治療心血管疾病的研究進(jìn)展

關(guān)于治療心血管疾病的研究進(jìn)展第1頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三

自主神經(jīng)系統(tǒng)又稱植物神經(jīng)系統(tǒng)，包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)支配和調(diào)節(jié)機(jī)體各器官，血管，平滑肌和腺體的活動和分泌調(diào)節(jié)葡萄糖，脂肪，水和電解質(zhì)代謝在中樞神經(jīng)作用下調(diào)節(jié)睡眠和血壓兩個(gè)系統(tǒng)，兩者既拮抗又協(xié)調(diào)的調(diào)節(jié)器官的生理活動第2頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三紅色為交感神經(jīng)藍(lán)色為副交感神經(jīng)第3頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)調(diào)節(jié)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)心臟正性頻率負(fù)性頻率正性傳導(dǎo)負(fù)性傳導(dǎo)正性肌力負(fù)性肌力增加心肌耗氧耗縮短心房不應(yīng)期血管皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管收縮全身血管擴(kuò)張血壓血壓升高血壓降低第4頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三對心血管自主神經(jīng)功能的研究尚在

早期階段，如迷走神經(jīng)刺激及交感神經(jīng)消融。

自主神經(jīng)在心臟各部分布不均勻，竇房結(jié)和房室結(jié)豐富，心房次之，心室肌肉最少第5頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三腦與心血管系統(tǒng)的聯(lián)系高血壓病人神經(jīng)顯著增加第6頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三心衰患者血漿兒茶酚胺濃度預(yù)測患者死亡率第7頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三心臟交感神經(jīng)刺激增加房顫和心室顫動風(fēng)險(xiǎn)HanandMoe通過刺激交感神經(jīng)顯著增加了房顫及室顫的誘發(fā)率。第8頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三人類調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的努力降低交感神經(jīng)活性？增加迷走神經(jīng)活性？第9頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三人類調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的努力

——β受體阻滯劑在治療心衰、減少心源性猝死等療效顯著具有負(fù)性肌力、負(fù)性頻率作用對糖脂代謝的影響內(nèi)源性擬交感作用第10頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三頸動脈體電刺激治療高血壓壓力感受器產(chǎn)生的信號沿著神經(jīng)通路傳導(dǎo)到大腦，大腦通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性及其他器官功能降低血壓大量研究表明刺激頸動脈竇壓力感受器對頑固性高血壓來說是一種療效好副作用低的降壓治療方案第11頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三

刺激頸壓力感受器

大腦自主神經(jīng)系統(tǒng)抑制交感神經(jīng)活性提高迷走神經(jīng)活性心臟心率擴(kuò)血管血管硬度尿量腎素分泌血管腎臟國外已經(jīng)有超過300名高血壓患者植入rheos高血壓治療系統(tǒng),對頑固性高血壓患者是一個(gè)福音。該設(shè)備能否通過改善人體自主神經(jīng)系統(tǒng)治療其他疾病也逐漸引起人們的重視第12頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三322名病人參加、為期5年，假對照組，Rheos高血壓試驗(yàn)的結(jié)果于2014年5月發(fā)表第13頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三電刺激激活頸壓力感受器單側(cè)植入2mm直徑電極小的頸部切口（2.5-5cm）射頻遙控的可程序化操作個(gè)體化治療植入頸動脈竇刺激器雖然有良好降壓效果，但這些實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)對象偏少、缺少對照組、非隨機(jī)對照、手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥等，對降壓的安全性和有效性評估有限，有待進(jìn)一步研究第14頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三調(diào)節(jié)自主神經(jīng)探索

——頸動脈體切除？

結(jié)論高血壓大鼠頸動脈體：大小增加活性增加（敏感性及張力性）頸動脈體消融改善血壓英國布里斯托爾大學(xué)等機(jī)構(gòu)研究人員在新一期英國期刊《自然—通訊》上報(bào)告，在動物實(shí)驗(yàn)中，研究人員將患有高血壓的實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)的頸動脈體移除，結(jié)果其高血壓癥狀明顯好轉(zhuǎn)。目前，研究人員已經(jīng)啟動一項(xiàng)有20名高血壓患者自愿參與的臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)明年年初可以完成。第15頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的探索

——RDN（導(dǎo)管介導(dǎo)的腎神經(jīng)消融）

該方法行腎臟去神經(jīng)支配可以降低腎臟傳出交感神經(jīng)活性，這可以通過腎臟去甲腎上腺素釋放量減少來證實(shí)RDN（導(dǎo)管去交感神經(jīng)數(shù)）2007年首次應(yīng)用于臨床治療難治性高血壓以來，許多研究表明RDN治療難治性高血壓有效，人們對這項(xiàng)技術(shù)寄予厚望SYMPLICITYHTN-1和HTN2均在治療難治性高血壓的有效性和安全性方面取得可喜的成果第16頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三SYMPLICITYHTN-3：多中心、隨機(jī)、假手術(shù)對照研究，共納入535名嚴(yán)重頑固性高血壓患者。6個(gè)月后，腎臟去神經(jīng)術(shù)組平均收縮壓降低14.13mmHg，對照組平均降低11.74mmHg，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。24小時(shí)動態(tài)收縮壓的改變同樣無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（腎臟去神經(jīng)術(shù)組平均減少6.75mmHg，假手術(shù)對照組平均減少4.79mmHg）。無顯著差異！但是：SYMPLICITYHTN-3的研究結(jié)果一石激起千層浪第17頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三SYMPLICITYHTN-3——

RDN技術(shù)的清醒劑在進(jìn)入臨床運(yùn)用之前對新醫(yī)療設(shè)備進(jìn)行雙盲的對照研究的重要性該設(shè)計(jì)也有不足：參與手術(shù)人過多，醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)不足目前RDN程序缺乏消融的靶標(biāo)：雖然希望破壞在血管周圍的交感神經(jīng)，但實(shí)際消融的是血管內(nèi)膜由于不知道神經(jīng)的分布和實(shí)際深度，目前的螺旋消融存在一定的盲目性對較深的神經(jīng)無法達(dá)成有效消融第18頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的探索

——RDN潛在的應(yīng)用領(lǐng)域頑固性高血壓心律失常心力衰竭糖代謝紊亂慢性腎病睡眠呼吸暫停綜合癥多囊卵巢綜合癥肥胖*********方法改良腎臟去神經(jīng)術(shù)是安全的，與假手術(shù)組相比任何原因死亡、終末期腎臟疾病、栓塞事件以及腎動脈或血管并發(fā)癥等復(fù)合主要安全終點(diǎn)事件發(fā)生率無差異。腎臟去神經(jīng)術(shù)影響巨大，其潛在獲益被推廣到糖尿病、心衰、心律失常和慢性腎臟病等交感神經(jīng)高度興奮的疾病。許多公司開始進(jìn)軍傳統(tǒng)射頻消融系統(tǒng)領(lǐng)域，而另外的開發(fā)超聲、微波、乙醇等領(lǐng)域第19頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三其它導(dǎo)管設(shè)計(jì)和能源探索目標(biāo)：

減少血管壁損傷、提高治療反應(yīng)率第20頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三超聲可能是RDN較理想的消融能源

------熱核可控制在血管外膜及鄰近脂肪中第21頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三超聲能量實(shí)現(xiàn)對心肌組織的無創(chuàng)消融（IntJCardiol.2013;166:e28-30）第22頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三

臨床批準(zhǔn)HIFU儀器FIM臨床試驗(yàn)注冊號ChiCTR-ONC-13003231第一個(gè)無創(chuàng)治療頑固性高血壓的可行性試驗(yàn)主要觀察術(shù)后六個(gè)月診室和動態(tài)血壓變化第23頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的探索

——降低交感活性治療心律失常(交感神經(jīng)切除術(shù))1973年，Schwartz在一名反復(fù)暈厥和心臟驟停患者中行左心交感神經(jīng)切除術(shù)（LCSD），隨訪41年患者沒有出現(xiàn)心臟事件第24頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的探索

——降低交感活性治療心律失常Schwartz也發(fā)現(xiàn)LCSD在治療心梗后心律失常也有療效1992年他報(bào)道了一個(gè)多中心的臨床研究，把心梗后具有高致命性心律失常風(fēng)險(xiǎn)的患者隨機(jī)分為安慰劑組、β受體治療組以及LCSD組，后兩組都能把2年猝死風(fēng)險(xiǎn)從22％降低到3％第25頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三Schwartz2004年報(bào)告了147例LQTS手術(shù)結(jié)果：術(shù)前99％的患者有癥狀，48％出現(xiàn)心跳驟停，75％接受過β-BR后仍有癥狀。LQTS患者手術(shù)后46％的患者癥狀完全消失，心臟事件發(fā)生率降低了91％（p<0.001）。但也同時(shí)提示該方法并不能百分之百避免死亡，起博器仍是挽救生命的最可靠保證。第26頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的探索

——降低交感活性治療心律失常當(dāng)LCSD對抑制是室性心動過速無效時(shí)，雙側(cè)心臟去交感神經(jīng)術(shù)（BCSD）治療室性心動過速是一個(gè)備選方案，多種證據(jù)提示BCSD具有抗心律失常作用。41名患者，反復(fù)發(fā)作室速電風(fēng)暴。ICD電擊次數(shù)從術(shù)前平均19.6(20±19)降低到術(shù)后2.9(2±30（P<0.001）90%的患者在ICD電擊明顯減少。雙邊CSD分別減少48%的患者ICD電擊，比單側(cè)CSD更有益

第27頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三人類調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的努力

——迷走神經(jīng)刺激能顯著改善慢性心力衰竭大鼠的長期生存期自主神經(jīng)功能失衡是心衰的重要特征之一，表現(xiàn)為交感神經(jīng)活性過高和副交感神經(jīng)活性受抑，自主神經(jīng)功能失衡伴隨心衰的始終?，F(xiàn)有的證據(jù)顯示，迷走神經(jīng)刺激器械治療有著良好的發(fā)展前景。已研制成功的迷走神經(jīng)刺激的裝置主要有三種：脊髓電刺激（SpinalCordStimulation,SCS）、迷走神經(jīng)刺激（VagalNerveStimulation,VNS）和壓力感受器刺激（BaroreflexStimulation,BRS）。第28頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的探索

——脊髓電刺激脊髓電刺激（SpinalCordStimulation,SCS）：局麻的條件下，將電極植入硬脊膜外腔T1-T2的水平目前已開展了多項(xiàng)多中心臨床研究，以DEFEAT-HF研究的規(guī)模最大，該研究在美國和歐洲30個(gè)中心入選250名患者，將左室容積的變化作為觀察的一級終點(diǎn)陰性結(jié)果第29頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三人類調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的努力

——迷走神經(jīng)電刺激治療心衰VNS工作方式：通過雙極電極感知心腔內(nèi)心電活動，并在R波后一定的延遲期內(nèi)發(fā)放電刺激。心率下降到預(yù)定最低頻率以下，刺激器即自動停止神經(jīng)刺激以免心率過慢。BNS裝置：迷走神經(jīng)電極、標(biāo)準(zhǔn)心內(nèi)電極和脈沖發(fā)生器所組成，如圖第30頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三人類調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的努力

——迷走神經(jīng)電刺激治療心衰2014ESCNECTAR-HF實(shí)驗(yàn)結(jié)果：6個(gè)月時(shí)，迷走神經(jīng)刺激組（VNS組）未能改善患者的心臟重構(gòu)指標(biāo)（LVESD、LVEDD、LVESV和LVEDV）和功能相關(guān)指標(biāo)（LVEF）但與對照組相比生活質(zhì)量明顯改善（明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量量表[MLHFQ]和NYHA功能分級）,未發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)NECTAR-HF試驗(yàn)顯示迷走神經(jīng)刺激無效，主要是右側(cè)。第31頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三2014ESCANTHEM-HF實(shí)驗(yàn)結(jié)果:60例慢性癥狀性心力衰竭患者,LVEF<40%結(jié)果顯示：使用VNS治療系統(tǒng)6個(gè)月后，LVEF從32.4%增加到37.2%（P<0.01）70%的患者NYHA心衰分級得到改善（至少1級，P<0.0001），沒有患者出現(xiàn)病情惡化；患者6分鐘步行試驗(yàn)結(jié)果較基線時(shí)增加了56m（P<0.0001）心率減慢每分鐘心跳減少了3.9次（P<0.005）ANTHEM-HF試驗(yàn)顯示迷走神經(jīng)刺激治療心衰具有明顯療效，而且左、右迷走神經(jīng)刺激都是有效的未設(shè)置對照組第32頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三人類調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的努力

---------正在進(jìn)行的研究INOVATE-HF研究：

擬入選650名NYHAⅢ級心衰患者，以3：2的比例將患者隨機(jī)分入VNS治療組和常規(guī)治療組，設(shè)定至少隨訪1年，最終結(jié)果預(yù)計(jì)2017年公布。第33頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三人類調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的努力

---------壓力感受器刺激

BRS裝置目前已發(fā)展至第二代（CVRxRheos系統(tǒng)），主要由脈沖發(fā)生器和一根電極兩部分組成，如圖5-4-4所示。脈沖發(fā)生器發(fā)放沖動后，經(jīng)電極傳導(dǎo)至頸動脈，刺激壓力感受器，壓力感受器將信號傳送至大腦，大腦隨之對心臟進(jìn)行調(diào)節(jié)。除心臟外，BRS亦有血管和腎臟的多重效應(yīng)。第34頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三人類調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的努力

---------刺激頸動脈竇壓力感受器治療心衰初獲成效納入標(biāo)準(zhǔn)：NYHAIII級心衰；LVEF≤35%；患者需接受長期穩(wěn)定指南推薦的藥物治療。。。一般資料：146例患者，平均年齡65歲，LVEF：25%；86%的患者接受了ICD，32%患者接受了CRT；79%接受了ACEI/ABR，86%接受了β-BR結(jié)果：NYHA等級改善（55%vs.24%，p=0.002），6分鐘步行距離增加（59.6vs.58.1m，p=0.004），因心衰入院次數(shù)的變化分別為-0.49和0.05（p<0.05）結(jié)論：

壓力感受器刺激加藥物治療對慢性收縮性心衰患者的效果優(yōu)于單純最佳藥物治療第35頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三人類調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的努力

---------不應(yīng)期刺激工作方式感知R波后30ms(心室有效不應(yīng)期內(nèi))發(fā)放較強(qiáng)的心室刺激脈沖，脈沖電壓7～10V，脈寬5～20ms。第36頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三人類調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的努力

---------不應(yīng)期刺激術(shù)植入手術(shù)首先在右心室植入雙極刺激電極導(dǎo)管。電極植入最佳刺激部位依次是右心室流出道、右心室心尖部、右心室游離壁。需要時(shí)植入常規(guī)右房、右室起搏電極。兩根電極導(dǎo)線頭端應(yīng)該相距2cm以上。第37頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三人類調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的努力

---------不應(yīng)期刺激術(shù)臨床應(yīng)用2004年P(guān)oppone首次報(bào)道18例心力衰竭患者接受不應(yīng)期刺激治療結(jié)