老年性貧血與慢性病貧血和營養(yǎng)不良性貧血

關(guān)于老年性貧血與慢性病貧血和營養(yǎng)不良性貧血第1頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三老年性貧血與慢性病貧血ACD發(fā)病機(jī)制ACD治療原則ACD診斷老年性貧血第2頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三老年性貧血與慢性病貧血老年性貧血1慢性病貧血發(fā)病機(jī)制2慢性病貧血診斷3慢性病貧血的治療4第3頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三老年性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)

第4頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三圍術(shù)期貧血的診斷及分級貧血分級我國標(biāo)準(zhǔn)Hb（g/dl）WHO標(biāo)準(zhǔn)Hb（g/dl）0級（正常）正常值*＞111級（輕度貧血）9.1~正常值*9.5~10.92級（中度貧血）6.1~9.08.0~9.43級（重度貧血）3.1~6.06.5~7.94級（極重度貧血）＜3.0＜6.5貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)我國標(biāo)準(zhǔn)WHO標(biāo)準(zhǔn)成年男性Hb＜12g/dlHb＜13g/dl成年女性Hb＜11g/dlHb＜12g/dl正常值*：男性>12g/dl，女性>11g/dl——推薦采用WHO標(biāo)準(zhǔn)[1][1]PublicHealthNutr2009;12:444–454.第5頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三老年性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)

第6頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三第7頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三老年性貧血流行病學(xué)USA

NHANESIII顯示，65歲以上老年人貧血的發(fā)生率男為11%，女為10%。在50歲以后，貧血的發(fā)生率快速上升，在85歲以上的老年人中可高達(dá)30％左右。美國65歲以上老年人中有300萬人患貧血。在貧血患者中，1/3為營養(yǎng)不良性貧血，1/3為炎癥性貧血，1/3為“不能解釋的貧血”。貧血的發(fā)生率存在巨大種族差異，非西班牙裔黑人的貧血患病率是非西班牙裔白人的3倍。沙特巴西巴西圣保羅2010年一次SABE（健康、福利和老年化）調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，總計(jì)1256位調(diào)查者，平均年齡70.4歲。貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：女性12g/dL男性13g/dL；貧血發(fā)生率7.7%,調(diào)查發(fā)現(xiàn)貧血主要與年齡的增加和慢性疾病有關(guān)。AlsaeedAH調(diào)查1558例沙特阿拉伯老年人(超過60歲）,共有201例(12.9%)患有貧血：其中154例（9.9%）為中度，47例（3.1%）為重度。18%女性患有貧血，其中:中度13.9%，重度4.1%；男性貧血發(fā)生率5.06%，其中:中度3.87%，重度1.31%。第8頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三老年性貧血流行病學(xué)第9頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三第10頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三第11頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三第12頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三老年性貧血病因?qū)W常見因素不明原因非常見因素1.IDA2.葉酸缺乏性貧血3.其他原因所致的貧血(包括遺傳性疾病)1.骨髓造血組織萎縮;2.紅系爆式形成單位和紅系集落形成單位隨年齡增長↓；3.RBC生成儲備能力下降；4.RBC生成調(diào)節(jié)異常；5.體內(nèi)水平升高；6.骨髓造血微環(huán)境異常；7.RBC中ATP、2,3-DPG水平較低。1.慢性病貧血2.維生素B12缺乏性貧血3.MDS第13頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三病例來源：徐州醫(yī)學(xué)院附三院血液科2004.8-2010.3收治的老年貧血患者。年齡：60-93歲。老年人貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：RBC<3.5×10e12/L,HGB<110g/L,HCT<O.35。外周血象單純貧血者為34例,合并二系改變者為48例,三系改變者為26例。108例患者中97例進(jìn)行骨髓檢查，11例拒絕。108例老年貧血患者中，按貧血程度，輕度35.2％，中度46.3％，重度15.7％，極重度2.8％。按細(xì)胞形態(tài)，大細(xì)胞性20．3％；正細(xì)胞性38．O％；小細(xì)胞性41．7％。第14頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三第15頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三

國際遺傳學(xué)知名雜志HumanMolecularGenetics2012年發(fā)表了中科院營養(yǎng)所王福俤研究組與中國疾病預(yù)防控制中心營養(yǎng)與食品安全所張堅(jiān)研究組合作，對中國中老年婦女缺鐵性貧血風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)的研究成果。在國際上首次分析了缺鐵性貧血的易感基因。根據(jù)該研究人群具有地區(qū)和民族代表性特點(diǎn)，推測TMPRSS6基因也可能是其他人種包括白人的缺鐵性貧血的易感基因。該研究還發(fā)現(xiàn)超出三分之一的血紅蛋白水平正常的中國農(nóng)村中老年婦女患有鐵缺乏，警示中國人群鐵缺乏的嚴(yán)重性以及改善居民鐵營養(yǎng)狀況的緊迫性。第16頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三缺鐵性貧血的易感基因結(jié)果

討論Title研究對象以2139名陜西、江蘇及廣西壯族自治區(qū)（壯族）三地中老年貧血婦女為研究對象，分析了參與鐵代謝的多個(gè)蛋白的基因多態(tài)性與血液鐵代謝指標(biāo)及缺鐵性貧血的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2（TRF2）和TMPRSS6基因多態(tài)性與人體血液鐵代謝指標(biāo)存在顯著關(guān)聯(lián)，但是只有TMPRSS6基因多態(tài)性位點(diǎn)與我國漢族和壯族中老年婦女缺鐵性貧血存在顯著關(guān)聯(lián)(OR值分別為1.87和1.56)。TMPRSS6基因編碼的膜結(jié)合絲氨酸蛋白酶matriptase-2影響激素Hepcidin的表達(dá)和分泌；Hepcidin是調(diào)控小腸上皮細(xì)胞鐵泵蛋白Fpn1（俗稱鐵泵）吸收鐵離子的關(guān)鍵分子。推測，TMPRSS6基因多態(tài)性位點(diǎn)可能是通過降低小腸鐵吸收，從而增加人體患鐵缺乏或缺鐵性貧血的風(fēng)險(xiǎn)。第17頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三老年性貧血與慢性病貧血ACD發(fā)病機(jī)制ACD治療原則ACD診斷老年性貧血第18頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三老年性貧血與慢性病貧血老年性貧血1慢性病貧血發(fā)病機(jī)制2慢性病貧血診斷3慢性病貧血的治療4第19頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三慢性病貧血

(anemiaofchronicdisease，ACD)特征機(jī)制定義ACD臨床發(fā)病率高，鐵代謝特征為血清鐵(SI)和總鐵結(jié)合力(TIBC)均降低，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）正?；蚪档?，血清鐵蛋白(SF)增高，故早年曾被稱為“鐵再利用障礙性貧血”ACD發(fā)病機(jī)制目前還未完全闡明，有報(bào)道認(rèn)為與炎性細(xì)胞因子有關(guān)，又稱為“炎性因子介導(dǎo)的貧血”。ACD是一組由慢性感染、炎癥、腫瘤和創(chuàng)傷等導(dǎo)致機(jī)體鐵代謝紊亂所致貧血，臨床表現(xiàn)為輕~中度貧皿，早期多為正細(xì)胞正色素貧血，后期可為小細(xì)胞低色素貧血。第20頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三ACD發(fā)病機(jī)制1低鐵血癥的產(chǎn)生及紅系祖細(xì)胞鐵利用受限2細(xì)胞因子對紅系祖細(xì)胞增殖和分化的抑制3EPO產(chǎn)生不足和生物學(xué)活性降低第21頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三第22頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三第23頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三發(fā)病機(jī)制（一）Hepcidin不依賴的途徑：炎性細(xì)胞因子通過增加單核／巨噬細(xì)胞鐵積聚和貯存在ACD病理生理中也起一定作用。Hepcidin在此過程中起關(guān)鍵作用:IL-6、LPS刺激Hepcidin分泌，鐵自腸道吸收減少及巨噬細(xì)胞鐵釋放減少。最顯著的病生特征是血漿高水平的鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)激素(hepcidin)和低鐵血癥(血清鐵降低)，其發(fā)生是急性相蛋白和細(xì)胞因子之間復(fù)雜的相互作用結(jié)果。隨著病程的延長，體內(nèi)鐵不斷耗竭產(chǎn)生嚴(yán)重缺鐵癥狀，并最終發(fā)展為典型的ACD。第24頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三Hepcidin最初于2000年由Krause等從血漿的超濾液內(nèi)分離獲得，而后Park等再次從人的尿液中分離到該多肽。人hepcidin基因位于19q13．1，含有3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，在其上游有USF2調(diào)控hepcidin基因表達(dá)。Hepcidin基因首先編碼一個(gè)含84個(gè)氨基酸的前體蛋白，在從細(xì)胞質(zhì)輸出的過程中，被酶分解成具有64個(gè)氨基酸的pro-hepcidin進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，然后在前體蛋白轉(zhuǎn)換酶的作用下成為具有含25個(gè)氨基酸的成熟的hepcidin。Hepcidin的基因在肝臟特異表達(dá)，而心臟、脊髓、肺表達(dá)很少，其他組織幾乎沒有表達(dá)。第25頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三Hepcidin的表達(dá)受多種因素的影響，如血清鐵濃度、貧血、缺氧、炎癥等。炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)hepeidin的表達(dá)通過1L-1和IL-6介導(dǎo)。IL-6是肝細(xì)胞急性相反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，在炎性刺激情況下，IL-6釋放并與其受體結(jié)合形成復(fù)合物，導(dǎo)致JAKskinases活化、再活化蛋白，主要是STAT3。STAT3移位進(jìn)入細(xì)胞并調(diào)節(jié)hepcidin的轉(zhuǎn)錄。hepcidin對血清鐵濃度有負(fù)反饋的調(diào)節(jié)作用，當(dāng)循環(huán)鐵增加時(shí)，肝細(xì)胞會(huì)增加合成和分泌鐵調(diào)素進(jìn)入血液，血清鐵減少。相反，當(dāng)循環(huán)鐵減少則抑制鐵調(diào)素的分泌。乙醇可抑制hepcidin的表達(dá)，導(dǎo)致血清鐵濃度升高，出現(xiàn)酒精性肝病引發(fā)的鐵沉積疾病。第26頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三發(fā)病機(jī)制（二、三）ACD的發(fā)病機(jī)制包括紅細(xì)胞壽命縮短、幼紅細(xì)胞鐵利用障礙和骨髓對EPO反應(yīng)性降低。ACD患者骨髓對EPO反應(yīng)性降低，或者代償性生成程度相對低于貧血程度，影響了骨髓紅系代償性造血能力。在慢性炎癥或感染的情況下，各種致炎性細(xì)胞因子增強(qiáng)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的活性，不僅導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞增加和壽命縮短，并可能直接或間接抑制EPO產(chǎn)生，降低幼紅細(xì)胞對EPO的反應(yīng)性，使EPO水平相對不足(相對性抵抗)。第27頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三老年性貧血與慢性病貧血ACD發(fā)病機(jī)制ACD治療原則ACD診斷老年性貧血第28頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三ACD診斷有引起ACD的原發(fā)疾病（慢性感染、慢性炎癥反應(yīng)、腫瘤等疾?。慌R床表現(xiàn)為進(jìn)展緩慢的輕度、中度貧血；正細(xì)胞性貧血或小細(xì)胞低色素性貧血；具有典型鐵生化改變；排除原發(fā)疾病本身引起的失血及腫瘤浸潤骨髓引起的貧血。ACD鐵代謝特征：低鐵血癥突出，血清鐵(SI)↓↓、總鐵結(jié)合力(TIBC）↓，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）正?；蚪档?，血清鐵蛋白（SF）↑↑，骨髓鐵染色細(xì)胞外鐵及單核巨噬細(xì)胞內(nèi)儲存鐵↑，但細(xì)胞內(nèi)鐵（鐵粒幼紅細(xì)胞）↓。血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）↓。血清EPO水平↓，血Hepcidin水平↑↑，IL-1、IL-6、TNF-α、IFN水平↑。第29頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三第30頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三第31頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三第32頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三第33頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三第34頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三第35頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三ACD鑒別診斷血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）-鐵蛋白指數(shù)（sTfR-Findex，sTfR/logferritinratio）對于IDA和ACD的鑒別可能具有一定的意義。第36頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三第37頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三老年性貧血與慢性病貧血ACD發(fā)病機(jī)制ACD治療原則ACD診斷老年性貧血第38頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三治療引起ACD的基礎(chǔ)疾病rhEPO治療補(bǔ)充鐵劑重組人可溶性血幼素(hemojuvelin)ACD治療原則針對hepcidin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的靶向治療第39頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三針對hepcidin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的靶向治療hepcidin拮抗劑hepcidin拮抗劑hepcidin拮抗劑hepcidin拮抗劑(如單克隆抗體)可增加腸道鐵吸收，促進(jìn)巨噬細(xì)胞鐵釋放，對于鐵缺乏癥的ACD防治具有重要應(yīng)用前景。血幼素（hemojuvelin,HJV)及其受體骨形成蛋白(BMP)是hepcidin上游重要的調(diào)節(jié)分子，通過肝細(xì)胞Smad4信號傳遞途徑影響hepcidin表達(dá)水平。給予重組可溶性HJV可減少Hepecidin分泌，增加SI水平，減少脾臟鐵潴留，因而可有效治療ACD。第40頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三針對hepcidin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的靶向治療GATA特異性抑制劑IL-6特異性抑制劑GATA特異性抑制劑Nakano等給予IL-1和TNF誘導(dǎo)ACD小鼠模型口服GATA特異性抑制劑（GATA轉(zhuǎn)錄因子與EPO基因啟動(dòng)子GATA結(jié)合可抑制EPO表達(dá)）。結(jié)果：ACD小鼠血紅蛋白水平恢復(fù)正常，貧血癥狀顯著改善。因此，GATA特異性抑制劑對ACD的治療有著更廣泛的前景。有學(xué)者基于組胺可顯著刺激IL-6表達(dá)，建議采用特異性組胺H1受體拮抗劑抑制IL-6表達(dá)和降低hepcidin水平治療ACD。特異性IL-6單抗治療自身免疫性疾病的研究正在不斷進(jìn)展，或許對ACD的預(yù)防和治療將有新的突破。第41頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三EPO是紅細(xì)胞生成必需的細(xì)胞因子干細(xì)胞定向祖細(xì)胞核糖體合成血紅蛋白積累脫核成血細(xì)胞、原血細(xì)胞原成紅細(xì)胞早幼紅細(xì)胞晚幼紅細(xì)胞幼紅細(xì)胞網(wǎng)織紅細(xì)胞紅細(xì)胞從最初的紅系祖細(xì)胞生成網(wǎng)織紅細(xì)胞需要5天時(shí)間，而網(wǎng)織紅細(xì)胞成為有功能的成熟紅細(xì)胞需要2-3天，整個(gè)過程需要7天左右。促紅素是紅細(xì)胞生產(chǎn)過程中必要的細(xì)胞因子，作用于紅細(xì)胞生成的各個(gè)階段。BeutlerE.In:WilliamsHematology.6thed.2000:355-368.EPO第42頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三重組人紅細(xì)胞生成素（rhEPO）治療療效劑量研究發(fā)現(xiàn)，注射EPO可降低小鼠肝臟hepcidin基因表達(dá)，所以EPO不僅是紅細(xì)胞生成的刺激因子，而且是hepcidin的特異性的抑制劑。若反應(yīng)良好，則2~3周sTfR明顯上升，可作為預(yù)測療效指標(biāo)。雙重作用機(jī)制初始劑量為rhEPO100u/Kg,皮下注射，每周三次；連續(xù)使用8~10周若無效、可將劑量增加至150u/Kg第43頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三補(bǔ)充鐵劑ACD時(shí)雖有顯著的低鐵血癥和小細(xì)胞低色素性貧血，但單純補(bǔ)充鐵劑無效。在用EPO治療ACD過程中，會(huì)出現(xiàn)SF下降和缺乏，當(dāng)SF＜100g/L時(shí)，可補(bǔ)充口服鐵劑。若ACD合并缺鐵，則在EPO治療同時(shí)可適當(dāng)補(bǔ)充口服鐵劑。第44頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三營養(yǎng)不良性貧血缺鐵性貧血概論1缺鐵性貧血的診斷流程2巨幼細(xì)胞性貧血概論3巨幼細(xì)胞性貧血的診斷流程4第45頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三缺鐵性貧血缺鐵性貧血(irondeficiencyanemia,IDA)是由于體內(nèi)缺少鐵質(zhì)而影響血紅蛋白合成所引起的一種常見貧血。當(dāng)機(jī)體對鐵的需求與供給失衡，導(dǎo)致體內(nèi)貯存鐵耗盡（ID），繼之紅細(xì)胞內(nèi)鐵缺乏（IDE），最終引起缺鐵性貧血（IDA）。IDA是鐵缺乏癥（包括ID，IDE和IDA）的最終階段。這種貧血特點(diǎn)是骨髓、肝、脾及其他組織中缺乏可染色鐵，血清鐵濃度和血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度均降低。典型病例貧血是屬于小細(xì)胞低色素型。第46頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三1、研究現(xiàn)狀1.1老年IDA的患病率IDA在老年人非常常見，根據(jù)WHO2008年的資料，IDA在全球范圍內(nèi)影響著大概十億人，根據(jù)NHANESIII結(jié)果，在大于65歲的人群中，男性有11%，女性有10.2%患有貧血，而在大于80歲的人群中，貧血患病率上升到26.1%和20.1%，其中IDA約占老年性貧血的六分之一。而英國一項(xiàng)納入3816名居民（平均年齡65.4歲）的調(diào)查研究男女平均貧血患病率為5.2%。根據(jù)《中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查2002》，我國60歲以上老年人貧血患病率為29.1%，其中IDA約占一半。第47頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三1.2老年IDA的病因老年IDA的病因主要分為攝入不足和慢性丟失兩方面，經(jīng)常與慢性消化道疾病有關(guān)，慢性丟失最常見的是原因是上消化道和下消化道慢性失血，如食管炎、胃炎、消化性潰瘍、結(jié)腸癌或惡性息肉、炎癥性腸病或者血管畸形等。這些疾病隨著年齡的增長而發(fā)病率增加，特別是當(dāng)老年人因?yàn)楦鞣N疾病需服用非甾體類止痛藥或者激素時(shí)，消化道潰瘍或出血明顯增高。第48頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三1.2老年IDA的病因攝入不足在老年人中也非常常見，最常見的是幽門螺桿菌（Helicobaterpylori，HP）感染性胃炎和萎縮性胃炎。HP感染的慢性胃炎尤其是胃竇炎和無法解釋的IDA關(guān)系密切,HP感染是IDA的一個(gè)危險(xiǎn)因素。一個(gè)納入220名超過65歲澳洲男女的研究發(fā)現(xiàn)，HP感染與否不影響血清鐵蛋白水平，但在服用阿司匹林的HP感染女性患者中，血清鐵蛋白濃度比不服用阿司匹林者明顯減低，研究者認(rèn)為HP感染和低劑量阿司匹林共同影響了鐵存儲。另外營養(yǎng)不良也是老年IDA的一個(gè)常見病因，它可以引起鐵吸收不足。

第49頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三1.3鐵調(diào)素在鐵穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用鐵穩(wěn)態(tài)（ironhomeostaisis）是指人體存在嚴(yán)格的鐵代謝調(diào)節(jié)機(jī)制，可以確保體內(nèi)鐵始終處于正常生理水平，全身鐵平衡必須嚴(yán)格控制，以防止鐵負(fù)荷對身體造成損害。當(dāng)機(jī)體缺鐵時(shí)，小腸鐵吸收會(huì)相應(yīng)增加，而機(jī)體鐵含量高時(shí)，小腸則會(huì)減少鐵吸收。食物鐵主要在十二指腸通過亞鐵形式吸收，首先位于腸上皮細(xì)胞腸腔側(cè)膜的十二指腸細(xì)胞色素b（Dcytb）將食物中的自由三價(jià)鐵還原成二價(jià)鐵，然后二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（DMT1）介導(dǎo)二價(jià)鐵進(jìn)入腸吸收上皮，然后二價(jià)鐵經(jīng)過未明機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)到腸上皮細(xì)胞基底膜附近，然后被基底膜上的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ferroportin，F(xiàn)P）轉(zhuǎn)運(yùn)入血液，然后與血液中的轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，Tf）結(jié)合被轉(zhuǎn)運(yùn)到目標(biāo)器官中利用或者存儲。第50頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三由于機(jī)體缺少分泌過剩鐵的機(jī)制，鐵穩(wěn)態(tài)主要通過嚴(yán)密調(diào)控限制腸鐵的吸收，抑制腸上皮細(xì)胞內(nèi)的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)入血，這個(gè)過程主要由鐵調(diào)素（hepcidin）來調(diào)控。hepcidin是一種2001年被發(fā)現(xiàn)的由肝細(xì)胞分泌的激素，由25個(gè)氨基酸組成的，在鐵穩(wěn)態(tài)中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。當(dāng)鐵存儲充足或者過高時(shí)，肝細(xì)胞分泌hepcidin增加，hepcidin與腸上皮基底膜上的FP結(jié)合而引起FP內(nèi)移和降解，從而使腸上皮細(xì)胞內(nèi)的鐵不能入血而保留在細(xì)胞內(nèi)，腸上皮脫離引起鐵的丟失，最終降低血清鐵濃度。相反，當(dāng)鐵存儲不足時(shí)，hepcidin被抑制分泌，鐵順利通過FP入血，從而提高血清鐵濃度（如圖1所示）。第51頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三第52頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三1.4鐵調(diào)素的調(diào)控1.4.1鐵調(diào)素升高的調(diào)節(jié)在肝細(xì)胞中Hepcidin的表達(dá)需要通過骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs），BMPs是SMAD通路的重要調(diào)節(jié)因子。BMP6已經(jīng)被證明是鐵相關(guān)的最敏感的骨形態(tài)發(fā)生蛋白，BMP6與肝細(xì)胞表面的BMP受體相結(jié)合，以激活受體激酶同時(shí)使胞質(zhì)蛋白SMAD1/5/8磷酸化，這些磷酸化的胞質(zhì)蛋白與SMAD4形成轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄Hepcidin。當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)，IL-6、IL-1β、其他細(xì)胞因子及脂多糖可通過JAK2/STAT3信號通路激活Hepcidin的表達(dá)，此調(diào)節(jié)需要BMP-SMAD信號途徑的完整性。第53頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三1.4.2鐵調(diào)素下降的調(diào)節(jié)

在低氧、鐵缺乏、紅細(xì)胞生成增加時(shí)Hepcidin表達(dá)下調(diào)，Hepcidin主要的抑制劑為蛋白裂解酶2（Matriptase-2），它由跨膜絲氨酸蛋白酶6（TMPRSS6）基因編碼。低氧或鐵缺乏時(shí)，TMPRSS6的表達(dá)增加，Matriptase-2增加，通過水解膜受體hemojuvelin（HJV），影響B(tài)MP/SMAD信號通路的傳到，最終下調(diào)Hepcidin（見圖2）。另外，低氧時(shí)產(chǎn)生的缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）對于Hepcidin的調(diào)節(jié)目前機(jī)制還未明確。第54頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三1.4.2鐵調(diào)素下降的調(diào)節(jié)由紅細(xì)胞釋放產(chǎn)生的生長分化因子15（GrowthdifferentitationfactorGDF15）和原腸胚形成扭曲的同源蛋白1（TWGS1）被證實(shí)可以抑制Hepcidin的產(chǎn)生，尤其在地中海貧血中，但其病理生理機(jī)制仍不清楚。最新研究表明，可溶性的TFR1和TFR2在理論上能抑制Hepcidin的表達(dá)，但實(shí)驗(yàn)證明缺乏。第55頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三第56頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三1.5鐵調(diào)素在診斷老年IDA中的作用

老年人中慢性病貧血（anemiaofchronicdisease，ACD）有時(shí)會(huì)表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素貧血，與IDA很難鑒別，也可同一患者同時(shí)存在ACD合并IDA。鐵調(diào)素因其在鐵穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，也在慢性病貧血患者的發(fā)病中起到重要作用，且有與IDA不同的變化，所以鐵調(diào)素在老年IDA的早期診斷、確定診斷和鑒別診斷中起重要的作用。第57頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三1.5鐵調(diào)素在診斷老年IDA中的作用

Pasricha等的大樣本、以獻(xiàn)血者為研究對象的試驗(yàn)表明，Hepcidin＜18ug/L時(shí)，在診斷IDA中具有最高的敏感性和特異性。汪文娟等發(fā)現(xiàn)Hepcidin臨界值取93.31ug/L時(shí)，診斷老年IDA敏感性為88％，特異性為89％；當(dāng)Hepcidin臨界值取130.05ug/L時(shí)，診斷ACD敏感性為72％，特異性為96％，血清Hepcidin水平的檢測有助于鑒別老年缺鐵性貧血與慢性病貧血。ACD患者體內(nèi)產(chǎn)生大量的白細(xì)胞介素６，而白細(xì)胞介素６介導(dǎo)肝臟細(xì)胞產(chǎn)生Hepcidin增加，相反，IDA患者因循環(huán)鐵減少表現(xiàn)為Hepcidin降低，以增加腸道鐵的吸收及巨噬細(xì)胞鐵的釋放。第58頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三2、疾病篩查標(biāo)準(zhǔn)及方法本次老年IDA的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:（1）小細(xì)胞低色素性貧血：男性＜120g/L，女性＜110g/L，孕婦Hb＜100g/L；MCV＜80fl，MCH＜27pg，MCHC＜0.32。（2）血清鐵蛋白＜12ug/L，血清鐵＜50ug/L（8.95umol/L），轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜15%，紅細(xì)胞游離原卟啉（FEP）＞50ug/dl。第59頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三3、診治流程（包括社區(qū)部分）第60頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三第61頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三4、具體研究內(nèi)容①、通過大樣本篩查了解老年人缺鐵性貧血的發(fā)病率和平均血紅蛋白水平。②、通過大樣本檢測了解老年人缺鐵性貧血的血常規(guī)常規(guī)參數(shù)和鐵代謝指標(biāo)水平（如MCV、MCH、MCHC、血清鐵、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度）。③、通過大樣本檢測了解老年IDA和其他原因貧血（ACD等）的血清Hepcidin水平，了解其在IDA中的診斷意義及其在鑒別IDA與ACD中的作用。④、在老年IDA患者中檢測IL-6/BMP-6水平，檢測TMPRSS6基因突變水平，了解Hepcidin的調(diào)節(jié)機(jī)制。第62頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三5、創(chuàng)新點(diǎn)①、目前國內(nèi)還缺乏大規(guī)模檢測老年IDA或其他原因貧血的血清Hepcidin水平的研究，缺乏大樣本數(shù)據(jù)研究證明血清Hepcidin水平在老年IDA的診斷作用及其在鑒別IDA與ACD中的作用，本研究可彌補(bǔ)以上空白。②、目前國內(nèi)缺乏大規(guī)模檢測老年IDA中IL-6/BMP-6水平和TMPRSS6基因突變水平。第63頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三6、應(yīng)用前景①、通過大樣本數(shù)據(jù)可明確Hepcidin在IDA中的診斷意義及其在鑒別IDA與ACD中的作用，為臨床提供一種診斷IDA的可靠、快速、操作簡單、敏感性和特異性均高的指標(biāo)，由于老年IDA病人眾多，故擁有廣闊的臨床應(yīng)用前景。②、通過大樣本研究老年IDA中IL-6/BMP-6水平和TMPRSS6基因突變水平，可進(jìn)一步闡明Hepcidin的調(diào)節(jié)機(jī)制，為以后干預(yù)其水平提供重要實(shí)驗(yàn)依據(jù)。第64頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三參考文獻(xiàn)1Fairweather-TaitSJ,WawerAA,GillingsRetal.Ironstatusintheelderly[J].MechAgeingDev,2014,136-137:22-8。2GuralnikJ.M，EisenstaedtR.S，F(xiàn)errucciL，etal.Prevalenceofanemiainpersons65yearsandolderintheUnitedStates:evidenceforahighrateofunexplainedanemia[J].Blood，104,2263–2268.3BustiF,CampostriniN,MartinelliNetal.Irondeficiencyintheelderlypopulation,revisitedinthehepcidinera[J].FrontPharmacol,2014,5:834HamerM,MolloyGJ.cross-sectionalandlongitudinalassociationsbetweenanemiaanddepressivesymptomsintheenglishlongitudinalstudyofageing[J].JAmGeriatrSoc,2009,57(5):948-9.5楊曉光，翟鳳英.中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查報(bào)告之三：2002居民體質(zhì)與營養(yǎng)狀況[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006:58.6.EisenstaedtR,PenninxBW,WoodmanRC.anemiaintheelderly:currentunderstandingandemergingconcepts[J].BloodRev,2006,20(4):213-26.7NuhonS,LahmekP,MassardJetal.Helicobacterpylori-associatedchronicgastritisandunexplainedirondeficiencyanemia:areliableassociation?[J].Helicobacter,2003,8(6):573-577.8YokotaS,ToitaN,YamamotoSetal.PositiverelationshipbetweenapolymorphisminHelicobacterpylorineutrophil-activatingproteinageneandiron-deficiencyanemia[J].Helicobacter,2013,18(2):112-69KaffesA,CullenJ,MitchellHetal.effectofhelicobacterpyloriinfectionandlow-doseaspirinuseonironstoresintheelderly[J].JGastroenterolHepatol,2003,18(9):1024-810.CrichtonR.IronMetabolism:FromMolecularMechanismstoClinicalConsequences.3rded.WestSussex,UK:JohnWileyandSons,2009;17–56:141–325.11.HarveyJW.Ironmetabolismanditsdisorders.In:KanekoJJ,HarveyJW,BrussML,eds.ClinicalBiochemistryofDomesticAnimals.6thed.Burlington,Massachusetts:Elsevier,2008:259–285.12GanzT,NemethE.hepcidinanddisordersofironmetabolism[J].AnnuRevMed,2011,62:347-60.13NingningZhao,An-ShengZhang,andCarolineA.Enns.Ironregulationbyhepcidin[J].JClinInvest,2013,123(6):2337-2343.14McCranorBJ,LangdonJM,PrinceODetal.Investigationoftheroleofinterleukin-6andhepcidinantimicrobialpeptideinthedevelopmentofanemiawithage[J].Haematologica,2013,98(10):1633-40.15RamsayAJ,HooperJD,FolguerasARetal.matriptase-2(tmprss6):aproteolyticregulatorofironhomeostasis[J].Haematologica,2009,94(6):840-9.16喬倩,耿惠.鐵調(diào)素與血液病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)信息,2014,(37):462-463.17PasrichaSR,McQuiltenZ,WestermanMetal.serumhepcidinasadiagnostictestofirondeficiencyinpremenopausalfemaleblooddonors[J].Haematologica,2011,96(8):1099-105．18汪文娟,王浩,陳哲,等.Hepcidin在老年缺鐵性貧血和慢性病貧血中的診斷價(jià)值[J].中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2015,23(01):155-158。19NemethE,RiveraS,GabayanVetal.il-6mediateshypoferremiaofinflammationbyinducingthesynthesisoftheironregulatoryhormonehepcidin[J].JClinInvest,2004,113(9):1271-6．第65頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三巨幼細(xì)胞性貧血

巨幼細(xì)胞性貧血（Megaloblasticanemia，MA）是由于脫氧核糖核酸（DNA）合成障礙所引起的一種貧血，主要系體內(nèi)缺乏維生素B12和/或葉酸所致，亦可因遺傳性或藥物等獲得性DNA合成障礙引起。本癥特點(diǎn)是呈大紅細(xì)胞性貧血，髓內(nèi)出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞系列，并且細(xì)胞形態(tài)的巨型改變也見于粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞系列，甚至某些增殖性體細(xì)胞。該巨幼紅細(xì)胞易在骨髓內(nèi)破壞，出現(xiàn)無效性紅細(xì)胞生成。第66頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三1、研究現(xiàn)狀

隨著老齡化社會(huì)的來臨，帶病生存的老年患者逐漸增多，MA的發(fā)病率也逐年上升。老年人由于飲食習(xí)慣或咀嚼功能、胃腸道功能降低，致使葉酸和維生素Ｂ12攝入不足或吸收障礙，往往容易出現(xiàn)MA。MA在過去二十年中發(fā)病率逐漸上升，多發(fā)生在發(fā)展中國家，Gera等發(fā)現(xiàn)在印度人中MA的發(fā)病率從1991年的2%上升到了1999年的7.8%，接近上升了4倍。近期研究表明，在MA患者中，與葉酸相比，維生素B12的缺乏更常見，老年人維生素B12缺乏的發(fā)生率可達(dá)1.5-4.6%，國外更有報(bào)道在超過60歲的老年人中達(dá)15%。目前缺乏國內(nèi)老年MA發(fā)病率的資料。第67頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三1.2老年MA的病因老年MA最常見的病因是葉酸或者維生素B12攝入不足，如老年人牙齒松動(dòng)、偏食素食、臥床鼻飼而導(dǎo)致攝入不足;第二是消化道疾病導(dǎo)致葉酸及維生素B12吸收障礙，比如萎縮性胃炎、胃大部分切除術(shù)后、胃腸道惡性腫瘤等。其他少見的原因如藥物影響，比如長期使用抗葉酸制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、核苷酸還原酶抑制劑、抗驚厥藥、其他降低葉酸的藥物（口服避孕藥等）、影響VB12代謝的藥物（對氨基水楊酸、二甲雙胍、雙胍類）等。第68頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三1.3大細(xì)胞貧血的常見原因大細(xì)胞貧血（macrocyticanemia）是臨床上常見的一種貧血，指紅細(xì)胞平均體積MCV≥100fL的貧血，國外報(bào)道患病率達(dá)到1.7%-3.6%。大細(xì)胞貧血往往提示機(jī)體存在某種疾病，常見的原因首先分為兩大類：巨幼細(xì)胞性和非巨幼細(xì)胞性，主要根據(jù)骨髓檢查來區(qū)分。巨幼細(xì)胞性常見原因包括葉酸缺乏、維生素B12缺乏、藥物引起、先天代謝異常和硫胺反應(yīng)型巨幼細(xì)胞綜合征。第69頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三1.3大細(xì)胞貧血的常見原因非巨幼細(xì)胞性又分為兩大部分，網(wǎng)織紅細(xì)胞增多和非增多型。網(wǎng)織紅細(xì)胞增多常見于溶血性貧血和急性失血；網(wǎng)織紅細(xì)胞非增多型常見于骨髓增生異常綜合征（MDS）、再障、急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、甲狀腺功能減退癥、酗酒、非酒精性肝病及藥物引起等。第70頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三1.4大細(xì)胞貧血的診斷大細(xì)胞貧血的常規(guī)診斷指標(biāo)包括詳細(xì)的病史詢問和體格檢查，外周血涂片、網(wǎng)織紅細(xì)胞和骨髓檢查。外周血涂片檢查中，巨幼細(xì)胞性貧血涂片可見巨大卵圓形紅細(xì)胞或者異型大紅細(xì)胞，大小不一，一般MCV＞115fL，還伴有多分葉的中性粒細(xì)胞，可有5葉或6葉以上的分葉。而圓形紅細(xì)胞常見于慢性肝病，而病態(tài)造血伴有幼稚細(xì)胞、血細(xì)胞減少常見于骨髓增生異常綜合征。第71頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三1.4大細(xì)胞貧血的診斷網(wǎng)織紅細(xì)胞超過10%一般見于溶血性貧血或者急性失血，網(wǎng)織紅細(xì)胞的成熟程度可以區(qū)分巨幼細(xì)胞性貧血和非巨幼細(xì)胞性貧血，成熟程度高傾向于巨幼細(xì)胞性貧血。骨髓檢查是明確診斷巨幼細(xì)胞性貧血或其他大細(xì)胞貧血的金標(biāo)準(zhǔn)，鏡下可見骨髓呈增生活躍，紅系細(xì)胞增生明顯，各系細(xì)胞均有巨幼變，以紅系細(xì)胞最為顯著。紅系各階段細(xì)胞均較正常大，胞質(zhì)比胞核發(fā)育成熟（核質(zhì)發(fā)育不平衡），核染色質(zhì)呈分散的顆粒狀濃縮。類似的形態(tài)改變亦可見于粒細(xì)胞及巨核細(xì)胞系，以晚幼和桿狀核粒細(xì)胞更為明顯。第72頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三1.5葉酸和維生素B12缺乏的檢測1.5.1血清維生素B12和葉酸水平在惡性貧血患者中，內(nèi)因子抗體陽性，影響維生素B12吸收，最終導(dǎo)致巨幼細(xì)胞性貧血。血清B12水平＜200pg/ml(150pmol/L)強(qiáng)烈提示B12缺乏，而＞400pg/mL(300pmol/L)基本排除B12缺乏。血清葉酸水平＜4ug/L(9nmol/L)提示葉酸缺乏，超過4ug/L考慮為正常。血清葉酸容易受飲食或者疾病狀態(tài)影響，幾天不攝入葉酸即可影響血清葉酸水平，輕度溶血、懷孕、喝酒和服用抗驚厥藥物可降低血清葉酸水平。第73頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三1.5.2紅細(xì)胞葉酸水平正因?yàn)檠迦~酸水平容易受影響，所以我們需要檢測紅細(xì)胞葉酸水平，它可以比較真實(shí)反映組織葉酸含量水平，它不受短期飲食的影響。但目前國際上缺乏穩(wěn)定可靠的檢測紅細(xì)胞葉酸的方法。第74頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三1.5.3甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸葉酸和維生素B12是很多細(xì)胞代謝途徑的輔酶，葉酸是同型半胱氨酸（homocysteine，Hc