維生素B缺乏與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

關(guān)于維生素B缺乏與神經(jīng)系統(tǒng)疾病第1頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、傳統(tǒng)觀點(diǎn)、現(xiàn)狀、流調(diào)結(jié)果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測(cè)維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)維生素B12缺乏的診斷治療第2頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三維生素B12VitB12是唯一含金屬元素的維生素因含鈷而成紅色人體自身不能合成，完全依賴食物肉、蛋、魚、肝中含量豐富不存在于植物中（紫菜、海藻例外）

第3頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三維生素B12第4頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三代謝

胃酸：解離、釋放壁細(xì)胞分泌R蛋白小腸上段內(nèi)因子回腸上皮細(xì)胞受體；轉(zhuǎn)鈷胺蛋白（TCI,IIandIII）組織細(xì)胞受體內(nèi)吞線粒體轉(zhuǎn)化活性形式第5頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三代謝

VB12存在腸肝循環(huán)

每日需要量

成人2-5ug/d正常食物攝入5-15ug/d體內(nèi)儲(chǔ)存80%位于肝，總量約2-5mg?？梢赃M(jìn)入腦脊液主要由尿排出，部分從膽汁排出第6頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三生理作用細(xì)胞內(nèi)生理作用：

胞漿：MeCbl，MTR的輔酶，催化同型半胱氨酸à蛋氨酸

線粒體：AdoCbl，MUT的輔酶，催化MM-CoAàSu-CoA第7頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三生理作用甲鈷胺缺乏時(shí)，甲基化反應(yīng)被抑制

核酸-------------->巨細(xì)胞貧血髓鞘磷脂---------->脫髓鞘神經(jīng)遞質(zhì)---------->癡呆、精神癥狀

特點(diǎn)：

可以通過補(bǔ)充葉酸糾正

客觀指標(biāo)：

血漿同型半胱氨酸（homocysteine,tHcy）升高第8頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三生理作用腺苷鈷胺缺乏時(shí)，甲基丙二酰CoA無法代謝

丙酰CoA進(jìn)入三羧酸循環(huán)----->毒性作用奇數(shù)碳脂肪酸參與髓鞘合成-->脫髓鞘特點(diǎn)：

不能通過補(bǔ)充葉酸糾正客觀指標(biāo)：

血、尿甲基丙二酸（methylmalonicacid,MMA）升高第9頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、傳統(tǒng)觀點(diǎn)、現(xiàn)狀、流調(diào)結(jié)果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測(cè)維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)維生素B12缺乏的診斷治療第10頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三維生素B12缺乏血清B12水平<148pmol/L（148-443）血清總同型半胱氨酸水平>15μmol/L（5-15）；血清甲基丙二酸（MMA）水平>300nmol/L（80-560）；兩者敏感性高，后者特異性強(qiáng)第11頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三維生素B12缺乏—傳統(tǒng)觀點(diǎn)很少見主要為惡性貧血和脊髓亞聯(lián)合變性易于診斷第12頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三維生素B12缺乏的現(xiàn)狀Framingham社區(qū)老人12%

a英國Banbury社區(qū)老人13%b荷蘭住院老年病人30%～40%c以色列居家老人12.6%d

住院老人15%e南亞人22%

LindenbaumJ,RosenbergIH,WilsonPWF,etal.PrevalenceofcobalamindeficiencyintheFraminghamelderlypopulation[J].AmJClinNutr,1994,60:2.

vanAsseltDZ,BlomHJ,ZuiderentR,etal.Clinicalsignificanceoflowcobalaminlevelsinolderhospitalpatients[J].NethJMed,2000,57:41.FiglinE,ChetritA,ShaharA,eral.HighprevalencesofvitaminB12andfolicaciddeficiencyinelderlysubjectsinIsrael.BrJHaematol,2003,123:696.Shahar,A,Feiglin,L.,Shahar,DR.,etal.HighprevalenceandimpactofsubnormalserumvitaminB12concentrationsinIsraelieldersadmittedtoageriatrichospital[J].JNutrHealthAging,2001,5:124.GuptaAK,DamjiA,UppaluriA.VitaminB12deficiency.PrevalenceamongSouthAsiansataTorontoclinic[J].CanFamPhysician,2004,50:743.第13頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三

維生素B12缺乏的患病率

第14頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三不同年齡人群維生素B12缺乏的患病率

第15頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三不同年齡組患者維生素B12水平(pg/ml)第16頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、傳統(tǒng)觀點(diǎn)、現(xiàn)狀、流調(diào)結(jié)果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測(cè)維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)維生素B12缺乏的診斷治療第17頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三維生素B12缺乏的原因維生素B12代謝階段維生素B12缺乏原因單純（solely）通過食物攝入嚴(yán)格的素食者、酗酒消化階段胃液分泌（HCl和胃蛋白酶），內(nèi)因子，胰腺和膽汁分泌，腸肝循環(huán)胃切除術(shù)；胃酸缺乏；惡性貧血；胃癌、淋巴瘤等吸收階段老年人首要因素（60-70﹪）回腸切除；萎縮性胃炎（老年人40﹪）；胰腺炎；腸微生物或絳蟲感染；由鈷胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)先天性鈷胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷由不同的細(xì)胞內(nèi)酶在細(xì)胞內(nèi)代謝不同細(xì)胞內(nèi)酶的先天性缺乏第18頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三危險(xiǎn)人群自身免疫疾病患者：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能減退糖尿病、營養(yǎng)不良、吸煙、大量飲酒、應(yīng)激狀態(tài)者胃腸疾病患者：黏膜萎縮、谷膠所致腸病、克隆病胃腸切除、胃手術(shù)、氧化亞氮麻醉、麻醉/手術(shù)不良反應(yīng)者女性妊娠合并癥及胎盤異常大者眩暈、乏力、食欲喪失、體重減輕、記憶差者進(jìn)食障礙疾病患者：厭食癥、易餓癥（Bulemia）素食者應(yīng)用影響B(tài)12藥物者：制酸劑（蘭索拉唑、奧美拉唑、碳酸鈣等）；二甲雙胍、多種抗抑郁劑第19頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、傳統(tǒng)觀點(diǎn)、現(xiàn)狀、流調(diào)結(jié)果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測(cè)維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)維生素B12缺乏的診斷治療第20頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三用于診斷維生素B12缺乏的檢測(cè)指標(biāo)血漿指標(biāo)原理優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)維生素B12降低易行，價(jià)廉不同方法參考值變化大敏感性和特異性成問題結(jié)合咕啉降低時(shí)有假陽性結(jié)合咕啉增加時(shí)有假陰性（如慢性髓性白血?。┘谆幔∕MA）增高敏感性強(qiáng)不易行，昂貴，腎功能減退時(shí)有假陰性總同型半胱氨酸（tHcy）增加敏感性強(qiáng)特異性低受生活方式因素的影響（如吸煙，飲酒，喝咖啡）葉酸缺乏時(shí)假陽性B6缺乏時(shí)假陰性腎功能減退時(shí)假陽性總鈷胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（HoloTCⅡ）降低預(yù)期敏感性高特異性需進(jìn)一步證實(shí)第21頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三維生素B12缺乏不同階段的檢測(cè)第22頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三維生素B12缺乏患者的血液學(xué)檢查第23頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三維生素B12缺乏患者的電生理檢查第24頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、傳統(tǒng)觀點(diǎn)、現(xiàn)狀、流調(diào)結(jié)果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測(cè)維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)維生素B12缺乏的診斷治療第25頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三VitB12缺乏的臨床表現(xiàn)早期無癥狀臨床癥狀表現(xiàn)繁雜，輕重不一“經(jīng)典”癥狀—巨幼紅細(xì)胞貧血，40％缺乏神經(jīng)精神癥狀消化系統(tǒng)：Hunter舌炎、黃疸等生殖系統(tǒng)：陰道黏膜萎縮、慢性陰道和尿路感染其他：靜脈血栓栓塞性疾病、心絞痛等第26頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三B12缺乏/HHcy所致主要臨床癥狀（1）系統(tǒng)表現(xiàn)注解血液系統(tǒng)巨幼紅細(xì)胞性貧血，中性粒細(xì)胞分葉過多，再生障礙性巨細(xì)胞貧血常見孤立的血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥；全血細(xì)胞減少癥少見溶血性貧血；血栓性微血管病（存在裂紅細(xì)胞）非常罕見神經(jīng)精神亞急性脊髓聯(lián)合變性；共濟(jì)失調(diào)及痙攣步態(tài)經(jīng)典感覺性多神經(jīng)??；感覺-運(yùn)動(dòng)多神經(jīng)病常見腦神經(jīng)及自主神經(jīng)病，包括視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮、嗅覺障礙；二便失禁少見高級(jí)功能改變：癡呆，卒中和動(dòng)脈粥樣硬化（高同型半胱氨酸血癥）；帕金森綜合征；抑郁；精神分裂癥樣癥狀；頭痛；記憶力下降在研究中AndresE,LoukiliNH,NoelE,etal.VitaminB12(cobalamin)deficiencyinelderlypatients.CMAJ,2004,171(3):251-259.第27頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三B12缺乏/HHcy所致主要臨床癥狀（2）系統(tǒng)表現(xiàn)注解循環(huán)動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病1.HankeyGJ.Lancet，1999．354：407-4132.EikelboomJW,etAl.Stroke,2000,31,(5):1069-1075．3.MollerJ,etal.ScandJClinLabInvest,2000,60(6):491-500Hcy是動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)因子[1]消化Hunter舌炎；牙齦出血；黃疸；乳酸脫氫酶和膽紅素升高典型消化不良、腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、食欲不振在研究中生殖系統(tǒng)陰道粘膜萎縮和慢性陰道和尿路感染（特別是真菌?。簧沉档秃头磸?fù)流產(chǎn)在研究中第28頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三合并慢性疾病狀況

第29頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三脊髓亞急性聯(lián)合變性

（subacutecombineddegenerationofthespinalcord，SCD）維生素B12缺乏引起的神經(jīng)系統(tǒng)退化、變性疾病。臨床表現(xiàn)為雙下肢痙攣性癱瘓，深感覺減退、共濟(jì)失調(diào)及周圍神經(jīng)障礙等第30頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三SCD病因和病理病因：①維生素B12缺乏及吸收不良②血液中運(yùn)鈷胺蛋白缺乏或異常③抗內(nèi)因子及抗胃壁細(xì)胞抗體病理特點(diǎn)：①維生素B12缺乏引起病變主要在脊髓后索，不同程度地波及腦和脊髓白質(zhì)、視神經(jīng)及周圍神經(jīng)。②以脊髓病變最為典型，多見于脊髓頸胸段第31頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三SCD影像學(xué)特點(diǎn)脊髓損害主要表現(xiàn)MRI為長條狀等T1長T2異常信號(hào)。MRI陽性表現(xiàn)以后索明顯多見，僅少數(shù)同時(shí)發(fā)現(xiàn)側(cè)索病灶。增強(qiáng)掃描病灶一般無強(qiáng)化。普通掃描所見髓內(nèi)長T2異常信號(hào)為脊髓脫髓鞘后水份增加所致，而增強(qiáng)掃描所見強(qiáng)化表現(xiàn)為血-脊髓屏障破壞以及脊髓腫脹所致。第32頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三第33頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三SCD臨床特點(diǎn)多在中年發(fā)病，亞急性或慢性起病。臨床癥狀為多樣性。神經(jīng)功能障礙嚴(yán)重程度與病程有密切關(guān)系，即病程越短神經(jīng)受損越輕。血液學(xué)方面與神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)關(guān)系是紅細(xì)胞比容越高神經(jīng)病變?cè)絿?yán)重。第34頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三SCD臨床特點(diǎn)Healton等回顧分析143例維生素B12缺乏患者癥狀：105例（74%）有NS受累表現(xiàn)，單純感覺異常和麻木占33%，單純共濟(jì)失調(diào)占9%，記憶力下降占3%。體檢：發(fā)現(xiàn)單純神經(jīng)病變占25%，脊髓病變占12%，兩者均有占41%。雙側(cè)大腦功能障礙占8.1%，包括癡呆、妄想、幻覺、抑郁等。神經(jīng)檢查正常而主訴感覺異常的占14%。Medicine，1991，70：229-244.第35頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三我國SCD不同于國外臨床特點(diǎn)：①發(fā)病年齡偏低，多在60歲以前發(fā)病。②男性發(fā)病明顯多于女性。③伴發(fā)惡性貧血的比例低于國外報(bào)道。④電生理檢查結(jié)果特異性不高。第36頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三男，62歲.有萎縮性胃炎。惡性貧血MCV103，嚴(yán)重脊髓病。B12缺乏147pg/mL(186-687pg/mL)，B12治療后臨床及MRI好轉(zhuǎn)。Neurology2004;63;592病例1第37頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三第38頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三病例2女性，33歲。既往體健。雙下肢遠(yuǎn)端感覺異常、尿失禁伴胃部疼痛10個(gè)月。體格檢查：舌炎。四肢肌力5級(jí)，膝腱及跟腱反射消失，兩下肢關(guān)節(jié)位置覺缺失。Romberg征陽性。 化驗(yàn)檢查：Hb121g/l,MCV91。血清維生素B1230pg/ml(200-700pg/毫升),葉酸正常。MRIT2WI示C1-T1脊髓后索高信號(hào),高度提示SCD。誘發(fā)電位無異常。骨髓穿刺：未見髓樣巨幼紅細(xì)胞。EuropeanJournalofInternalMedicine19(2008)143–145第39頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三第40頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三Learningpoints

SCDmayrevealcobalamindeficiency.Cobalamindeficiencycanberesponsibleforneurologicalmanifestationsevenwithouthematologicalabnormalities.MRIcanhelptoevokethediagnosisofSCDduetocobalamindeficiency.EuropeanJournalofInternalMedicine19(2008)143–145第41頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三病例3女性73歲。主訴：漸進(jìn)加重的走路不穩(wěn)伴尿急10年10年前開始出現(xiàn)每行走100m后雙下肢無力，休息30min緩解。當(dāng)時(shí)核磁示腰椎管狹窄\L5椎間盤突出。VB12正常.病患遂行簡(jiǎn)單椎板切除術(shù),但她的步態(tài)不穩(wěn)繼續(xù)惡化。后復(fù)查顱腦及全脊髓MRI未見異常。此次來診：痙攣性下肢輕癱，末梢本體感覺消失VB12:250ng/l血紅蛋白87g/l平均紅細(xì)胞體積98,葉酸正常。血清MMA:722nmol/l(73–271)。檢測(cè)TC-II202ng/l

(402–930）.給予VB121mgimqod共3個(gè)月，治療后癥狀雖無明顯好轉(zhuǎn)，但亦未再有所加重。復(fù)查MMA:316nmol/l.同型半胱氨酸：12.7mmol/l(5–15)。提示組織利用VB12功能改善。PractNeurol2009;9:37–41第42頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三第43頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三PRACTICEPOINTSAnormalserumvitaminB12leveldoesnotaccuratelyreflecttheunderlyingtissueavailabilityofcobalaminandmaybefalselyreassuring.InthepresenceofaclinicalpicturesuggestiveofSCDofthespinalcord,methylmalonicacidorhomocysteinelevelsshouldbemeasuredtoexcludefunctionalvitaminB12deficiency.第44頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三對(duì)B12缺乏所致神經(jīng)疾病的新認(rèn)識(shí)

阿爾茨海默?。?/p>

B12和葉酸與認(rèn)知、語言表達(dá)及空間立體記憶等有關(guān)。直立性低血壓：B12缺乏與自主神經(jīng)功能及血流動(dòng)力學(xué)變化有關(guān)。抑郁癥及心境障礙：流行病學(xué)研究表明，維生素B12缺乏與抑郁癥有關(guān)。

B12與癡呆、記憶、認(rèn)知、抑郁、tau蛋白磷酸化的關(guān)系及其免疫調(diào)節(jié)的確切機(jī)制仍不清楚，有待臨床、神經(jīng)生理、生化及免疫等方面的深入研究?。?！第45頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三J.Nutr.137:1789–1794,2007.第46頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三Of24studiesthatmeteligibilitycriteria,16weredeterminedtobeoffairquality.StudiesdidnotrevealanassociationofvitaminB-6andvitaminB-12bloodconcentrationswithcognitive-testperformanceorAlzheimer’sdisease,norwasB-vitamindietaryintakeassociatedithcognitivefunction.Higherplasmahomocysteineconcentrationswereassociatedwithpoorercognitivefunction.Althoughthemajorityofstudiesindicatedthatlowbloodfolateconcentrationspredictedpoorercognitivefunction,datasupportingthisassociationwerelimitedbecauseoftheheterogeneityincognition-assessmentmethodology,andscarcityofgoodqualitystudiesandstandardizedthresholdlevelsforcategorizinglowB-vitaminstatus.J.Nutr.137:1789–1794,2007.第47頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三ThereiscurrentlynoevidencetosuggestthatvitaminB12andfolateareeffectiveintheroutinetreatmentofAlzheimer’sdiseasebuttrialsareongoingwhichwillprovidetype1aevidence(B)JPsychopharmacol200620:732第48頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三B12缺乏/HHcy

神經(jīng)元毒作用[2]

Hcy通過特殊的模塊轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞[3]Hcy過度激活NMDA受體，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡[2]Hcy可影響DNA甲基化，導(dǎo)致DNA鏈的斷裂[4]B12缺乏致病機(jī)制-高Hcy血癥神經(jīng)疾病1.王嵐,蔣雨平.《中國臨床神經(jīng)科學(xué)》,2000,8(2):139-1412.劉軍等,《中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志》,2009,8(7):670-6733.GriffithsR.NeurosciLett,1992,147(2):175-1784.BlountBC.ProcNatlAcadSciUSA,1997,94(7):3290-3295

神經(jīng)元DNA合成

SAM

甲基轉(zhuǎn)運(yùn)

髓鞘轉(zhuǎn)換[1]

甲基丙二酸CoA

丙酰CoA

奇鏈脂肪酸

髓鞘形成/甲基化[1]Hcy轉(zhuǎn)換為SAM

甲基提供髓鞘甲基化（髓鞘甲基化有利于髓鞘結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和致密性）髓鞘形成髓鞘脫失、軸索變性甲鈷胺缺乏腺苷鈷胺缺乏第49頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三B12缺乏致病機(jī)制-高HcyB12缺乏/HHcy

氧化應(yīng)激

過氧亞硝酸鹽抗氧化酶脂質(zhì)過氧化物

白細(xì)胞和血小板白細(xì)胞粘附趨化作用血小板聚集

血管和細(xì)胞結(jié)構(gòu)

膠原合成膜纖維化線粒體破壞內(nèi)皮破壞

止血

凝集反應(yīng)組織因子纖溶

內(nèi)皮功能

NO生物利用度

ADMA合成MaikeWolters.PreventiveMedicine.2004,39:1256-1266.動(dòng)脈粥樣硬化第50頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、傳統(tǒng)觀點(diǎn)、現(xiàn)狀、流調(diào)結(jié)果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測(cè)維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)維生素B12缺乏的診斷治療第51頁，講稿共58頁，2023年5月2日，星期三維生素B12缺乏的診治流程篩查維生素B12缺乏：所有營養(yǎng)不良的老年患者養(yǎng)老院或精神病院的所有病人所有具有維生素B12缺乏的血液或神經(jīng)精神表現(xiàn)者證實(shí)維生素B12缺乏的診斷：檢查血清維生素B12水平（±總同型半胱氨酸水平）是不進(jìn)一步檢查否血清維生素B12水平<150pmol/L血清維生素B12水平>150pmol/L