核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理識(shí)解讀北京佑安醫(yī)院金瑞

核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理共識(shí)解讀（2013）首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院金瑞ApprovedforMSMNon-PromotionalReactiveUseOnlyChinaApprovalCode:NP/ENT/062/01/13DateofExpiry:01/14關(guān)于核苷（酸）耐藥問(wèn)題？你的診療實(shí)踐中是否見(jiàn)過(guò)NAs耐藥病例？你認(rèn)為哪個(gè)NAs類藥物容易產(chǎn)生耐藥？如何發(fā)現(xiàn)NAs類藥物耐藥？NAs類藥物耐藥后會(huì)發(fā)生哪些嚴(yán)重后果？對(duì)NAs耐藥或者如何管理？慢性乙型肝炎耐藥的嚴(yán)重后果耐藥可導(dǎo)致疾病進(jìn)一步進(jìn)展，增加發(fā)生肝功能失代償和HCC的風(fēng)險(xiǎn)；加大后續(xù)治療的難度，增加長(zhǎng)期治療的醫(yī)療成本慢乙肝患者類型耐藥后果普通慢乙肝炎癥復(fù)燃組織學(xué)進(jìn)展和惡化

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換減少，甚至逆轉(zhuǎn)

ALT異常和HBVDNA升高肝硬化患者因治療失敗造成的肝炎嚴(yán)重惡化因?yàn)長(zhǎng)VD耐藥株的持續(xù)感染造成肝炎復(fù)燃增加失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)增加肝移植患者

移植失敗和死亡FungSK,LokAS.ManagementofhepatitisBpatientswithantiviralresistance.AntivirTher.2004Dec;9(6):1013-26.我國(guó)抗病毒治療耐藥問(wèn)題較為嚴(yán)重初治患者中，我國(guó)使用低效、高耐藥NAs的比例遠(yuǎn)高于歐美等國(guó)家目前臨床上仍存在不規(guī)范治療情況初始治療不合理用藥單藥隨意序貫應(yīng)答不佳不及時(shí)調(diào)整方案短期內(nèi)頻繁換藥或加藥不規(guī)范停藥30%使用LAM35%使用國(guó)產(chǎn)ADV16%使用其他藥物IMSdata&marketresearchdata核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理.中國(guó)病毒病雜志,2013,3(1):1-11.

慢性乙型肝炎耐藥及其管理大綱核苷(酸)類藥物耐藥現(xiàn)狀核苷(酸)類藥物耐藥的相關(guān)定義核苷(酸)類藥物耐藥機(jī)制及影響因素耐藥突變與S基因突變耐藥模式

(通路)多藥耐藥耐藥的臨床表現(xiàn)耐藥的評(píng)估耐藥的管理耐藥的預(yù)防核苷(酸)類藥物耐藥的相關(guān)定義原發(fā)性不應(yīng)答：治療至12周

時(shí)，HBVDNA，下降<1lgIU/ml部分病毒學(xué)應(yīng)答

：在依從性良好的情況下，治療至24周

時(shí)，HBVDNA下降1lgIU/ml,但仍能檢測(cè)到。完全病毒學(xué)應(yīng)答

：在抗病毒治療時(shí)，用靈敏的實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)，HBVDNA檢測(cè)不到或低于檢測(cè)下限病毒學(xué)突破

：在未更改治療藥物的情況下，獲得部分或完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者，其HBVDNA水平較治療中最低點(diǎn)上升1lgIU/ml，并在間隔1個(gè)月以上的第2次檢測(cè)證實(shí)病毒學(xué)反彈

：在未更改治療的情況下，獲得部分或完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者，其HBVDNA載量超過(guò)治療前水平核苷(酸)類藥物耐藥的相關(guān)定義原發(fā)耐藥突變:藥物作用靶點(diǎn)的基因及其編碼的氨基酸發(fā)生突變，導(dǎo)致突變的病毒株對(duì)治療藥物的敏感性下降繼發(fā)耐藥突變

或補(bǔ)償性耐藥突變:在原發(fā)耐藥突變的基礎(chǔ)上，突變株在其他位點(diǎn)發(fā)生突變，使突變的病毒復(fù)制能力部分恢復(fù)并對(duì)藥物的敏感性進(jìn)一步降低基因型耐藥:在抗病毒治療過(guò)程中，檢測(cè)到與乙型肝炎病毒(HBV)耐藥相關(guān)的位點(diǎn)突變表型耐藥:在體外細(xì)胞復(fù)制系統(tǒng)中證實(shí)HBV基因組中1個(gè)或1個(gè)以上位點(diǎn)突變，使病毒對(duì)藥物的敏感性降低(以EC50表示)交叉耐藥:針對(duì)1種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變，導(dǎo)致病毒對(duì)另1種或幾種抗病毒藥物的敏感性也下降，甚至出現(xiàn)耐藥多藥耐藥:至少對(duì)2種無(wú)交叉耐藥譜且是不同類別的NAs耐藥核苷(酸)類藥物耐藥的相關(guān)定義生化學(xué)應(yīng)答

：在抗病毒治療時(shí)，基線丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥2倍正常值上限(ULN)患者，ALT降至正常生化學(xué)突破

：在未更改治療的情況下，獲得生化學(xué)應(yīng)答患者的血清ALT突然上升5ULN或3倍基線ALT水平，并排除其他原因引起ALT升高的可能

核苷泡（酸蟲(chóng)）類但似物攪的耐扯藥率治療賀慢性匪乙型伙肝炎論的核炒苷（獄酸）吧類似飼物（NA站s）的舊耐藥稿率Eu晚ro耳pe抗an全A敵ss魚(yú)oc尚ia戚ti店on竭F箭or催T奧he申S摘tu匯dy抱O帝f吸Th倡e坐Li攏ve匯r.駝EA累SL畜c梅li狗ni無(wú)ca難l改pr疫ac跑ti宏ce咸g縮慧ui付de刪li希ne索s:夢(mèng)M郊an搞ag煙em砌en忘t電of澡c戀hr帥on記ic斤h梁ep午at維it投is迷B宗v燃ir衡us恒i攀nf段ec載ti侄on恨.JHe對(duì)pa趨to阿l.20猛12勇J藍(lán)ul鑄;5射7(插1)敬:1校67被-8湯5.do平i:育10棗.1堆01谷6/征j.渠jh彼ep奇.2辮01第2.斗02廢.0則10毛.Ep纏ub20障12集M殺ar孫2隊(duì)0核苷種和核年苷酸男類藥魚(yú)物治時(shí)療慢扶性乙旋型肝約炎的差耐藥鐵及其反管理.中國(guó)旦病毒尤病雜陪志,2袋01會(huì)3,辟3(注1)棵:1竭-1律1治療藥物耐藥率1年2年5年拉米夫定

(LAM)24%38%70%阿德福韋酯

(ADV)0%3％42％HBeAg陽(yáng)性29％HBeAg陰性14.6％中國(guó)HBeAg陽(yáng)性

替比夫定

(LdT)4%17%N/A恩替卡韋

(ETV)0.2%0.5%1.2％（日本1.7%，香港1.2％3年）替諾福韋酯(TDF)0%0%0%.核苷(酸)類藥慕物耐陳藥機(jī)屆制藥物繡選擇具性壓箱力促枯使耐煩藥產(chǎn)罩生治療開(kāi)始耐藥株藥物敏感株自然變異株時(shí)間HBV復(fù)制藥物流抗病蛙毒效神力強(qiáng)藥物擺抗病丘毒效葵力弱治療開(kāi)始藥物敏感株自然變異株時(shí)間HBV復(fù)制為防店止耐懂藥突睜變株帳的發(fā)云生，應(yīng)最旁大限強(qiáng)度地冒迅速臥抑制商病毒品復(fù)制巡壽，并在半后續(xù)堤治療連中保它持對(duì)館病毒港的持垮續(xù)抑皇制核苷誕和核歉苷酸甘類藥搖物治憑療慢換性乙居型肝法炎的斷耐藥斷及其盆管理.中國(guó)徒病毒秩病雜相志,2嚇01捷3,齊3(鍬1)鵲:1勻-1洪1GL通OB制E研究:替比氏夫定綁快速悟、強(qiáng)滔效抑寺制病姿毒-3史.2lo責(zé)g102周4周24周52周-4迅.3lo所g10-6戚.5lo叔g10-6繳.4lo相g10GL走OB菜E研究諷：全室球多索中心鋼隨機(jī)舞，雙惑盲，掘拉米搭夫定社對(duì)照渣研究替比樣夫定筑組（正試驗(yàn)告組）講：N=瓜45哪8拉米城夫定型組（下對(duì)照慌組）丈：N=規(guī)46鋪352周初看步分威析，10襯4周最氏終分翠析20-2-4-6-8-10020406080100(天)LdTETVHB趕V呢DN車A從基區(qū)線下謊降的雪均值lo蝴g10(c海op欠ie衛(wèi)s/鳴ml菊)觀察沖天數(shù)隨著宏治療仁時(shí)間循延長(zhǎng)HB嗓V拿DN菌A從基懇線下割降的饑均值(S蜘D)踐(爐IT模T人群)韓國(guó)絹進(jìn)行展的隨磁機(jī)多約中心片對(duì)照舟研究,4居4例HB藍(lán)eA見(jiàn)g陽(yáng)性撫慢乙堵肝隨線機(jī)予額恩替途卡韋(E掩TV逐)標(biāo)0.像5m棄g/她d漠(n獎(jiǎng)=2荷1)和替柴比夫和定(Ld籃T)逐60襲0m壯g/牛d肅(n泥=2氏3)治療12周。Su禮hDJ鍋,蛇et恭a查l.He怒pa欺to時(shí)lo級(jí)gy20飄08翅;4岔8:享71陷9A瘦-7辱20服A.頭對(duì)歲頭病砌毒動(dòng)姓力學(xué)鍋研究奶顯示:替比陪夫定侄與恩決替卡姻韋抑淋制病涼毒同集樣快犬速?gòu)?qiáng)賴效核苷(酸)類藥該物耐款藥機(jī)刃制低耐譯藥基個(gè)因屏型障藥稼物更棗容易珠發(fā)生沈耐藥rtM204V/IrtL180MrtT184orrtS202orrtM250ETVADVrtN236T+/orrtA181V野生病毒ADVr

病毒LVDr

病毒LVDrtM204V/I±rtL180MLdTrtM204I±L80I/VLdTr

病毒+/-ETVr

病毒核苷特和核慌苷酸縮慧類藥細(xì)物治糖療慢裳性乙筑型肝庭炎的聯(lián)耐藥桌及其摩管理.中國(guó)剖病毒冶病雜絹志,2賠01趣3,干3(瓜1)客:1葵-1捎1核苷(酸)類藥榴物耐腎藥影援響因想素宿主宰因素藥物甩因素病毒景因素40旱%的耐辭藥患北者與止依從乖性差盞有關(guān)147略%~坐49銳%的患犧者自惑行停氏藥換句藥，19鬼%~樂(lè)24倦%發(fā)生牛在治蓬療1年內(nèi)2復(fù)制勸率復(fù)制望保真敢性基線倚病毒陶載量準(zhǔn)種瞇的復(fù)沸雜度預(yù)存哄耐藥耐藥婦突變令株的漿適應(yīng)嚇性和乒復(fù)制介空間耐藥涼基因敬屏障低耐成藥基冰因屏季障藥駛物高耐晉藥基叉因屏凡障藥糖物抗病炮毒效匯力劑量化學(xué)獻(xiàn)結(jié)構(gòu)既往我抗病盼毒治彩療史機(jī)體策免疫護(hù)和代隸謝狀來(lái)況藥繁物遺種傳學(xué)宿主袖體重依從依性1.Ho帝ng碑th垂an油ak不or障nC,果e驅(qū)t魂al亂..He狠pa覽to域lo族gy,亡20獸11耳,伴53四(6截):魂18扁54片-1飯86細(xì)3.2.喚Y雷u(yù)e煮n童MF扮,泡et鳴a撲l.鞏Am取JGa扎st辜ro莖en備te董ro柿l,凍20效11撒,活10養(yǎng)6(乎7)五:1灶26掏4-繪12擇71找.耐藥夫模式換及交聯(lián)叉耐緒藥目前貨主要籍的耐愧藥模女式（衛(wèi)通路敲）及博交叉霞耐藥HBVrt突變敏感性水平LAMLdTETVADVTDFM204VRSISSM204IRRISSL180M+M204VRRISSA181T/VI/RRSRIN236TSSSRIL180M+M204V/I±I169T±V173L±M250VRRRSSL180M+M204V/I±T184G±S202I/GRRRSSS：敏藥感；I：中故度；R：耐碑藥—耐藥注：炮在HI蹦V和HB墨V共感廉染患穴者中瞇，已次發(fā)現(xiàn)TD錦F基因辦型耐毅藥突野變(r貼tL沈18愁0M、rt轉(zhuǎn)A1佩94童T和rt罩M2擾04鉛V)核苷遷和核服苷酸泳類藥漸物治禾療慢庭性乙粒型肝縫炎的缺耐藥補(bǔ)及其敏管理.中國(guó)釣病毒另病雜讀志,2香01蔽3,機(jī)3(啦1)煮:1與-1濟(jì)118通1位點(diǎn)辭突變莊、S基因灶突變填與HC騎C發(fā)生rt珠A1昌81贊T/離sW脖17族2*具有擱潛在長(zhǎng)致癌裕性rt獅A1助81質(zhì)T/揚(yáng)sW感17被2*突艇變可唱在NI攝H3默T3細(xì)胞星中穩(wěn)見(jiàn)定表備達(dá)，區(qū)在裸碧鼠體鳥(niǎo)內(nèi)具弓有致創(chuàng)瘤作埋用1rt曠A1剪81示T/湊sW蝕17暑2*突慎變?cè)谧饺梭w疊可能堤具有催潛在奪致癌謊作用動(dòng)物掀實(shí)驗(yàn)臨床鮮研究1.衰La汽i頁(yè)MW性,Ye綁hCT句.咸Th放eon腎co挪ge辯ni挽cpo某te興nt率ia第l地of跟h拍ep愉at蝕it束is鈴B壯v舅ir貓us析r氧tA忙18竊1T闊[維J]獲.An宣ti井vi令rTh隆er,墊20析08訓(xùn),來(lái)13馬(7殲):群87啟5-秧87睛.2.Ye戀hCT,Ch聚en架T,Hs蘇u垃CW,諷et偽a像l.Em宵er紅ge嫂nc命e口of貌t考he眼r側(cè)tA樸18籮1T糧/s到W1片72突*唉mu浪ta蛇nt我i衰nc姿re而as放ed趕t切he率r疼is隔k岔ofhe嶄pa嘴to捏maoc嘆cu鈴rr斜en稈ce努i款n如pa榴ti郵en臘ts賄w姿it率hla遙mi圍vu朗di和ne-r討es藥is道ta繪nt淚c傲hr良o(jì)n瘦ic扎h板e(cuò)p察at銹it匠is區(qū)B環(huán).BM暈C蓬Ca晨nc紛er呈.20史11樣S餃ep礙2匯1;兔11次:3敢98卸.一項(xiàng)垂針對(duì)12胃3名拉寧米夫折定耐街藥的戰(zhàn)慢性沈乙肝扇患者炒的研絨究顯襯示，檢測(cè)贏到rt煩A1晉81虎T/年sW目17牽2*突矮變的逼患者家中HC鐵C的發(fā)睜生率未顯著清增高2目前撞研究礦僅為覽有限講病例逢的回浩顧性中分析媽，尚堂需進(jìn)驗(yàn)一步鑒開(kāi)展焦前瞻厭性臨究床研鈔究證需實(shí)。共享帽模式rt玩18父1位點(diǎn)丙突變鋪與交擱叉耐指藥rt須A1喉81豎V/糖T變異煉導(dǎo)致憑后續(xù)詞治療雅敏感養(yǎng)性降婆低，子再治泥療失涼敗率足上升1Vi謎ll玩etS,Pi絡(luò)ch凈ou廳dC,Bi竿ll土io疲udG,進(jìn)et饅a壓l.JHe朋pa府to腐l.20脖08虎M章ay咽;4緞8(即5)掛:7梨47份-5辟5.LM庸T敏感蹤蝶性下坑降<1影0倍ET舟V敏感怖性不慶變AD燥V敏感球性下創(chuàng)降2-雨8倍TD償F敏感姜性下狐降2-顆3倍rt吸A1慚81拌V/付T可見(jiàn)段于40非%沖AD掛V治療借失敗凱和5%滴L向AM治療材失敗免患者敲，但rt規(guī)A1蛇81旨V/撈T變異根株僅制對(duì)ET張V仍可澇保持童原有械的敏艦感性耐藥俯的臨追床表蝕現(xiàn)臨床濾生化植學(xué)突省破在未更非改治插療的揮情況狀下，宅獲得溫生化夫?qū)W應(yīng)缺答患?jí)赫叩脑醒錋L狹T突然譜上升5UL繼N或3倍基誼線AL薄T水平歷，并掀排除乖其他朱原因悼引起AL滿T升高萬(wàn)的可蜓能肝臟效組織價(jià)學(xué)惡寶化：病毒擴(kuò)學(xué)反算彈：在未嶺更改挺治療烘的情呢況下匆，獲引得部委分或泡完全妹病毒彼學(xué)應(yīng)鋪答的賣患者齒，其HB蠟V稻DN迷A載量舟超過(guò)閘治療鐵前水榴平核苷鋪和核杯苷酸鑼類藥命物治臘療慢澤性乙得型肝通炎的霜耐藥泥及其愛(ài)管理.中國(guó)抵病毒史病雜鳴志,2棗01查3,常3(雄1)邊:1條-1聯(lián)1耐藥諒的監(jiān)陷測(cè)和排耐藥拖基因沾的檢掏測(cè)HB灶V風(fēng)DN菜A監(jiān)測(cè)暈和隨沒(méi)訪耐藥生基因?qū)捪嚓P(guān)險(xiǎn)檢測(cè)浪方法基因檢測(cè)方法特點(diǎn)PCR產(chǎn)物直接測(cè)序法靈敏度低，最低檢測(cè)限為20%PCR產(chǎn)物克隆測(cè)序法其靈敏度較高，但操作相對(duì)較復(fù)雜，費(fèi)用較高限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性技術(shù)

(RFLP)靈敏度高，最低檢測(cè)限為5%線性探針?lè)聪螂s交法

(INNO-LiPA)靈敏度高，最低檢測(cè)限為5%核苷賢和核句苷酸炮類藥石物治帽療慢昆性乙蒸型肝促炎的逮耐藥掘及其脹管理.中國(guó)襖病毒晚病雜痕志,2把01露3,厚3(拌1)國(guó):1雪-1廟1核苷(酸)類藥排物耐捐藥現(xiàn)些狀核苷(酸)類藥反物耐鉛藥機(jī)望制及積影響常因素耐藥則突變啟與S基因菌突變耐藥辭模式(通路)多藥贈(zèng)耐藥耐藥漆的臨爭(zhēng)床表未現(xiàn)耐藥扔的評(píng)座估耐藥秧的管星理耐藥聯(lián)的預(yù)壇防原發(fā)匹無(wú)應(yīng)將答的虧耐藥恐管理原發(fā)易無(wú)應(yīng)績(jī)答(pr籌im泄ar取y蜓no鐵n-薯re粥sp宅on仆se泉)——在依甲從性志良好郊的情淡況下落，用NA攝s治療3個(gè)月(1顫2周)時(shí)，HB冒V含DN鹽A下降聽(tīng)小于1lo酒g蠶IU霞/m撥l下一密步的封治療鞠建議收？原發(fā)遭無(wú)應(yīng)浙答的尋耐藥械管理依從性是首先要檢查的原因HBV測(cè)序針對(duì)性早期更換更有效的藥物確認(rèn)依從性良好鑒定可能存在的耐藥突變ADV初治患者原發(fā)無(wú)應(yīng)答ETV、LAM、LdT初治患者原發(fā)無(wú)應(yīng)答優(yōu)先推薦用ETV或TDF，或加用LAM或LdT選擇加用ADV，也可換用或加用TDF針對(duì)性早期更換更有效的藥物原發(fā)嚇無(wú)應(yīng)幟答(pr序im咳ar殖y脖no宋n-吹re授sp咳on揉se欺)——在依膊從性讀良好受的情旺況下東，用NA資s治療3個(gè)月(1倡2周)時(shí)，HB口V暑DN巖A下降叫小于1lo槐g著IU禾/m助l11.Lo血kAS修,壓Mc編Ma敘ho砌n美BJ姻.晴Ch千ro斃ni孤c移he閑pa桐ti摘ti讓s匹B:孔u(yù)響pd賀at溝e歌20煮09豎[勒J(rèn)]報(bào).He爸pa篩to連lo掏gy,朋20循09游,抽50立(3替):糖66卷1-凍66摸2.部分暢應(yīng)答別的耐險(xiǎn)藥管輸理下一財(cái)步的相治療腐建議恢？部分釀病毒哨學(xué)應(yīng)慣答(p猴ar維ti極alvi碧ro異lo銀gi譯ca炸lre棋sp畢on妻se鞏)——指在筋依從框性良物好的傻情況甜下，立治療動(dòng)至6個(gè)月(2辯4周)時(shí)，HB睡VD霧NA下降亞大于1劣lo默g釘IU畫(huà)/m凳l,仍能千檢測(cè)斯到HB恒VDN惜A部分憂應(yīng)答斜的耐代藥管貫理部分情病毒犧學(xué)應(yīng)層答(p鴨ar余ti嘆alvi訊ro百lo過(guò)gi李ca顫lre潑sp伏on扯se字)——指在滿依從亮性良宰好的仿情況佛下，校治療互至6個(gè)月(2祝4周)時(shí)，距仍能冊(cè)檢測(cè)駐到HB掠V胃DN祝A，但善下降倒大于1惱lo刻g練IU陳/m歪l11.Lo蝦kAS乏,里Mc賣Ma宵ho球n柳B(niǎo)J劈燕.墓Ch扯ro幣ni吹c派he迅pa巨ti良ti形s紅B:搬u健pd殼at籠e行20餓09異[浪J]效.He因pa萬(wàn)to片lo少gy,漏20聰09景,幸50暖(3腿):皮66上1-交66迫2.LA幻玉M、Ld唉T治療24周部分懶應(yīng)答坡者AD箱V治療48周部分唯應(yīng)答雨者檢查魔患者蛛依從困性加用AD堂V，或育換用TD兵F換用減更強(qiáng)例效的笛藥物(優(yōu)先他選擇盛無(wú)交園叉耐個(gè)藥者)或加余用另背外1個(gè)無(wú)乒交叉潮耐藥忘的NA徒s聯(lián)合很治療魂后，影如不船能迅拴速使HB巖V廳DN害A降到是不可百測(cè)水喝平以驢下，發(fā)生革耐藥步的風(fēng)亮險(xiǎn)仍屈然較犧大低基胞因屏障臂藥物累計(jì)病毒學(xué)應(yīng)答率

(%)024487296120144020406080100周HBeAg(+)HBeAg(–)P<0.001HBeAg(+)HBeAg(–)8615770632881731118040無(wú)應(yīng)答患者:隨訪患者數(shù):2432261751421067849Zo勇ut宅en咳di兆jkR,Re悔ij座nd洗er涼sJG,Br根ow祖n捆A,臘et灑a那l.En夕te論ca營(yíng)vi杠rtr匆ea邀tm蒼en本t姿fo邀r駝ch駕ro僅ni智c進(jìn)he炸pa霉ti侍ti寫s咬B:跑a拖da竄pt賠at保io洽n采is得n稠ot宿n織ee背de死d計(jì)fo覆r貢th敗e困ma巡壽jo順ri宴ty帽o腹f桿na極?v宵e遵pa斧ti鑰en輔ts按w霉it塘h蘋a筆pa怕rt越ia嶺lvi干ro樹(shù)lo本gi昌ca鈔lre僚sp努on戰(zhàn)se格.He勁pa舅to倡lo袍gy.20罰11曲A波ug伍;5炮4(旺2)腰:4斧43攀-5字1.在48周時(shí)坐獲得斯部分求應(yīng)答榴的患菠者中晚有81繞%在后名續(xù)治鹿療中歲達(dá)到康病毒字學(xué)應(yīng)芹答99描%90艦%89煩%53裹%高基際因屏豆障藥銷物部減分應(yīng)遮答的愁耐藥選管理一項(xiàng)棗針對(duì)ET扯V治療罩慢性麻乙型膜肝炎幼長(zhǎng)期雙療效素的研訴究顯窄示，無(wú)論48周應(yīng)刻答如犁何，牢絕大光多數(shù)葉接受ET慚V治療普的患給者都鬧在后泊續(xù)治襖療中夢(mèng)達(dá)到撒病毒獄學(xué)應(yīng)憂答抗病圖毒耐衛(wèi)藥的池挽救捕治療耐藥溪導(dǎo)致狂病毒劈燕學(xué)突貨破的者挽救秘治療耐藥類型有條件者，優(yōu)選也可選擇LAM或LdT加或換用TDF加用ADV換用ETV（不優(yōu)選）ADV加或換用ETV換用TDF+恩曲他濱加用LAM，或LdT(如LAM經(jīng)治，不優(yōu)選)換用TDF(因有部分交叉耐藥，不優(yōu)選)ETV加或換用TDF加用ADVTDF加或換用ETV加或換用LAM或LdT(如未用過(guò)LAM)雖然戚挽救蒜治療聞可較圓好抑爽制耐排藥株涼的復(fù)熱制，耽但也增有增丑加多棕藥耐黨藥的犬風(fēng)險(xiǎn)勸。在初饅始治感療藥繩物選我擇時(shí)延，應(yīng)昌盡量毫選擇壯高效掙、低子耐藥傲的NA購(gòu)s核苷魯和核荷苷酸色類藥轎物治強(qiáng)療慢譯性乙嚷型肝撿炎的徒耐藥玩及其勇管理.中國(guó)缺病毒稻病雜根志,2板01睬3,錦3(語(yǔ)1)蕉:1鞭-1憂1替比磁夫定+阿德蝕福韋悅聯(lián)合趕治療12、24、52周時(shí)HB拔V撇DN逝A水平域顯著在下降血清HB釋V梅DN折A從基貨線下指降的助變化粉平均盯值（lo穩(wěn)g10co鞏pi孕es謝/m寸l）12周24周52周P<收0.匯00岡1P<森0.厭00垃1P<套0.倍00走1-5遍.3勞62-5碧.0恒72-4沈.3雪86Yu宇mi鋸ngWa叨ng誰(shuí)e早t尊al黃.Te臺(tái)lb酸iv注ud欣in石epl頭usad勿ef倡ov栽irinHB文eA含g-p章os恥it貧iv勁e候ch戲ro飽ni惡c挺he齡pa確ti鋒ti循s振B致pa廉ti落en惑ts涌w濁it克h吵es浴ta緩bl幻玉is撕he禾d波YM乏DD流r謙es墳is技ta驅(qū)nc鳴e野mu姿ta毛ti殼on織-1峽y砌ea盤rre霞su紫lt說(shuō)s.擔(dān)po俊st管erpr葛es播en膝te恢d吃at娃2蝴1#欲C產(chǎn)on砌fe佳re柴nc用e貢of愿t臥he必A昏si鞋an習(xí)P縫ac祖if慌ic索A早ss科oc釀ia干ti煌on只f顯or愿t蓮he靠s圓tu瓶dy慎o呀f愉th旱e栗li原ve抱r（AP斑AS芬L）.1丸7-鹿20忠F塑eb墨ru龜ar寄y旦20途11脫,B平an龜gk落ok還,T蓋ha纏il亡an嶺d.PC呼R檢測(cè)館不到AL塞T復(fù)常HB勉eA塵g轉(zhuǎn)陰HB梢eA俱g血清自學(xué)轉(zhuǎn)德?lián)Q患者臘比例悉（%）替比允夫定藥聯(lián)合悉阿德冷福韋皮治療YM張DD耐藥煩突變HB令eA遞g陽(yáng)性歌慢乙康肝患板者20箏/3向821出/2粱99/潑386/壓3852周時(shí)井，替稿比夫痛定+阿德江福韋牲聯(lián)合崖治療YM蘆DD耐藥倆突變HB緣瑞eA簽g陽(yáng)性哄患者拒療效資顯著Yu廚mi腳ngWa妖ng斷e創(chuàng)t校al情.Te澆lb櫻iv既ud娘in尺epl州usad非ef斷ov抹irinHB湯eA東g-p由os漁it找iv翻e商ch場(chǎng)ro綢ni排c竟he恩pa鋤ti鳴ti街s已B晴pa迫ti雜en驅(qū)ts閱w厭it辯h頸es怒ta灑bl枕is葵he紹d耽YM鍵DD偵r棵es輝is寒ta梢nc稿e(cuò)擊mu抬ta株ti鏡on瓦-1酸y驚ea意rre益su僚lt井s.棗po廊st櫻erpr頁(yè)es范en查te盆d爆at興2舉1#擔(dān)C怨on釣fe時(shí)re牢nc姜e夫of糠t學(xué)he勤A單si悔an紙P角ac胃if況ic莖A逢ss填oc母ia冰ti稈on俗f日or要t晌he踐s販tu賭dy關(guān)o垂f浙th粒e罵li云ve塊r（AP軋AS壇L）.1淺7-販20由F寸eb致ru燦ar垮y危20闊11君,B撥an眼gk轟ok蔬,T毒ha旬il露an吳d.長(zhǎng)期知療效基線鼻選擇24周應(yīng)取答替比杠夫定濟(jì)優(yōu)化敬治療逆方案亞小結(jié)持久龍的病恐毒抑警制4年時(shí)塊的HB臣V逝DN腦APC舍R檢測(cè)雖不到壯率為92晌%高血稠清學(xué)究轉(zhuǎn)換4年時(shí)蹈的累像計(jì)血診清學(xué)逗轉(zhuǎn)化向率達(dá)64煎%肝組處織學(xué)篩顯著胞改善HB求eA司g+患者打：HB賺V村DN鍵A<階9l彩ogAL摩T>2獄xU旗LNHB鋸eA螺g-患者乎：HB權(quán)V頸DN屬A<智7l柔og療效司更佳Ka霸u(píng)A,誰(shuí)e打t見(jiàn)al暗.JHe質(zhì)pa屯to惰l.20韻08脾:4堪9;更63相4–搞51但;Ze要uz傳emS,減e啞t壓al毀.偉JHe增pa強(qiáng)to季l.20箏09并;5赴1:捆11–2昆0.高度彼應(yīng)答猶（DN膨A水平<103拷貝/每毫汗升）:繼續(xù)飯單藥穗治療低度蛙應(yīng)答夸（DN積A水平>103拷貝/每毫怎升）:加用累阿德撞福韋少數(shù)高耐藥后患者絲式可加互用AD插V治療多藥龍耐藥都的管筒理多藥順耐藥(m汪ul衰ti醋dr災(zāi)ug圖r王es跑is束ta倍nc勾e)——不同炭的耐傘藥突汁變共蛾存于干同一條病毒竿株，聚使該廟毒株條至少緊對(duì)2種無(wú)四交叉削耐藥疫譜且駐是不芬同類亂別的NA匹s耐藥11.Lo煎ca及rn倆in搶iS.四P藏ri萄ma波ry盯r住es萄is惹ta精nc拐e,買m伍ul撥ti駝dr增ug駁r生es境is竄ta潤(rùn)nc李e鐘an差d曠cr眠os咳s-領(lǐng)r爺es暫is齡ta黨nc鞏e蟲(chóng)pa暗th屠wa脾ys僚i洞n曬HB童V趕as熊a稻c蘿on評(píng)se允qu約en扒ce把o壺f愿tr記ea塔tm加en煌t曉fa厘il甚ur剩e彈[J染].He映pa袋to片lIn山t,建20戰(zhàn)08污,敬2(著2)缸:1甘47冷-1睛51述.一旦經(jīng)發(fā)生匹多藥歌耐藥肺，治奴療將層十分捉棘手因此抖，耐藥麥管理販的關(guān)印鍵在朵于預(yù)挎防初始止治療咽對(duì)預(yù)乓防耐繞藥至飄關(guān)重云要聯(lián)合妻使用濱干擾肌素？替偌勻福韋賭（TD我F)壺?多藥餡耐藥頃的治平療預(yù)防鼻耐藥——熟悉唯患者諷既往打治療龍史，晴加強(qiáng)軋患者撇依從盾性仔細(xì)揀了解冠患者剝既往年治療嘉史加強(qiáng)仰患者孫對(duì)疾散病的姐認(rèn)識(shí)摔和依象從性爛教育重視學(xué)對(duì)依從突性差倘并具幣有耐涌藥高件風(fēng)險(xiǎn)稿患者的治孔療和仔管理蔽策略核苷燒和核參苷酸桃類藥霉物治熄療慢怕性乙罰型肝僚炎的京耐藥志及其習(xí)管理.中國(guó)赤病毒健病雜妥志,2垃01匪3,結(jié)3(和1)腎:1蕩-1襪1預(yù)防架耐藥——強(qiáng)調(diào)巾初始右治療鍋的選濕擇初始恰選用嚷強(qiáng)效程、低棵耐藥桂藥物丈單藥躁長(zhǎng)期片治療不推霉薦初焰始聯(lián)屯合治鼓療作尸為一撲線治俊療目前泡對(duì)于難中、悶低效NA翁s初始都聯(lián)合臨治療喚是否桃優(yōu)于耕單個(gè)姜高效晉低耐米藥物尖治療黨，尚篇無(wú)充頁(yè)分的貸循證弓醫(yī)學(xué)揀證據(jù)傻證實(shí)目前往初始掃聯(lián)合營(yíng)治療雨在歐敬洲和次美國(guó)革肝病紋學(xué)會(huì)間制訂奮的慢山性乙鑼型肝耍炎診期治指泉南中渡，不餡推薦帆作為開(kāi)一線繳治療棉方案核苷他和核然苷酸瞇類藥牛物治迷療慢賊性乙合型肝偽炎的廊耐藥祖及其寨管理.中國(guó)陰病毒脊病雜哄志,2題01宵3,感3(捧1)腐:1描-1奏1預(yù)防圈耐藥——避免彩單藥窄序貫單藥蔽序