無(wú)影響吞服，以免嚼碎后藥物被胃酸破壞第24頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）耐酸，體內(nèi)轉(zhuǎn)變成具有抗菌活性的螺旋霉素抗菌譜與紅霉素相似，體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)膽汁，尿液、支氣管分泌物、肺組織及前列腺中藥物濃度高，可透過(guò)胎盤(pán)用于呼吸道和皮膚、軟組織感染，亦可用于軍團(tuán)菌病、弓形體病第25頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三羅紅霉素（roxithromycin，羅力得）抗菌譜及抗菌作用與紅霉素相似，對(duì)肺炎支原體、衣原體作用較強(qiáng)血藥濃度是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)中最高用于敏感菌所致急性呼吸系統(tǒng)感染，五官科感染及兒科各種感染，也用于支原體肺炎，衣原體引起的泌尿道感染等第26頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三克拉霉素（clarithromycin）羅紅霉素甲基衍生物，抗菌譜相似，對(duì)需氧G+球菌、嗜肺軍團(tuán)菌，肺炎衣原體抗菌活性最強(qiáng)血藥濃度與t1/2具有劑量依賴(lài)性，無(wú)給藥蓄積臨床適應(yīng)證同羅紅霉素，對(duì)衣原體或不明原因的非淋球菌性尿道炎、陰道炎有良好療效，可防治幽門(mén)螺桿菌感染，治療消化性潰瘍不良反應(yīng)少，耐受性好第27頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)——紅霉素，克拉霉素，羅紅霉素，氟紅霉素

紅霉素A克拉霉素羅紅霉素氟紅霉素

R1H

CH3H

HR2

O

O

NOCH2O(CH2)2OCH3

OR3H

H

HF第28頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三化學(xué)結(jié)構(gòu)——阿奇霉素第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯抗生素第29頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三化學(xué)結(jié)構(gòu)——地紅霉素第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯抗生素第30頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三R1

R2

R3

北里霉素A5

COCH3

COCH2CH(CH3)2

H

丙酰北里霉素A5

COCH3

COCH2CH(CH3)2

COCH2CH3

交沙霉素

COCH3

COCH2CH2CH3

H

麥迪霉素

COCH2CH3

COCH2CH3

H

化學(xué)結(jié)構(gòu)——北里霉素、交沙霉素與麥迪霉素第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯抗生素第31頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三化學(xué)結(jié)構(gòu)——螺旋霉素與乙酰螺旋霉素第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯抗生素R1=COCH3或COCH2CH3

R2=H(螺旋霉素)或COCH3(乙酰螺旋霉素)第32頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三紅霉素的發(fā)酵生產(chǎn)第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯抗生素產(chǎn)生菌：紅色糖多孢菌(Saccharopolysporaerythraea)菌種選育：重組和表達(dá)透明顫菌(Vitreoscillasp.)血紅蛋白(VHB)基因的工程菌可減少氧的需要，大幅度提高紅霉素發(fā)酵產(chǎn)量。發(fā)酵培養(yǎng)基：碳源——淀粉，蔗糖，葡萄糖，植物油；氮源——豆餅粉，花生餅粉，棉籽餅粉，硫酸銨；前體——丙酸或丙醇；無(wú)機(jī)鹽——磷酸鹽，硫酸鎂等。發(fā)酵過(guò)程控制：碳/氮比，磷酸根和氨氮濃度，前體濃度——通過(guò)流加方法控制。紅霉素的提?。喝軇┹腿》āl(fā)酵濾液→調(diào)節(jié)pH9.8~10.2→醋酸丁酯萃取→pH4.0~4.2緩沖液反萃→調(diào)節(jié)pH9.8~10.2→醋酸丁酯二次萃取→冷卻至－5℃→加入丙酮結(jié)晶→過(guò)濾→干燥→紅霉素成品。第33頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三第三節(jié)四環(huán)素類(lèi)抗生素四環(huán)素類(lèi)抗生素(Tetracyclines)是分子中含有四個(gè)駢聯(lián)環(huán)（其中一個(gè)是苯環(huán)）并帶有黃顏色的一類(lèi)廣譜抗生素的總稱(chēng)，對(duì)各種G(+)細(xì)菌、除銅綠色假單胞菌以外的G(－)細(xì)菌、螺旋體、支原體、立克次氏體和衣原體都有很好的抗菌活性。這類(lèi)抗生素可與敏感菌的70S核蛋白體的30S亞基結(jié)合，從而抑制其蛋白質(zhì)合成。長(zhǎng)期使用四環(huán)素類(lèi)抗生素容易誘發(fā)細(xì)菌產(chǎn)生抗藥性，目前絕大多數(shù)大腸桿菌和痢疾桿菌，半數(shù)以上的金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、鏈球菌等均呈現(xiàn)抗藥性，因而主要用于支原體、立克次氏體和衣原體感染癥。四環(huán)素類(lèi)抗生素的急性毒性很低，但副作用較多，有胃腸道障礙、過(guò)敏、誘發(fā)機(jī)會(huì)感染、誘發(fā)維生素缺乏、肝障礙、粒狀白細(xì)胞減少等。另外，對(duì)胎兒有致畸作用，對(duì)幼兒可致骨發(fā)育障礙和齒色素沉積，故孕婦和嬰幼兒禁用。含Ca、Mg、Al、Fe的食物和藥物可與四環(huán)素類(lèi)抗生素形成鰲合物，從而降低其口服吸收率。第34頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三四環(huán)素類(lèi)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)第三節(jié)四環(huán)素類(lèi)抗生素第35頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床應(yīng)用的主要四環(huán)素類(lèi)抗生素第三節(jié)四環(huán)素類(lèi)抗生素通用名R1R2R3R4產(chǎn)生菌或合成起始物發(fā)現(xiàn)年給藥途徑天然金霉素(Chlortetracycline)ClOHCH3HStreptomyces

aureofaciens

1948外用土霉素(Oxytetracycline)HOHCH3OHS.rimosus

1950外用四環(huán)素(Tetracycline)HOHCH3HS.viridofaciens

1953口服去甲基金霉素(Demethylchlor-tetracycline)ClOHHHS.aureofaciens

1957口服半合成多西環(huán)素*

(doxycycline)

HHCH3OH土霉素1966口服美他環(huán)素(甲烯土霉素)(metacycline)

H=CHOH土霉素1961口服米諾環(huán)素**

(minocycline)

N(CH3)2HHH去甲基金霉素1967口服,注射*又稱(chēng)脫氧土霉素，**又稱(chēng)二甲胺四環(huán)素。R5除美他環(huán)素為CH2(NH)CH(COOH)(CH2)4NH2

外，其余均為H。第36頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三第37頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三四環(huán)素類(lèi)抗生素的生物合成（一）第38頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三四環(huán)素類(lèi)抗生素的生物合成（二）第39頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三四環(huán)素類(lèi)抗生素的生物合成（三）第40頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三土霉素的發(fā)酵生產(chǎn)第三節(jié)四環(huán)素類(lèi)抗生素產(chǎn)生菌：龜裂鏈霉菌(Streptomycesrimosus)發(fā)酵培養(yǎng)基：主要成分為淀粉、黃豆餅粉、玉米漿、硫酸銨、磷酸二氫鉀、碳酸鈣、玉米油。發(fā)酵過(guò)程補(bǔ)料：酶水解淀粉，硫酸銨，氨水，消沫劑等。發(fā)酵控制要點(diǎn)：磷酸鹽、銨氮、菌絲、消沫劑濃度。對(duì)氧的需求：土霉素產(chǎn)生菌能量代謝強(qiáng)度較低，故不需要太強(qiáng)的攪拌和通氣。其他四環(huán)素類(lèi)抗生素的發(fā)酵生產(chǎn)四環(huán)素發(fā)酵培養(yǎng)基中避免含氯離子，金霉素發(fā)酵中需要足夠的氯離子，其余同土霉素發(fā)酵。去甲基金霉素由金霉素產(chǎn)生菌的突變株產(chǎn)生。第41頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三概述第四節(jié)肽類(lèi)抗生素肽類(lèi)抗生素是由多個(gè)氨基酸由肽鍵相連組成的抗生素，分子中一般具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)。不同的成員具有完全不同的作用機(jī)制，一般抗菌譜較窄。口服不吸收，只能外用或注射給藥。有的毒性較強(qiáng)，故只能外用。第42頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三主要肽類(lèi)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)——

桿菌肽和短桿菌肽S第四節(jié)肽類(lèi)抗生素第43頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三主要肽類(lèi)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)——

多粘菌素和粘桿菌素第四節(jié)肽類(lèi)抗生素第44頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三主要肽類(lèi)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)——卷曲霉素第四節(jié)肽類(lèi)抗生素卷曲霉素IA(R=OH)和卷曲霉素IB(R=H)

第45頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三主要肽類(lèi)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)——恩維霉素第四節(jié)肽類(lèi)抗生素R=OH（恩維霉素N）或

H（恩維霉素O）第46頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三桿菌肽的理化性質(zhì)第四節(jié)肽類(lèi)抗生素

桿菌肽(bacitracin)為淺灰白色粉末，味極苦，溶于水和醇，幾乎不溶于醚、氯仿和丙酮。水溶液在酸性條件下穩(wěn)定，在堿性下不穩(wěn)定。工業(yè)生產(chǎn)的桿菌肽為至少9種成分組成的復(fù)合物，其中桿菌肽A、B、C是主要組分。在堿性溶液中，桿菌肽A極易轉(zhuǎn)化為桿菌肽F而使效價(jià)下降。桿菌肽A的分子式=C66H103N17O16S,分子量=1422.695.第47頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三桿菌肽的發(fā)酵生產(chǎn)第四節(jié)肽類(lèi)抗生素產(chǎn)生菌：地衣芽孢桿菌（BacilluslicheniformisAS-1520）培養(yǎng)基成分：淀粉，玉米粉，黃豆餅粉，玉米漿，硫酸銨，碳酸鈣，微量元素。發(fā)酵：在連續(xù)攪拌和通氣條件下于30℃發(fā)酵45h左右。效價(jià)800~900u/ml，約合13~15mg/ml。提取：發(fā)酵液→酸化(pH2.5)→過(guò)濾→正丁醇萃取(pH7.0)→磷酸緩沖液反萃(pH2.0)→氫氧化鈣沉淀(pH6.5)→鋅絡(luò)合→濃縮→沉淀→桿菌肽鋅。第48頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三概述（一）第五節(jié)糖肽類(lèi)抗生素

糖肽類(lèi)抗生素是由7個(gè)氨基酸組成的環(huán)肽母核與2~7個(gè)糖以糖苷鍵相連接的一類(lèi)抗生素的總稱(chēng)。環(huán)肽N端的第2個(gè)和第4個(gè)芳香族氨基酸以及第4個(gè)和第6個(gè)芳香族氨基酸的芳基以C-O-C鍵相連接，第5個(gè)和第7個(gè)芳香族氨基酸的芳基以C-C鍵或C-O-C鍵相連接。這類(lèi)抗生素與細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖生物合成前體——N-乙酰葡糖胺-N-乙酰胞壁酸(-五肽)-焦磷酸脂類(lèi)中的D-丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)合，從而抑制肽聚糖轉(zhuǎn)糖基反應(yīng)（聚合反應(yīng)）和轉(zhuǎn)肽反應(yīng)（交聯(lián)或架橋反應(yīng)）。第49頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三概述（二）第五節(jié)糖肽類(lèi)抗生素糖肽類(lèi)抗生素呈殺菌作用，但抗菌譜較窄，僅對(duì)金黃色葡萄球菌、鏈球菌等G(+)細(xì)菌和梭菌一類(lèi)厭氧菌有效，重點(diǎn)用于MRSA感染，一般為三線(xiàn)用藥。這類(lèi)抗生素口服不吸收，靜脈點(diǎn)滴用于由MRSA引起的敗血癥，但也可口服用于骨髓移植前的消化道殺菌、MRSA引起的腸炎和艱難梭菌(Clostridiumdifficile)引起的偽膜性大腸炎。糖肽類(lèi)抗生素可發(fā)生紅頸綜合征、腎和第8腦神經(jīng)障礙、過(guò)敏樣癥狀等副作用。目前臨床上使用的糖肽類(lèi)抗生素主要有萬(wàn)古霉素(vancomycin)、去甲萬(wàn)古霉素(N-demethylvancomycin)和替考拉寧(teicoplanin)。第50頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三主要糖肽類(lèi)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)——

萬(wàn)古霉素(R=CH3)與去甲萬(wàn)古霉素(R=H)第五節(jié)糖肽類(lèi)抗生素第51頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三主要糖肽類(lèi)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)——替考拉寧A2系列第五節(jié)糖肽類(lèi)抗生素A2-1——R=(Z)-4-癸酸A2-2——R=8-甲基壬酸A2-3——R=正癸酸A2-4——R=8-甲基癸酸A2-5——R=9-甲基癸酸第52頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三第六節(jié)氯霉素類(lèi)抗生素1947年發(fā)現(xiàn)委內(nèi)瑞拉鏈霉菌產(chǎn)生的一種對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、立克次體等有作用的廣譜抗生素-氯霉素，1948年用于臨床，l949年確定化學(xué)結(jié)構(gòu)為D-(—)threo-1-對(duì)硝基苯基-2-二氯乙酰氨基-l，3-丙二醇，分子中有兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳，有4種異構(gòu)體．其中兩個(gè)erthro異構(gòu)體無(wú)活性，而L(-)threo體的抗菌活性不到天然D-(—)threo體的0.5％.第53頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三①氯霉素分子中丙二醇部分的立體結(jié)構(gòu)至關(guān)重要，任何OH基轉(zhuǎn)變成H，或酪化、醚化均導(dǎo)致抗苗作用完全喪失，但c-3位羥基轉(zhuǎn)變成氟的氟氯霉素具有較好的抗茵活性，而且對(duì)產(chǎn)生乙酰化酶的氯霉素耐藥茵也同樣有作用。C1仲醇變成酮基的去氫氯霉素有抗霉菌活性。氯霉素分子構(gòu)效關(guān)系第54頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三②酰胺部分的氯原子不是表現(xiàn)抗菌活性所必需，而與取代基的大小和電負(fù)性有關(guān)。除去二氯乙酰氨基的化合物活性只相當(dāng)于氯霉素的1.8％。③苯環(huán)上的硝基并非必要，被多種其他取代基置換的化合物仍保持抗菌活性。將硝基改變成甲砜基的甲砜霉素抗菌譜廣，抗革蘭陰性桿菌的活性稍有下降，尿中排泄?jié)舛阮H高，多用于尿路感染。第55頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三概述第七節(jié)化學(xué)合成的抗細(xì)菌抗生素

合成抗生素可分為四大類(lèi)，第一類(lèi)是抗生素發(fā)現(xiàn)之前就有的磺胺類(lèi)藥物；第二類(lèi)是原由微生物發(fā)酵生產(chǎn)，后改為合成的；第三類(lèi)是近二十余年發(fā)展起來(lái)并在臨床上廣泛應(yīng)用的合成喹諾酮類(lèi)抗生素；第四類(lèi)是近十年來(lái)開(kāi)發(fā)的噁唑烷二酮類(lèi)和酮內(nèi)酯類(lèi)新型合成抗生素。第56頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床應(yīng)用的主要磺胺類(lèi)抗生素（一）第七節(jié)化學(xué)合成的抗細(xì)菌抗生素通用名R劑型適應(yīng)癥磺胺異噁唑(Sulfisoxazole)點(diǎn)眼液沙眼，結(jié)膜炎，角膜潰瘍，角膜炎，淚囊炎磺胺甲唑(Sulfamethox-azole)粉劑丹毒，猩紅熱，大腸桿菌腎盂腎炎，膀胱炎，溶血性鏈球菌扁桃體炎，咽喉炎磺胺甲氧嘧啶(Sulfamono-methoxine)顆粒劑，糖漿大腸桿菌腎盂腎炎，膀胱炎，溶血性鏈球菌扁桃體炎，咽喉炎注射劑大腸桿菌腎盂腎炎，膀胱炎第57頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床應(yīng)用的主要磺胺類(lèi)抗生素（二）第七節(jié)化學(xué)合成的抗細(xì)菌抗生素通用名R劑型

適應(yīng)癥磺胺二甲氧噠嗪(Sulfadi-methoxine)粉劑,糖漿軟性下疳，髓膜炎，大腸桿菌腎盂腎炎，膀胱炎，溶血性鏈球菌扁桃體炎，咽喉炎注射劑髓膜炎，大腸桿菌腎盂腎炎，膀胱炎磺胺甲噁唑/甲氧芐啶（5∶1）(Sulfameth-oxazole/Tri-methoprim)片劑,顆粒劑大腸桿菌、檸檬桿菌、克雷伯氏菌、腸桿菌、變形桿菌、腸球菌、流感桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌等引起的慢性支氣管炎、肺炎、慢性腎盂腎炎，慢性膀胱炎，細(xì)菌性痢疾，腸傷寒、副傷寒等第58頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三概述第七節(jié)化學(xué)合成的抗細(xì)菌抗生素

喹諾酮類(lèi)抗生素是分子中含有吡啶酮羧酸的一類(lèi)合成抗菌化合物總稱(chēng)。按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為四類(lèi)：(1)1位和8位含氮的萘啶類(lèi)；(2)1,6,8位含氮的吡啶并嘧啶類(lèi)；(3)1,2位含氮的鄰二氮雜萘類(lèi)；(4)1位含氮的喹啉類(lèi)。喹諾酮類(lèi)抗生素作用于細(xì)菌DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，從而抑制DNA合成。這類(lèi)抗生素有誘發(fā)痙攣、光線(xiàn)過(guò)敏、跟腱炎、橫紋肌溶解、偽模型大腸炎、腎功能障礙等副作用。吡啶酮酸萘啶吡啶并嘧啶鄰二氮雜萘喹啉(Pyridone-(Naphthyridine)(Pyridopyrimidine)(Cinnoline)(Quinoline)carboxylicacid)（噌林）第59頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床應(yīng)用的主要喹諾酮類(lèi)抗生素（一）第七節(jié)化學(xué)合成的抗細(xì)菌抗生素用于消化鏈球菌、麻風(fēng)分支桿菌、腸傷寒和副傷寒感染氧氟沙星(Ofloxacin)禁與非甾體解熱消炎藥芬布芬、氟布洛芬合用（誘發(fā)痙攣）G(+)細(xì)菌感染諾氟沙星(Nor-floxacin)禁與消炎鎮(zhèn)痛藥酮洛芬合用（誘發(fā)痙攣）含銅綠色假單胞菌的G(-)菌感染環(huán)丙沙星(Cipro-floxacin)

副作用及禁忌適應(yīng)癥化學(xué)結(jié)構(gòu)藥品名第60頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床應(yīng)用的主要喹諾酮類(lèi)抗生素第七節(jié)化學(xué)合成的抗細(xì)菌抗生素藥品名化學(xué)結(jié)構(gòu)適應(yīng)癥副作用及禁忌伊諾沙星(Enoxacin)禁與非甾體解熱消炎藥芬布芬、氟布洛芬合用（誘發(fā)痙攣）洛美沙星(Lome-floxacin)禁與非甾體解熱消炎藥芬布芬、氟布洛芬合用（誘發(fā)痙攣）司氟沙星(Spar-floxacin)第61頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三由生物合成改為化學(xué)合成的抗生素第十節(jié)化學(xué)合成的抗細(xì)菌抗生素通用名產(chǎn)生菌化學(xué)結(jié)構(gòu)適應(yīng)癥副作用氯霉素(chloram-phenicol)

Streptomycesvenezuelae

腸傷寒再生障礙貧血,肝障礙,末梢神經(jīng)炎環(huán)絲氨酸(cyclo-serine)

Streptomycesorchidaceus,S.Garyhalus等

結(jié)核病中樞神經(jīng)障礙，精神錯(cuò)亂，癲癇，痙攣磷霉素(fosfo-mycin)

S.fradiae綠膿桿菌、沙雷氏菌、大腸桿菌、變形桿菌偽膜性大腸炎，肝功能障礙第62頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三概述第八節(jié)多烯類(lèi)抗真菌抗生素類(lèi)別通用名產(chǎn)生菌劑型副作用四烯制霉菌素(nystatin)Streptomycesnoursei

片劑，軟膏皮膚粘膜眼綜合征匹馬菌素(pimaricin)S.Natalensis

軟膏皮膚刺激性，局部發(fā)紅、腫脹、接觸性皮炎等皮膚癥狀。七烯兩性霉素B(amphotericinB)S.Nodosus

注射，片劑腎障礙，皮膚粘膜眼綜合征，中毒性表皮壞死，過(guò)敏。曲古霉素(trichomycin)S.hachijoensis

軟膏過(guò)敏多烯類(lèi)抗生素(Polyeneantibiotics)又稱(chēng)多烯大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素(Polyenemacrolides)，能與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇(Ergosterol)結(jié)合而破壞細(xì)胞膜的功能，具有殺菌效果。多烯類(lèi)抗生素口服不吸收，其中兩性霉素B靜脈滴注用于治療內(nèi)臟真菌病，其余外用治療皮膚和外陰真菌病或口服治療消化道真菌感染。常用的多烯類(lèi)抗生素如下：第63頁(yè)，講稿共70頁(yè)，2023年5月2日，星期三主要多烯類(lèi)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)第八節(jié)多烯類(lèi)抗真菌抗生素

多烯類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上有3~7個(gè)共軛雙鍵（以共軛雙鍵的多少而命名為×烯）以及多個(gè)羥基和甲基。右圖上：制霉菌素，中：兩