乙肝母嬰阻斷現狀及存在的問題

乙肝母嬰阻斷(zǔduàn)現狀及存在的問題

沅江市婦幼保健院兒科(érkē)主任賈瑜第一頁，共四十四頁。整理課件講課(jiǎngkè)提綱乙型肝炎發(fā)病概況乙肝的母嬰傳播途徑(tújìng)乙肝的母嬰傳播阻斷目前研究中存在的熱點問題第二頁，共四十四頁。整理課件乙肝發(fā)病(fābìng)概況全球：據WHO報道全球約20億人曾感染HBV，約有3.5億人口為HBV慢性感染者，其中70%以上分布(fēnbù)在亞太地區(qū)，20%-30%以上患者將發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化或原發(fā)性肝細胞癌。每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。中國：2006年全國乙型肝炎流行病學調查結果表明，我國1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg攜帶率為0.96%.每年因肝病死亡者約為3.6萬，其中80%與乙型肝炎相關的疾病，其中一半是死于原發(fā)性肝病。第三頁，共四十四頁。整理課件乙肝發(fā)病(fābìng)概況《2006-2010年全國乙型病毒性肝炎防治規(guī)劃》中明確提出了在全國人群中乙肝表面抗原攜帶率降至7%以下，5歲以下兒童乙肝表面抗原攜帶率降至1%。2006年的調查各年齡組分布圖，5歲以下兒童的發(fā)病率已由1992年的9.7%下降到0.98%，說明開展乙肝的母嬰阻斷(zǔduàn)效果顯著；但每年乙肝報告發(fā)病數占全國法定傳染病報告總數的前3位，乙肝防治仍然任重道遠。第四頁，共四十四頁。整理課件乙肝發(fā)病(fābìng)概況乙肝高發(fā)區(qū)的感染(gǎnrǎn)多發(fā)生在嬰幼兒期，HBV感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍產期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%-30%將發(fā)展為慢性感染，而5歲以后感染者僅有5%-10%發(fā)展為慢性感染。乙肝預防的重點之一是嬰幼兒，阻斷母嬰傳播、提高嬰幼兒對乙肝病毒的抵抗力是降低乙肝感染率和病死率的關鍵。第五頁，共四十四頁。整理課件乙肝的傳播(chuánbō)途徑HBV經電鏡檢查有3中病毒顆粒：1.Dane顆粒（HBV顆粒），外殼蛋白為HBsAg，核心含有HBV-DNA及HBVDNAp（DNA多聚酶）、HBcAg、HBeAg；2.小球形顆粒；3.管形顆粒。后二者為HBV復制過程中過剩(guòshèng)的病毒外殼（HBsAg），不含核酸。第六頁，共四十四頁。整理課件HBV血清(xuèqīng)標志HBsAgHBeAg抗-HBs抗-HBe抗-HBc

HBsAg+：HBV感染的標志，由于HBsAg常與HBV同時存在(cúnzài)，故認為是傳染性標志之一。

HBsAg+和HBeAg+：傳染性強

HBsAg+和HBeAg+和DNA（+）：傳染性最強

抗-HBs+，>10mlu/ml：有保護力第七頁，共四十四頁。整理課件乙肝傳播(chuánbō)途徑HBV是血源傳播性疾?。褐饕浹脱破?、母嬰、破損的皮膚和粘膜以及性接觸傳播。目前我國乙肝途徑的特點：嚴格輸血管理，經輸血或血制品引起的HBV感染(gǎnrǎn)已較少發(fā)生。母嬰傳播：發(fā)生在圍產期，多為在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播，隨著聯合免疫的應用，母嬰傳播已有明顯下降趨勢。不安全注射特別是注射毒品引起的乙肝有上升趨勢。經破損的皮膚黏膜傳播主要是由于使用未經嚴格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作和手術等應引起關注。不良生活方式：如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、公用剃須刀和牙刷等不容忽視。性接觸傳播：HBV陽性者發(fā)生無防護的性接觸，特別是多個性伴侶者，其感染HBV的危險性增高。

第八頁，共四十四頁。整理課件乙肝母嬰傳播(chuánbō)途徑HBV可有急性或慢性感染母親傳染給其嬰兒。急性感染母親傳播給其新生兒，常在妊娠末期。慢性感染（尤其是AsC）母親傳染最重要，在妊娠各期均可發(fā)生(fāshēng)，其在HBV代代相傳的惡性循環(huán)中起著重要作用，是形成人群AsC和HBV貯存庫的重要原因。第九頁，共四十四頁。整理課件乙肝母嬰傳播(chuánbō)產前-宮內傳播(chuánbō)產時產后第十頁，共四十四頁。整理課件乙肝母嬰傳播(chuánbō)HBV母嬰傳播主要發(fā)生在圍生期，是因為在分娩時母親子宮強烈收縮，使胎盤的通透性增加，母親體內的微量血液通過胎盤進入胎兒體內；或是胎兒在通過母親產道時，攝入了含乙型肝炎病毒的母親血液、羊水或陰道分泌物；或在接生時，新生兒皮膚或粘膜破損，接觸了含乙型肝炎病毒的母親血液、羊水或陰道分泌物而感染。如果(rúguǒ)母親攜帶HBsAg，在新生兒出生后立即注射乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗，95%-97%的HBV感染是可以預防的，說明HBV的母嬰傳播一般發(fā)生在分娩過程中。第十一頁，共四十四頁。整理課件HBV的宮內感染(gǎnrǎn)HBV宮內感染的可能機制：宮內感染的主要方式是經胎盤感染胎盤滲漏學說：HBV感染母親的血液通過胎盤滲漏胎兒(tāiér)，造成宮內感染；胎盤感染學說：HBV可感染胎盤合體細胞并且在其中復制，從而使胎兒在宮內被感染；近來有學者通過對HBsAg陽性母親不同孕期胎盤HBVDNA檢測，顯示HBV感染從胎盤面到胎兒血管呈漸下降趨勢，絨毛毛細血管內皮細胞HBV感染與宮內感染有關，并且HBV在胎盤組織內的感染有隨孕期延長而增加的趨勢，從而證明存在HBV感染經胎盤各層細胞轉運至胎兒血循環(huán)的細胞轉運傳播。外周血單個核細胞（PBMC）感染學說：研究證實HBV可以感染PBMC，在正常或病理妊娠過程中，少量母血PBMC可通過胎盤屏障。第十二頁，共四十四頁。整理課件HBV宮內感染影響(yǐngxiǎng)因素宮內感染與孕婦血清病毒含量及免疫程序有關。HBV-DNA水平HBeAg陽性率母親(mǔqīn)孕期外周血HBsAg滴度第十三頁，共四十四頁。整理課件宮內傳播(chuánbō)的診斷標準？新生兒出生后進行預防措施前，臍帶血和（或）外周血乙型肝炎病毒標志物陽性(yángxìng)。出生時外周血乙型肝炎病毒標志物陽性，并持續(xù)至滿月者。新生兒出生后經過最好的預防措施，至生后6個月以上HBsAg持續(xù)陽性者。HBV宮內感染指：新生兒出生時從其外周靜脈采血測到HBV復制標志物存在，且持續(xù)陽性3個月以上，盡管同樣采用主被動聯合免疫，但近期無免疫效果。通常認為血清中循環(huán)血中HBV-DNA水平判斷宮內感染比血清學可靠。由于診斷標準不統一，各種預防措施的效果就無法比較，因此迫切需要加以統一。第十四頁，共四十四頁。整理課件產時感染(gǎnrǎn)產時感染在分娩過程中，嬰兒吞咽HBV感染母親的血液、羊水及陰道分泌物，或者上述含病毒的物質滲入患兒破損的皮膚黏膜，也是導致HBV母嬰傳播的一種方式，目前，分娩方式的選擇是否影響乙型肝炎的母嬰傳播尚有一些爭論，有些學者認為，由于現在積極的主動及被動免疫(bèidònɡm(xù)iǎnyì)，剖宮產與自然分娩在減少免疫失敗方面差異無統計學意義。第十五頁，共四十四頁。整理課件產后(chǎnhòu)感染母乳喂養(yǎng)而引起主要是接觸母親唾液也與含大量病毒的母親經血污染環(huán)境有關乳頭皸裂出血(chūxiě)時可使嬰兒經口腔直接感染第十六頁，共四十四頁。整理課件母乳在母嬰傳播(chuánbō)中的作用母乳在母嬰傳播(chuánbō)中的作用尚有爭議HBeAg陽性母親母乳中DNA含量較高，與其血清中DNA含量有關；初乳中HBVDNA較高，而24小時后多數母乳未檢測到HBV；聯合免疫后是否母乳喂養(yǎng)對嬰兒HBV感染發(fā)生并無明顯差別。目前認為嬰兒出生后只要接受免疫，不勸阻AsC母親哺乳，但對于血清學標志物HBsAg、HBeAg及HBcAg陽性母親喂奶需慎重考慮。第十七頁，共四十四頁。整理課件乙肝父嬰傳播(chuánbō)已有報道在父親HBV陽性而母親HBV陰性的引產兒發(fā)現HBV感染。也有報道在父親HBV陽性而母親HBV陰性的活產嬰兒出生時即檢出HBV感染標志物。有研究對HBsAg攜帶者117個家庭234個個體進行研究，表明(biǎomíng)HBsAg陽性者可通過父親遺傳傳遞給子代。另一項通過比較父親與子代縮寫HBV的S基因451-650段序列同源性并作基因分型，進一步證實了HBV的父嬰傳播途徑。第十八頁，共四十四頁。整理課件乙肝父嬰傳播(chuánbō)機制？HBV-DNA存在于乙肝患者精子頭部細胞漿中，受精時進入卵細胞，在胚胎形成(xíngchéng)過程中，HBV不斷地增值，所形成(xíngchéng)的子代就會成為乙肝患者或攜帶者。這種遺傳傳遞在HBV的傳播中的地位及將來的轉歸都是未知的問題。如果遺傳傳遞確實存在，無疑為全面控制HBV感染增加了新的困難。第十九頁，共四十四頁。整理課件乙肝的母嬰傳播(chuánbō)阻斷建立并完善圍生期保健制度孕婦篩檢：應將HBV血清學標志物檢測納入產前常規(guī)檢查項目向HBsAg陽性的育齡婦女廣泛宣傳有效防止HBV母嬰傳播的知識高病毒載量孕婦孕期的合理抗病毒治療免疫阻斷：主動免疫：疫苗接種被動免疫(bèidònɡm(xù)iǎnyì)：乙型肝炎免疫球蛋白主動-被動聯合免疫：疫苗接種+乙型肝炎免疫球蛋白

第二十頁，共四十四頁。整理課件乙肝母嬰傳播阻斷(zǔduàn)-聯合免疫對HBsAg陽性母親所生的新生兒，應在出生24小時內盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白（最好在生后12小時內），計量(jìliàng)應大于等于100國際單位；同時在不同部位接種10ug重組酵母或20ug中國倉鼠卵母細胞（CHO）乙型肝炎疫苗，間隔1和6個月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗（各10ug重組酵母或20ugCHO乙型肝炎疫苗）。在新生兒出生后12小時內先注射1針乙型肝炎免疫球蛋白，1個月后再注射第2針乙型肝炎免疫球蛋白，并同時在不同部位接種一針10ug重組酵母或20ugCHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗（各10ug重組酵母或20ugCHO乙型肝炎疫苗）。新生兒在出生12小時內注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳。第二十一頁，共四十四頁。整理課件乙肝的母嬰傳播(chuánbō)阻斷主動免疫--暴露前預防；暴露后預防乙型肝炎疫苗，0、1、6月共3針有效成分--HBsAg，誘導機體產生抗-HBs接種部位--新生兒為臀前部外側肌肉內注射效果(xiàoguǒ)--第二針后抗-HBs陽性，>10mlu/ml維持時間長--15-20年抗-HBs轉陰后有無保護力？--免疫記憶第二十二頁，共四十四頁。整理課件母親(mǔqīn)HBsAg陰性但其他家庭成員HBsAg陽性取決于攜帶者與新生兒接觸的密切程度不與新生兒密切接觸：0、1、6方案全程(quánchéng)接種疫苗與嬰兒密切接觸：除接種疫苗外，最好注射一支HBIG。如果新生兒沒有注射HBIG：5-6周齡前，攜帶者不要與新生兒密切接觸。在接種第2針疫苗后2周，通常體內就產生較高水平的抗-HBs，能預防HBV的感染第二十三頁，共四十四頁。整理課件乙肝疫苗母嬰阻斷(zǔduàn)失敗宮內感染HBV疫苗(yìmiáo)逃避變異：HBVa抗原決定簇變異株，最常見的是G145R變異新生兒機體免疫功能低下母親HBV感染狀況：HBeAg陽性與HBV-DNA水平第二十四頁，共四十四頁。整理課件母嬰傳播阻斷(zǔduàn)失敗原因-宮內感染HBV宮內感染(gǎnrǎn)可造成特異性刺激時抗原提呈細胞和Th1、Th2型細胞因子反應均呈低下。而Th1型細胞因子低下使機體不能清除病毒，Th2細胞因子低下與使機體對乙肝疫苗的無應答、不能產生抗-HBs。宮內傳播是導致嬰兒出生后乙肝疫苗接種失敗的主要原因。第二十五頁，共四十四頁。整理課件母嬰傳播阻斷失敗(shībài)原因-病毒變異病毒變異：HBVS基因(jīyīn)編碼的HBsAg是病毒包膜的主要蛋白成分，它還攜帶兩對相互排斥的亞型決定簇，由于半胱氨酸形成的二硫鍵作用，使a決定簇在病毒顆粒表面形成兩個環(huán)狀結構，其中第2環(huán)是a決定簇免疫原性所必須的最小序列。機體針對a決定簇產生的抗體，可預防各亞型HBV感染。第二十六頁，共四十四頁。整理課件母嬰傳播(chuánbō)阻斷失敗原因-病毒變異病毒變異：自從1990年意大利學者Carman首次報道使用乙肝疫苗后出現a決定簇變異逃逸變異株，S基因變異特別是a決定簇變異引起廣泛重視(zhòngshì)，并發(fā)現多個變異位點，其中最常見是HBV第587位堿基鳥嘌呤（G）被腺嘌呤（A）替代，導致HBsAg第145位甘氨酸被精氨酸替代（位于a決定簇內）。這些變異均可使a決定簇二級或三級結構改變，成為免疫逃逸變異株以抵抗HBV疫苗。第二十七頁，共四十四頁。整理課件母嬰傳播阻斷(zǔduàn)失敗原因-機體因素機體因素：乙肝疫苗應答表現為主要組織相容性復合體（MHC）依賴(yīlài)顯性遺傳，不同地區(qū)無（低）應答者的MHC表現型不相同，推測可能與這些MHC表現型機體抗原特異性Th細胞活性的缺陷有關。HIV、CMV等感染后，使機體免疫功能低下，對乙肝疫苗也呈無（低）應答。第二十八頁，共四十四頁。整理課件預防再感染(gǎnrǎn)及交叉感染(gǎnrǎn)HBV攜帶產婦喂奶前應洗凈雙手及乳房喂養(yǎng)嬰兒(yīngér)的餐具如小杯小勺都應煮沸消毒后使用產婦餐具單獨使用，用煮沸消毒產婦盡可能減少和嬰兒口對口親嘴、喂食等產婦或嬰兒有皮膚破損時，應注意立即包扎止血，防止交叉感染第二十九頁，共四十四頁。整理課件目前臨床(línchuánɡ)研究中的熱點問題孕婦(yùnfù)傳染性大小的標志？孕婦是否需要注射免疫球蛋白？剖宮產能否預防母嬰傳播？乙型肝炎母親的母乳喂養(yǎng)？新生兒注射HBIG的時間及劑量第三十頁，共四十四頁。整理課件孕婦傳染性大小(dàxiǎo)的標志以前的研究中主要是以e抗原是否陽性作為傳染性大小的標志，普遍認為雙陽性母親的傳染性明顯比單純HBsAg陽性母親要大但今年來發(fā)現，e抗原陰性有兩種可能性：一是HBVDNA復制減少，傳染性減少；但也有另一種可能為病毒發(fā)生變異，在這種情況下，e抗原雖然陰性，但HBVDNA仍在復制，傳染性仍然較大，特別在我國，由于是以B、C基因型為主，更易發(fā)生這種變異。因此對于孕婦傳染性的大小的判定，HBVDNA的檢測似比e系統的檢測更為(ɡènɡwéi)可靠。第三十一頁，共四十四頁。整理課件有效(yǒuxiào)？孕期免疫方法：就是指在妊娠第28、32、36周，對孕婦注射3次乙肝免疫球蛋白，可能機制是：HBIG可與母血中的HBsAg結合，同時(tóngshí)激活補體系統，增強體液免疫，消除乙肝病毒，降低母血中的病毒載量，防止和減少正常細胞被感染：孕20周后，胎盤滋養(yǎng)層細胞具有主動從母體傳輸IgG型抗體給胎兒的功能，以妊娠后期4-6周這一轉運活性最明顯，孕后期多次注射HBIG可使抗-HBs經胎盤攝取，使胎兒獲得被動免疫：孕后期應用HBIG可調節(jié)孕婦體內Th1/Th2平衡趨向Th1占優(yōu)勢，而Th1類細胞因子的優(yōu)勢有利于乙肝病毒的清除。第三十二頁，共四十四頁。整理課件存在(cúnzài)問題隨機對照(duìzhào)，根據孕婦的意向決定分組；或用既往病例做對照(duìzhào)。宮內感染的診斷標準不一臍帶血、出生時新生兒外周血、出生12個月外周血：HBsAg數據的不一致，部分研究結果的可靠性存在疑問

第三十三頁，共四十四頁。整理課件宮內傳播發(fā)生的時間(shíjiān)還未明確目前大多數的看法是，宮內傳播主要發(fā)生在妊娠末期，即妊娠最后3個月，因此很多預防措施都是由妊娠第28周開始；但這一看法并未得到公認有人根據引產(yǐnchǎn)胎兒肝臟內HBVDNA檢測結果，發(fā)現妊娠第15、17、21、25、26、30周均有陽性者（3個月為流產胎兒，不包括在內）。如果這一看法得到證實，則開始預防的時間似應有所改變。第三十四頁，共四十四頁。整理課件孕婦(yùnfù)是否需要注射免疫球蛋白？？莊輝教授：不需要給孕婦注射乙肝免疫球蛋白，此法并不能降低孕婦體內的乙肝病毒水平，世界衛(wèi)生組織建議的乙肝免疫策略(cèlüè)中沒有給孕婦注射乙肝免疫球蛋白的內容，我國衛(wèi)生部建議的乙肝免疫策略(cèlüè)中也無此法。乙肝病毒的母嬰傳播主要發(fā)生在母親分娩過程中，嬰兒出生后注射乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗就可以預防了。因此，給孕婦注射乙肝免疫球蛋白是不必要的，也不能作為日后哺乳的條件。第三十五頁，共四十四頁。整理課件妊娠晚期(wǎnqī)肌注HBIG預防HBV宮內傳播？

缺乏科學依據

很可能無效第三十六頁，共四十四頁。整理課件剖宮產是否是阻斷HBV母嬰傳播的有效(yǒuxiào)措施？支持者的相關研究：241例HBV-DNA陽性產婦分娩的新生兒，陰道分娩組新生兒出生后24小時內股靜脈HBVDNA陽性率為29%，剖宮產組的陽性率為15%。臺灣對乙肝表面抗原、e抗原雙陽性母親所生的447例嬰兒采用0、1、6程序的免疫法，經一年訪觀察，認為剖宮產加乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白是目前防母嬰產道傳播乙肝病毒的最好(zuìhǎo)手段。反對者認為無效，缺乏詢證醫(yī)學充足的證據。第三十七頁，共四十四頁。整理課件HBsAg陽性母親喂養(yǎng)(wèiyǎng)的問題乙肝病毒主要經破損的皮膚和黏膜進入血液傳播，不是經消化道傳播有研究將含有乙肝病毒的血液通過胃管注入黑猩猩的胃內，黑猩猩不發(fā)病，但如果用牙刷刷它的牙齦，再將含有乙肝病毒的血液涂在它的牙齦上，結果黑猩猩發(fā)病，說明病毒是通過破損的牙齦黏膜進入血液而感染(gǎnrǎn)的流行病學對照研究已經證實，只要出生后立即注射了乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，母乳喂養(yǎng)與不是母乳喂養(yǎng)的嬰兒感染乙肝病毒的危險性沒有顯著差異。第三十八頁，共四十四頁。整理課件HBsAg陽性(yángxìng)母親喂養(yǎng)的問題取決于新生兒體內有無抗-HBs新生兒注射了HBIG，同時接種了乙肝疫苗，母乳喂養(yǎng)一般不會感染(gǎnrǎn)；3-4周齡時最好再注射一次HBIG新生兒沒有注射HBIG，在6周齡前盡量避免母乳喂養(yǎng)，因新生兒體內沒有抗-HBs，對HBV沒有免疫力。第三十九頁，共四十四頁。整理課件HBsAg陽性母親喂養(yǎng)(wèiyǎng)的問題目前部分觀點：只要母體血液中的乙肝病毒DNA陰性