藥品生產(chǎn)驗(yàn)證工藝驗(yàn)證

關(guān)于藥品生產(chǎn)驗(yàn)證工藝驗(yàn)證1第1頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三2

一、概述（一）目的工藝驗(yàn)證目的是證實(shí)某一工藝過程確實(shí)能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。即通過驗(yàn)證,證明被驗(yàn)證的產(chǎn)品工藝處于“受控狀態(tài)”第2頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三3重要性：

產(chǎn)品質(zhì)量保證目標(biāo)：

1、產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和產(chǎn)生應(yīng)符合優(yōu)質(zhì)、安全和有效的原則；

2、產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)在藥品生產(chǎn)全過程中形成；

3、生產(chǎn)工藝中的每一個(gè)環(huán)節(jié)都能得到控制。

工藝驗(yàn)證是確保質(zhì)量目標(biāo)的關(guān)鍵要素。

第3頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三4

產(chǎn)品質(zhì)量全過程體現(xiàn)環(huán)節(jié)

質(zhì)量產(chǎn)生階段-------市場調(diào)研,產(chǎn)品開發(fā)

質(zhì)量形成階段-------藥品生產(chǎn),過程監(jiān)控

質(zhì)量實(shí)現(xiàn)階段-------產(chǎn)品上市,用戶反映第4頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三5（二）含義

驗(yàn)證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)。[規(guī)范]附則第八十五條

驗(yàn)證對象

目的活動(dòng)過程體現(xiàn)方式第5頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三6意義：

驗(yàn)證是正確地、有效地實(shí)施GMP的基礎(chǔ)。

GMP特點(diǎn)：

（1）體現(xiàn)在文件的全面性和重要性上

GMP的四個(gè)一切：一切行為有規(guī)范、記錄、復(fù)核、監(jiān)控。

（2）體現(xiàn)在GMP的動(dòng)態(tài)管理上動(dòng)態(tài)管理的重要舉措：①過程監(jiān)控

②驗(yàn)證/再驗(yàn)證③不斷修訂規(guī)程④始終如一的培訓(xùn)、教育、達(dá)到知識的增值。第6頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三7

（3）

體現(xiàn)在藥品生產(chǎn)全過程監(jiān)控上全過程監(jiān)控重點(diǎn)在以下五個(gè)環(huán)節(jié)：

物料采購--———供應(yīng)商QS審核

物料使用-----------驗(yàn)收入庫中間產(chǎn)品流傳------過程監(jiān)控成品銷售------------成品放行藥品退貨等---------市場監(jiān)督等第7頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三8

（4）

體現(xiàn)在質(zhì)量觀念的轉(zhuǎn)變上

質(zhì)量控制--事后把關(guān)抓結(jié)果轉(zhuǎn)變到事先控制抓原因；質(zhì)量內(nèi)涵--“符合性”轉(zhuǎn)變到“適用性”。（5）體現(xiàn)在嚴(yán)密的、有效運(yùn)行的QAS上

實(shí)施GMP的過程也是QAS運(yùn)行的過程。預(yù)防性的企業(yè)文化要素就體現(xiàn)在對質(zhì)量意識的理念上和質(zhì)量體系的建設(shè)上，這也是實(shí)施GMP的中心指導(dǎo)思想。第8頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三9

具體體現(xiàn)有：

1、驗(yàn)證是一個(gè)證實(shí)或確認(rèn)設(shè)計(jì)的過程；

2、驗(yàn)證是一個(gè)確立文件的過程；

3、驗(yàn)證是一個(gè)提前發(fā)現(xiàn)問題的過程。

（驗(yàn)證時(shí)可安排最差條件試驗(yàn)、極限試驗(yàn)和挑戰(zhàn)性試驗(yàn)）第9頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三10

最差條件試驗(yàn):

指導(dǎo)致失敗幾率比正常情況高得多的試驗(yàn)條件。

極限試驗(yàn):

指采用控制指標(biāo)的上下限試驗(yàn)。

挑戰(zhàn)性試驗(yàn)：

指在滅菌或清潔驗(yàn)證時(shí)，加入活菌試驗(yàn)。第10頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三11（三）驗(yàn)證、確認(rèn)與認(rèn)證

1、驗(yàn)證（ISO8402）

通過檢查和提供客觀證據(jù),表明規(guī)定的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可。

2、確認(rèn)（ISO8402）通過檢查和提供客觀證據(jù),表明一些針對某一特定予期用途的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可。第11頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三12

3、認(rèn)證

“第三方依據(jù)程序，對產(chǎn)品、過程或服務(wù)，符合規(guī)定的要求，給予的書面保證?！?/p>

4、

藥品GMP認(rèn)證：“是國家依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施監(jiān)督檢查，并取得認(rèn)可的一種制度，是藥品生產(chǎn)全過程是否符合藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)。”

認(rèn)證機(jī)構(gòu)認(rèn)證依據(jù)認(rèn)證對象認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證證書第12頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三13參考資料

資料名稱

組編部門

出版社

日期藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南

制藥工業(yè)協(xié)會(huì)

化學(xué)工業(yè)出版社2001.8中藥GMP實(shí)施手冊中國中藥協(xié)會(huì)電大出版社2001.9

[一]GMP第13頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三14

[二]驗(yàn)證

資料名稱

組編部門

出版社

日期

藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南SFDA藥品認(rèn)證管理中心化學(xué)工業(yè)出版社2003.

藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南(中藥部分)SFDA藥品認(rèn)證管理中心化學(xué)工業(yè)出版社第14頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三15[三]認(rèn)證

資料名稱組編部門出版社

日期

藥品GMP檢查指南（通則）

SFDA藥品認(rèn)證管理中心化學(xué)工業(yè)出版社藥品GMP檢查指南（中藥制劑，中藥飲片分冊）（生物制劑分冊）SFDA藥品認(rèn)證管理中心化學(xué)工業(yè)出版社第15頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三16（四）工藝驗(yàn)證與工藝試驗(yàn)

時(shí)段

內(nèi)容

目的工藝試驗(yàn)工藝開發(fā)過程中工藝條件的優(yōu)選試驗(yàn)確定最佳工藝條件工藝驗(yàn)證正式投產(chǎn)前工藝條件的穩(wěn)定性考察證實(shí)設(shè)定的工藝條件穩(wěn)定、可靠第16頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三17二、工藝驗(yàn)證方式與條件 1、前驗(yàn)證

前驗(yàn)證是指新工藝、（新產(chǎn)品、新設(shè)備等）在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。前驗(yàn)證常用于：產(chǎn)品要求高或有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品；靠生產(chǎn)控制或成品檢驗(yàn)不足以確保重現(xiàn)性的工藝過程；缺乏歷史資料的新產(chǎn)品、新工藝、新設(shè)備、新系統(tǒng)等。第17頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三18（1）條件

1)有較充分和完整的設(shè)計(jì)開發(fā)資料;2)試驗(yàn)記錄，記錄中反映出數(shù)據(jù)沒有明顯的異常波動(dòng)情況；

3)設(shè)計(jì)參數(shù)已經(jīng)優(yōu)選確定，控制范圍已明確；

4)產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)已有結(jié)論。第18頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三19（2）步驟

預(yù)驗(yàn)證------從中試開始，確認(rèn)工藝條件的（合理性）；運(yùn)行驗(yàn)證----確定商業(yè)批次的試生產(chǎn)，制定現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝規(guī)程；（適用性）性能驗(yàn)證----驗(yàn)證現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程可控性和重現(xiàn)性，確立正式的工藝規(guī)程；（穩(wěn)定性）產(chǎn)品驗(yàn)證----按工藝流程進(jìn)行系統(tǒng)的驗(yàn)證，產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)要求。（符合性）

第19頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三202、同步驗(yàn)證 同步驗(yàn)證是指生產(chǎn)中某項(xiàng)工藝、設(shè)備或系統(tǒng)等運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。（1）條件各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分；生產(chǎn)條件較穩(wěn)定，有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)和把握；過程監(jiān)控計(jì)劃較完善；相關(guān)內(nèi)容的驗(yàn)證結(jié)論穩(wěn)定、可靠。第20頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三21（2）步驟

確定驗(yàn)證對象；確定驗(yàn)證的文件依據(jù)；確定變量標(biāo)準(zhǔn)及限度范圍；確定試驗(yàn)項(xiàng)目、內(nèi)容、數(shù)量、批次及記錄方式；確定取樣、檢測、數(shù)據(jù)分析方式和方法；按規(guī)定進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，并記錄；數(shù)據(jù)分析、結(jié)果、結(jié)論、評價(jià)等；批準(zhǔn)結(jié)論。第21頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三223、回顧性驗(yàn)證

回顧性驗(yàn)證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)，旨在證實(shí)正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗(yàn)證。（1）條件歷史資料較完整，能取到足夠的連續(xù)批次或生產(chǎn)時(shí)間的數(shù)據(jù)；有以數(shù)值表示的，可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的檢測結(jié)果；產(chǎn)品的質(zhì)量數(shù)據(jù)能確切的反映出相應(yīng)的工藝條件；有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的，且始終處于受控狀態(tài)。第22頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三23（2）步驟

確定驗(yàn)證對象；根據(jù)驗(yàn)證對象確定選用的歷史資料；按隨機(jī)取樣的原則及選用的數(shù)理統(tǒng)計(jì)工具收集數(shù)據(jù)；按規(guī)定方法進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總、整理；按統(tǒng)計(jì)規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；按判斷原則得出結(jié)論；結(jié)論經(jīng)規(guī)定程序?qū)徍?、批?zhǔn)；按提供的信息改進(jìn)、提高。第23頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三244、再驗(yàn)證

再驗(yàn)證是指對產(chǎn)品已經(jīng)驗(yàn)證過的生產(chǎn)工藝、（關(guān)鍵設(shè)施及設(shè)備、系統(tǒng)或物料）產(chǎn)品，在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的驗(yàn)證。以下情況常需進(jìn)行再驗(yàn)證：關(guān)鍵工藝、設(shè)施、設(shè)備等生產(chǎn)一定周期后；影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變時(shí)；趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差；批次量發(fā)生數(shù)量級變更；法規(guī)要求或體系認(rèn)證需要再驗(yàn)證。第24頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三25五、工藝驗(yàn)證的相關(guān)內(nèi)容

工藝驗(yàn)證必須在以下相關(guān)內(nèi)容驗(yàn)證的基礎(chǔ)上進(jìn)行，排除其它影響因素后的工藝驗(yàn)證結(jié)論才真實(shí)、可靠。工藝驗(yàn)證涉及的相關(guān)驗(yàn)證，包含了藥品生產(chǎn)驗(yàn)證的全部內(nèi)容。第25頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三26（一）廠房驗(yàn)證

適應(yīng)工藝流程的廠房布局；適應(yīng)生產(chǎn)規(guī)模的空間和面積；適應(yīng)制藥衛(wèi)生的生產(chǎn)環(huán)境；適應(yīng)劑型要求的潔凈度級別及其控制參數(shù)等。第26頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三27（二）設(shè)施驗(yàn)證

空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、除塵系統(tǒng)等應(yīng)符合設(shè)計(jì)要求；水、電、氣、汽、冷等公用工程系統(tǒng)應(yīng)滿足工藝要求。第27頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三28（三）設(shè)備驗(yàn)證

設(shè)備驗(yàn)證是指對藥品生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、運(yùn)行及性能的正確性及工藝適應(yīng)性的測試和評估，證實(shí)該設(shè)備能達(dá)到設(shè)計(jì)要求及規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)，并能滿足藥品生產(chǎn)的需要。第28頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三29設(shè)備驗(yàn)證程序： 《1》預(yù)確認(rèn)----對設(shè)備設(shè)計(jì)與選型的確認(rèn)。

1）內(nèi)容設(shè)備性能的適用性；動(dòng)力、能源的配套性；供應(yīng)商的可信性等。

第29頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三30

2）文件設(shè)備的設(shè)計(jì)要求（材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、零件、計(jì)量等）；各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)要求；設(shè)備的先進(jìn)性、價(jià)格；供應(yīng)商的基本情況等。第30頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三31《2》安裝確認(rèn)----對設(shè)備安裝情況的確認(rèn)1）內(nèi)容設(shè)備的開箱驗(yàn)收；安裝地點(diǎn)及安裝狀況；計(jì)量儀表的精確度及通用性；設(shè)備相應(yīng)的公用設(shè)施配套情況；部件與備件的配套與清點(diǎn)等。第31頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三322）文件

設(shè)備規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)與使用說明書；設(shè)備安裝圖及質(zhì)量驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)；設(shè)備部件與備件清單；設(shè)備相應(yīng)的公用工程及建筑設(shè)施資料；安裝、操作、清潔的SOP草案有關(guān)記錄表格等。第32頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三33《3》運(yùn)行確認(rèn) 1）內(nèi)容按SOP草案對設(shè)備的單機(jī)或系統(tǒng)進(jìn)行空載試車；考察設(shè)備運(yùn)行參數(shù)的波動(dòng)性；對儀表在確認(rèn)前后各進(jìn)行一次校驗(yàn)，以確定其穩(wěn)定、準(zhǔn)確；設(shè)備運(yùn)行的穩(wěn)定性；

SOP草案的適應(yīng)性。第33頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三342）文件

安裝確認(rèn)記錄與報(bào)告；

SOP草案；運(yùn)行確認(rèn)項(xiàng)目、試驗(yàn)方法、標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)及限度范圍；設(shè)備各部件用途說明；儀器、儀表校驗(yàn)記錄及合格證；工藝過程的詳細(xì)描述等。第34頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三35《4》性能確認(rèn) 1）內(nèi)容空白料或代用品試生產(chǎn)；產(chǎn)品實(shí)物試生產(chǎn)；進(jìn)一步考察運(yùn)行確認(rèn)中參數(shù)的穩(wěn)定性；產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)；2）文件設(shè)備使用SOP；產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程或產(chǎn)品崗位SOP；產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程等。第35頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三36（四）物料驗(yàn)證

藥品生產(chǎn)的物料驗(yàn)證主要是對物料質(zhì)量的確認(rèn)，也包括對主要輔料和包裝材料的確認(rèn)。

內(nèi)容1、物料供應(yīng)商質(zhì)量體系的評估；2、物料穩(wěn)定性試驗(yàn)；3、物料試生產(chǎn)，確立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。第36頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三37（五）清洗驗(yàn)證

清洗驗(yàn)證是指對設(shè)備、管道、容器具等清洗有效性的驗(yàn)證，目的是證明所采用的清洗方法確能避免產(chǎn)品及洗滌劑殘留的污染。1、對象制劑設(shè)備、毒性藥材生產(chǎn)設(shè)備，(如蒸、炒、炙、煅)以及提取、濃縮、干燥、粉碎等設(shè)備、管道及容器具等。第37頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三382、清洗SOP內(nèi)容 1）明確清潔人員的職責(zé)及清洗過程中的注意問題；2）明確清潔的對象及具體要求；3）明確清潔的范圍及步驟；4）清潔劑的名稱及配制方法；5）所用清潔工具及其清洗、干燥、存放；6）清潔過程的記錄及監(jiān)控；7）清潔后設(shè)備的儲(chǔ)存期和有效期，及超期處理辦法；8）清潔SOP的培訓(xùn)。第38頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三393、檢查 《1》取樣

1）洗液法：取清洗后最終淋洗水定容后作為被檢樣品；

2）擦拭法：常用清潔棉簽擦拭指定區(qū)域的一定面積定容后作為被檢樣品。第39頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三40《2》可接受標(biāo)準(zhǔn) 1）殘留量限度

①化學(xué)殘留量10ppm

（上批產(chǎn)品對下批產(chǎn)品的污染量10mg/kg）

②生物活性成分

1‰

（上批產(chǎn)品的殘留量其正常治療日劑量的1‰）

③不得有可見殘留痕跡

2）微生物限度

3）其它如pH值、澄清度、定性等第40頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三41《3》可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定 取樣時(shí)需確定的參數(shù)：

1）下一品種的批量（A）

2）最后一次情洗液體積（B）

3）取樣面積[25cm2]（C）

4）與產(chǎn)品接觸的總表面積（D）

5）取樣效率，一般以50%計(jì)（E）

6）藥理活性最低劑量（F）

7）日最高劑量（G）第41頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三42殘留量限度計(jì)算：

10ppm 0.001(1‰)

洗液法10ppm×A×E/B0.001×F×A/G×1/B×E

擦拭法10ppm×A×E×C/D0.001×F×A/G×C/D×E

微生物限度：洗液法

50CFU/ml

擦拭法

100CFU/棉簽 （非無菌制劑）

第42頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三43

示例《1》（混合設(shè)備）洗液法：已知甲產(chǎn)品溶解度最小,即最難清洗,則在甲產(chǎn)品生產(chǎn)后進(jìn)行清洗，取最終淋洗水作殘留量限度檢測。乙為批量最小產(chǎn)品，170kg/批（A）

E=50%B=25000ml

則對照品取樣量為：

10ppm50%1.71011g/25000ml=34g/

ml

設(shè)最終淋洗水取50ml

則甲產(chǎn)品取樣量為：

3450/1000=1.7mg定容后（50ml）為比色可接受標(biāo)準(zhǔn)的對照品溶液。第43頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三44示例《2》混合設(shè)備驗(yàn)證方案

項(xiàng)目名稱：三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)清潔驗(yàn)證驗(yàn)證編號：驗(yàn)證方案審批表：（略）驗(yàn)證小組成員及分工：（略）一、概述

1、設(shè)備名稱：三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)

2、設(shè)備型號：SBH-6003、生產(chǎn)廠家：

4、企業(yè)設(shè)備編號：第44頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三45二、驗(yàn)證目的

確認(rèn)擬定的清潔操作規(guī)程的適用性。即按清潔規(guī)程對混合機(jī)清洗后、證明上批產(chǎn)品的污染量控制在允許限度內(nèi)，確保產(chǎn)品質(zhì)量。

第45頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三46

三、驗(yàn)證條件

1、文件依據(jù)（1）三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)清潔SOP；（2）產(chǎn)品溶解度試驗(yàn)結(jié)果；（3）甲產(chǎn)品含量測定檢驗(yàn)操作規(guī)程；（4）微生物限度檢驗(yàn)操作規(guī)程；（5）清潔度檢查方法

2、設(shè)備、計(jì)量器具

（1）混合機(jī)設(shè)備驗(yàn)證結(jié)論符合要求；（2）計(jì)量器具、測試儀器、設(shè)備容器等檢定合格；（3）其它。第46頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三47四、驗(yàn)證內(nèi)容

（一）產(chǎn)品選擇

產(chǎn)品

甲

乙

丙

丁

批量（kg）300250350250

水中溶解度++++++++

甲產(chǎn)品溶解度最小，即最難清洗，選擇在總混甲產(chǎn)品換丁產(chǎn)品（批量最?。┖筮M(jìn)行清洗。第47頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三48（二）清洗流程

1、可拆卸部分：

拆下投料、出料口蓋及部件

在清洗間飲用水洗凈無污物用純化水沖洗干凈晾干使用前用75%乙醇擦拭2、不可拆卸部分：擦拭混合機(jī)外壁及機(jī)座等部位以飲用水沖洗混合機(jī)內(nèi)壁無污物用定量純化水沖洗2次晾干使用前用75%乙醇擦拭第48頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三49（三）清洗可接受標(biāo)準(zhǔn)

1、殘留量限度（1）化學(xué)殘留量≤10ppm（2）生物活性殘留量≤1‰（3）清潔度①設(shè)備內(nèi)表面無可見殘留物痕跡；②白布擦拭無污跡；③最終淋洗水澄清。2、微生物限度

≤100CFU/ml+（純化水空白對照）CFU/ml3、其它第49頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三50（四）可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定

1、有關(guān)參數(shù)：

A=250kgB=25000mlC=25cm2E=50%D：混合機(jī)r=60cmh=200cmD=2πrh+πr2

2=9796898000

cm2F：甲產(chǎn)品劑量每日2~3次，每次1~2片，每片0.25g，

F=250mgG：丁產(chǎn)品劑量每日3次，每次2~4片，每片0.30g，

G=300mg2、生物活性殘留量：可接受甲產(chǎn)品殘留量限度為：

0.001×250mg×250000000mg/3600mg×25㎝2×

2

/98000㎝2×50%=4.42mg/棉簽第50頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三51

（五）驗(yàn)證試驗(yàn)

1、清洗混合機(jī)（按混合機(jī)清潔SOP操作）清洗記錄

可拆卸部分

不可拆卸部分

備注生產(chǎn)品種換產(chǎn)品種清洗內(nèi)容清洗時(shí)間清洗程序清洗劑目測結(jié)果

操作人復(fù)查人日期第51頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三522、效果評價(jià) （1）殘留量限度檢測

①取樣驗(yàn)證小組內(nèi)質(zhì)量人員用合適溶劑（產(chǎn)品檢驗(yàn)操作規(guī)程規(guī)定溶劑）濕潤2個(gè)棉簽，分別在混合設(shè)備上下接口部位按55cm進(jìn)行擦拭取樣。取樣時(shí)應(yīng)平穩(wěn)而緩慢地擦拭混合設(shè)備內(nèi)表面，先縱向移動(dòng)，翻轉(zhuǎn)棉簽后橫向移動(dòng)，每支棉簽擦拭應(yīng)覆蓋（25cm2

）整個(gè)表面。棉簽以適量溶劑洗脫后為檢品。

②檢測對照品：精密稱取甲產(chǎn)品4.42mg/2(2個(gè)棉簽)=2.21mg按甲產(chǎn)品檢驗(yàn)操作規(guī)程含量測定項(xiàng)下檢測，得含量值（對）

檢品：按上法操作，得含量值（檢）第52頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三53

③判斷可接受結(jié)果應(yīng)：檢品含量值④結(jié)果記錄

批次

對照品含量

檢品含量

結(jié)果批號1批號2批號3對照品含量值。測試人復(fù)核人日期第53頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三54（2）微生物限度

①取樣同殘留物限度檢驗(yàn)，應(yīng)用無菌棉簽蘸取少量生理鹽水濕潤后取樣。②檢測以滅菌生理鹽水搖勻后，按微生物限度檢驗(yàn)操作規(guī)程檢測。

③判斷微生物數(shù)

100CFU/ml+（純化水空白對照）CFU/ml

④記錄

批次100+空白對照

檢品數(shù)結(jié)果

批號1

批號2

批號3

測試人復(fù)核人日期第54頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三55（3）清潔度

①以潔凈白布擦拭應(yīng)無污跡和無殘留物痕跡。②取最終淋洗水50ml與純化水50ml分置比色管對比，應(yīng)一樣澄清。

③記錄

項(xiàng)目

要求批號1批號2批號3備注白布擦拭無污跡比色對照應(yīng)澄清

結(jié)果

測試人復(fù)核人日期第55頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三56

注：

《1》驗(yàn)證試驗(yàn)的每項(xiàng)內(nèi)容要求至少重復(fù)次；

《2》含量應(yīng)做平行樣，相對誤差符合要求后以平均值記錄；

《3》檢驗(yàn)原始數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)分析置附件。

五、綜合分析與總體評價(jià)（包括偏差分析與漏項(xiàng)說明）六、總結(jié)論第56頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三57七、再驗(yàn)證計(jì)劃

1、定期2年后再驗(yàn)證；

2、清潔規(guī)程修改；

3、清潔劑改變；

4、品種改變或增加新品種；

5、設(shè)備更新等。八、確立文件（略）注：混合機(jī)清潔SOP中含清潔效果評價(jià)方法，生產(chǎn)中設(shè)備清潔后，做清潔度檢查。九、審批意見審核人批準(zhǔn)人日期十、驗(yàn)證證明（證書、證明或其它）第57頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三58

當(dāng)可接受標(biāo)準(zhǔn)量很小時(shí),樣品處理方法：

<1>對照品溶液加入法

<2>增加取樣面積或取樣量

<3>濃縮法第58頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三59（六）檢驗(yàn)方法驗(yàn)證：為確保檢驗(yàn)方法的準(zhǔn)確、可靠進(jìn)行的驗(yàn)證。

1、內(nèi)容

1）人員---------消除操作誤差；

2）分析儀器---性能穩(wěn)定；

3）檢驗(yàn)方法---適用性試驗(yàn)。第59頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三60

2、適用性試驗(yàn)

1）準(zhǔn)確度試驗(yàn)--測定值與真值的接近程度；

（如對照、空白、加樣回收率試驗(yàn)等。）

2）精密度試驗(yàn)---一組測量值彼此的符合程度；

3）線性范圍試驗(yàn)---

線性：所用分析方法在給定范圍內(nèi)取得與樣品中供試物濃度成比例的試驗(yàn)結(jié)果的能力；

范圍：利用給定分析方法取得精密度、線性

均符合要求的供試物濃度的變化范圍。 第60頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三614）選擇性試驗(yàn)

指檢品中共存多種成分時(shí)，對其中某種成分準(zhǔn)確和專屬的檢測能力。

5）檢測限試驗(yàn)

指測量方法在規(guī)定條件下對樣品中供試物最低檢測限度。

6）其它

如定量限、耐用性、重現(xiàn)性等。

檢驗(yàn)方法驗(yàn)證也可在工藝條件無變化，且有完整的批記錄情況下，收集一定數(shù)量的數(shù)據(jù)做回顧性驗(yàn)證。第61頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三62（七）產(chǎn)品驗(yàn)證

證明全過程的生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品驗(yàn)證（產(chǎn)品性能驗(yàn)證 ），按每個(gè)品種進(jìn)行，是在各工序工藝驗(yàn)證合格的基礎(chǔ)上進(jìn)行的系統(tǒng)的全過程工藝的驗(yàn)證 。 產(chǎn)品驗(yàn)證是驗(yàn)證工作的最后階段，也是對藥品生產(chǎn)各項(xiàng)驗(yàn)證工作的綜合考察，實(shí)際上是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。 第62頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三63

產(chǎn)品驗(yàn)證后應(yīng)進(jìn)行技術(shù)檢驗(yàn)，證明產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。

1）批準(zhǔn)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)（藥品標(biāo)準(zhǔn)）與實(shí)際合格產(chǎn)品比較；

2）確定用于檢驗(yàn)方法的有效性，才能證明產(chǎn)品合格的有效性；

3）確定了規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）改變的控制程序。第63頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三64

（八）計(jì)算機(jī)驗(yàn)證

證實(shí)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能按設(shè)計(jì)程序持續(xù)、可靠、穩(wěn)定的運(yùn)行。

1、驗(yàn)證內(nèi)容自動(dòng)控制（工藝、質(zhì)量檢驗(yàn)、在線清洗、在線滅菌等）批次追蹤庫房管理（物料控制、成品放行等）基礎(chǔ)數(shù)據(jù)控制（生產(chǎn)處方、批生產(chǎn)文件、信息處理等）第64頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三652、驗(yàn)證程序

（1）預(yù)確認(rèn)：系統(tǒng)定義----確定整個(gè)系統(tǒng)的流程；系統(tǒng)設(shè)計(jì)----編制功能需求（含總體設(shè)計(jì)及詳細(xì)設(shè)計(jì)）；軟件設(shè)計(jì)----軟件系統(tǒng)的開發(fā)和管理。

（2）安裝確認(rèn)：確認(rèn)硬件安裝符合技術(shù)要求。

（3）運(yùn)行確認(rèn)：證實(shí)系統(tǒng)或各部件在規(guī)定范圍內(nèi)運(yùn)行的正確性和精確性。第65頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三66（4）性能驗(yàn)證：

1）基礎(chǔ)數(shù)據(jù)驗(yàn)證----所有數(shù)據(jù)均應(yīng)檢驗(yàn)并審批確認(rèn)，如控制點(diǎn)、數(shù)字變量、計(jì)時(shí)器等；

2）系統(tǒng)驗(yàn)證----測試全系統(tǒng)功能應(yīng)符合設(shè)計(jì)要求；

3）工藝驗(yàn)證----工藝過程控制系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室用系統(tǒng)、數(shù)據(jù)儲(chǔ)存系統(tǒng)、檢索系統(tǒng)等的驗(yàn)證。第66頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三67（5）再驗(yàn)證 ：

當(dāng)系統(tǒng)中發(fā)生變更或使用一定時(shí)間后應(yīng)再驗(yàn)證。

（6）驗(yàn)證文件：技術(shù)文件----驗(yàn)證方案、記錄、報(bào)告、審批、證書等；管理文件----安全規(guī)程、操作規(guī)程、維護(hù)及檢修規(guī)程、培訓(xùn)規(guī)程等。第67頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三68各驗(yàn)證的相關(guān)性：

基礎(chǔ)設(shè)備劑型品種目的性能確認(rèn)工藝驗(yàn)證產(chǎn)品驗(yàn)證廠房與設(shè)施驗(yàn)證重現(xiàn)性物料驗(yàn)證工藝參數(shù)（條件）可靠性清洗驗(yàn)證檢驗(yàn)方法產(chǎn)品性能（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）符合性穩(wěn)定性第68頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三69六、工藝驗(yàn)證程序 1、確定驗(yàn)證項(xiàng)目根據(jù)企業(yè)驗(yàn)證計(jì)劃，提出具體驗(yàn)證項(xiàng)目，會(huì)審、批準(zhǔn)后立項(xiàng)。2、制定驗(yàn)證方案方案由各驗(yàn)證項(xiàng)目小組負(fù)責(zé)起草，并根據(jù)專業(yè)分工，分別編制。第69頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三70

3、組織實(shí)施驗(yàn)證

1）準(zhǔn)備工作---設(shè)備、儀器、試劑、物料、標(biāo)準(zhǔn)器及SOP等；

2）修改或補(bǔ)充方案---實(shí)施中需修改或補(bǔ)充方案的，應(yīng)有正式報(bào)告，批準(zhǔn)后執(zhí)行；

3）填寫記錄---實(shí)施情況認(rèn)真記錄在事先設(shè)計(jì)好的表格中，仔細(xì)分析；

4）小結(jié)與評價(jià)---分階段做好小結(jié)與評價(jià)工作。第70頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三714、驗(yàn)證報(bào)告及審批

1）核對審查---按照驗(yàn)證方案核對各階段的驗(yàn)證工作；

2）整理匯總---數(shù)據(jù)整理分析后，以技術(shù)報(bào)告形式總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果；

3）驗(yàn)證報(bào)告---小組編制驗(yàn)證報(bào)告，并提出最終評價(jià)和結(jié)論；

4）審核批準(zhǔn)---驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)并簽署意見。第71頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三725、發(fā)放驗(yàn)證證書

驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人簽發(fā)驗(yàn)證證書。

6、驗(yàn)證文件管理

驗(yàn)證立項(xiàng)、方案、記錄、報(bào)告、證書等應(yīng)歸檔保管；

確立的文件按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”批準(zhǔn)后下達(dá)。

7、再驗(yàn)證

按驗(yàn)證報(bào)告中再驗(yàn)證計(jì)劃定期實(shí)施第72頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三73七、工藝驗(yàn)證內(nèi)容 1、工藝參數(shù)的可控性與重現(xiàn)性；

2、收率與物料消耗的穩(wěn)定性；

3、中間產(chǎn)品與成品質(zhì)量的符合性。第73頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三74注意： 1

、有各種操作SOP，包括檢驗(yàn)SOP（草案）；

2、各工序確認(rèn)內(nèi)容的測試項(xiàng)目應(yīng)有較強(qiáng)的針對性；

3、收集數(shù)據(jù)應(yīng)仔細(xì)、清楚，能反映事實(shí)；

4、慎重選用“最差條件試驗(yàn)”或“極限試驗(yàn)”；

5、試驗(yàn)有足夠的重復(fù)次數(shù)，證明其重現(xiàn)性；

6、分清“時(shí)間”是工藝參數(shù)還是穩(wěn)定性考察條件；

7、內(nèi)容中不應(yīng)有工藝參數(shù)的優(yōu)選試驗(yàn)；

8、產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求。第74頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三75內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定：

原則

指標(biāo)值高于（等于）法定標(biāo)準(zhǔn) 指標(biāo)值經(jīng)過驗(yàn)證或穩(wěn)定性試驗(yàn)制定內(nèi)容

增加檢測項(xiàng)目 提高控制指標(biāo)值 要求

全面性 適用性 第75頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三76注意：

內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是企業(yè)執(zhí)行的唯一標(biāo)準(zhǔn)；內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)；內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)針對檢品的整體而言。第76頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三77八、工藝驗(yàn)證文件 （一）驗(yàn)證管理文件1、驗(yàn)證管理規(guī)程；2、驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)；3、驗(yàn)證機(jī)構(gòu)及人員職責(zé)；4、驗(yàn)證項(xiàng)目計(jì)劃、立項(xiàng)、審批程序；5、驗(yàn)證方案的編制與審批程序；6、驗(yàn)證組織實(shí)施SMP；7、驗(yàn)證文件歸檔保管SMP；8、其它。第77頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三781、驗(yàn)證管理規(guī)程（示例）

1）驗(yàn)證含義、條件、注意等；（含前、同步、回顧性及再驗(yàn)證）

2）驗(yàn)證機(jī)構(gòu)與職責(zé)；

3）驗(yàn)證范圍；（結(jié)合企業(yè)生產(chǎn)劑型、品種提出）

4）驗(yàn)證程序；（計(jì)劃、方案、審批、記錄、總結(jié)、分析、報(bào)告、結(jié)論、審核、批準(zhǔn)、證書、文件、歸檔、保管等）第78頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三792、驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu) (示例圖)

企業(yè)主管負(fù)責(zé)人

驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組或驗(yàn)證管理委員會(huì)工藝驗(yàn)工程驗(yàn)檢驗(yàn)驗(yàn)物料驗(yàn)其它驗(yàn)證小組證小組證小組證小組證小組

工藝設(shè)備檢驗(yàn)供應(yīng)商

產(chǎn)品設(shè)施計(jì)量儲(chǔ)存期其它第79頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三80

3、驗(yàn)證機(jī)構(gòu)的主要職責(zé)(示例)

1）制定和修訂驗(yàn)證管理規(guī)程；

2）制定驗(yàn)證計(jì)劃，并監(jiān)督實(shí)施；

3）組織驗(yàn)證方案的會(huì)簽和審核工作；

4）日常驗(yàn)證活動(dòng)的組織和協(xié)調(diào)；

5）參加有關(guān)項(xiàng)目的驗(yàn)證活動(dòng)；

6）驗(yàn)證文件管理工作。第80頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三814、驗(yàn)證組織實(shí)施（示例）

1）必須是批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案；

2）參加驗(yàn)證人員的培訓(xùn)、考核，能嚴(yán)格執(zhí)行方案、認(rèn)真記錄；

3）做好驗(yàn)證前的準(zhǔn)備工作；（物料、場地、設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)器、測試儀器、取樣器具及驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)文件和記錄等）

4）需調(diào)整或補(bǔ)充方案應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn)；

5）數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析、認(rèn)真總結(jié)、報(bào)告內(nèi)容完整、結(jié)論明確；

6）文件歸檔，正式確立的文件執(zhí)行企業(yè)“文件全過程SMP”第81頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三82（二）驗(yàn)證項(xiàng)目文件

1、驗(yàn)證方案

（1）封面

----項(xiàng)目名稱、編號、驗(yàn)證方式、起草人、起草日期、審核人、審核日期、批準(zhǔn)人、批準(zhǔn)日期等。

（2）概述

----方案的文件依據(jù)、驗(yàn)證條件、驗(yàn)證范圍、驗(yàn)證時(shí)間及進(jìn)度、參加驗(yàn)證人員及分工等。第82頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三83

（3）內(nèi)容----

驗(yàn)證對象、目的，試驗(yàn)內(nèi)容、方法及次數(shù)，檢驗(yàn)方法及認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)用儀器及設(shè)備，試驗(yàn)場地、記錄及審批表格等。2、試驗(yàn)結(jié)果及記錄（1）測試數(shù)據(jù)的原始記錄；（2）試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總、整理與分析；（3）偏差分析與漏項(xiàng)說明等。第83頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三84

3、驗(yàn)證報(bào)告（1）封面（2）概述驗(yàn)證實(shí)施情況概要及說明（3）驗(yàn)證結(jié)果與小結(jié)對應(yīng)的驗(yàn)證方案，完整的驗(yàn)證記錄，檢查分析，可接受標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果評價(jià)等。第84頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三85

（4）驗(yàn)證結(jié)論及總體評價(jià)（5）再驗(yàn)證計(jì)劃（6）確立的正式文件（7）審批者簽名、日期4、驗(yàn)證證明驗(yàn)證合格證明或驗(yàn)證證書。

第85頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三86九、驗(yàn)證示例

《示例一》包衣工藝驗(yàn)證示例項(xiàng)目名稱：產(chǎn)品包衣工藝項(xiàng)目編號：驗(yàn)證方式：前驗(yàn)證驗(yàn)證目的：確認(rèn)產(chǎn)品包衣工藝條件有較好的適用性、重現(xiàn)性；包衣輔料消耗可控，物料平衡、穩(wěn)定；中間產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。第86頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三87

方案審批：

項(xiàng)目簽名日期

起草人審核人

批準(zhǔn)人

驗(yàn)證時(shí)間：年月日～月日第87頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三88

參加驗(yàn)證人員

姓名所在部門職務(wù)/職稱驗(yàn)證分工生產(chǎn)技術(shù)部

負(fù)責(zé)人

組長生產(chǎn)車間工藝技術(shù)員工藝監(jiān)控生產(chǎn)車間操作員設(shè)備操作生產(chǎn)技術(shù)部工藝技術(shù)員工藝設(shè)計(jì)質(zhì)量管理部質(zhì)量檢驗(yàn)員質(zhì)量檢測設(shè)備管理部設(shè)備技術(shù)員設(shè)備檢查第88頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三89Ⅰ、概述：

產(chǎn)品由糖衣改為薄膜包衣，已小試成功，并獲批準(zhǔn)，在正式投入大生產(chǎn)前，為考察工藝的穩(wěn)定、可控，進(jìn)行工藝驗(yàn)證。（一）驗(yàn)證條件

1、廠房、設(shè)施、設(shè)備等驗(yàn)證工作已完成；

2、計(jì)量器具已經(jīng)檢定合格；

3、中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)合格；

4、檢驗(yàn)方法適應(yīng)性已經(jīng)驗(yàn)證，符合要求第89頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三90（二）文件依據(jù)

1、片工藝規(guī)程及包衣崗位SOP和記錄；

2、設(shè)備及其清洗SOP及記錄；

3、薄膜衣片內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄；

4、有關(guān)驗(yàn)證證書及產(chǎn)品合格證

5、其它有關(guān)文件和記錄。第90頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三91Ⅱ、驗(yàn)證內(nèi)容

（含攪拌、噴霧、包衣三項(xiàng)內(nèi)容）（一）預(yù)驗(yàn)證

1、攪拌效果確認(rèn)（1）目的：包衣液攪拌均勻一致；（2）標(biāo)準(zhǔn)：包衣液均勻、無沉淀、無氣泡；（3）方法：目測

（4）記錄：第91頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三92

項(xiàng)目工藝規(guī)定檢查結(jié)果備注攪拌轉(zhuǎn)速

轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢钑r(shí)間

分鐘包衣輔料Akg包衣輔料Bkg包衣液質(zhì)量均勻無沉淀

試驗(yàn)人復(fù)核人日期（5）評價(jià)與小結(jié)：評價(jià)人審核人日期第92頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三932、噴射霧化效果確認(rèn)

（1）目的：噴液分布均勻；（2）標(biāo)準(zhǔn)：白紙上所留痕跡分布均勻，噴射量符合規(guī)定要求；（3）方法：目測噴射量以量筒接收測量；均勻度用白紙?jiān)趪婌F下迅速掃過，觀察留下痕跡。第93頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三94

（4）記錄：

項(xiàng)目工藝規(guī)定檢查結(jié)果備注霧化壓力Mpa噴射量ml均勻度其它

試驗(yàn)人復(fù)核人日期（5）評價(jià)與小結(jié)：評價(jià)人審核人日期

第94頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三953、包衣效果確認(rèn)

（1）目的：包衣工藝條件的適用性；包衣輔料、物料平衡的穩(wěn)定性；包衣質(zhì)量的符合性。（2）標(biāo)準(zhǔn)：操作條件符合工藝參數(shù)要求；輔料用量、物料平衡控制在工藝規(guī)定范圍內(nèi)；包衣片質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求。（3）方法：按規(guī)定測量、結(jié)算、檢測。第95頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三96（4）記錄

1）工藝條件

a、溫度

項(xiàng)目工藝規(guī)定

測定時(shí)間（min）0102030----進(jìn)風(fēng)溫度℃~℃排風(fēng)溫度℃~℃片床溫度℃~℃結(jié)果試驗(yàn)人復(fù)核人日期第96頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三97

b、攪拌：不同時(shí)間、不同位置取樣觀察應(yīng)均一。位置工藝要求

取樣時(shí)間（min）均勻一致306090120150----ABCDE結(jié)果試驗(yàn)人復(fù)核人日期第97頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三98

項(xiàng)目

要求

檢測

結(jié)果備注裝量/罐kg

時(shí)間

小時(shí)

試驗(yàn)人復(fù)核人日期2）物料消耗項(xiàng)目工藝規(guī)定實(shí)際結(jié)算

結(jié)果備注包衣液kg包衣片kg收率%

包衣片量基片量+包衣輔料量結(jié)算人復(fù)核人日期收率=100%C、生產(chǎn)能力第98頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三993）包衣片質(zhì)量

項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)要求檢查結(jié)果備注

性狀

片重

水分

崩解時(shí)限

含量

缺限

其它檢測人復(fù)核人日期

第99頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三100（5）評價(jià)與小結(jié)

a、工藝條件

b、物料消耗

C、包衣片質(zhì)量

評價(jià)人審核人日期4、穩(wěn)定性試驗(yàn)：

（1）條件包衣片經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)（t：40℃±2℃，RH：75%±5%）觀察產(chǎn)品質(zhì)量情況。（2）記錄第100頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三101

考察項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)

時(shí)間（月）結(jié)果0123外觀水分崩解時(shí)限含量

試驗(yàn)人復(fù)核人日期（3）評價(jià)與小結(jié)評價(jià)人審核人日期第101頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三102

5、預(yù)驗(yàn)證小結(jié)與評價(jià)：（1）工藝條件：可控/修改SOP

（2）物料消耗：穩(wěn)定/調(diào)整輔料用量、收率指標(biāo)（3）產(chǎn)品質(zhì)量：合格/修訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、檢測項(xiàng)目或控制指標(biāo)評價(jià)人審核人日期第102頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三103

（二）運(yùn)行驗(yàn)證

1、目的：以商業(yè)批次試生產(chǎn)，確認(rèn)各考察項(xiàng)目符合要求。

2、內(nèi)容：預(yù)驗(yàn)證各項(xiàng)指標(biāo)無修改或修改內(nèi)容影響不大，可確定商業(yè)批次試生產(chǎn)，否則應(yīng)重新進(jìn)行預(yù)驗(yàn)證。

3、程序：試驗(yàn)方法與記錄參考預(yù)驗(yàn)證內(nèi)容。（含穩(wěn)定性試驗(yàn)）

4、技術(shù)文件：運(yùn)行驗(yàn)證符合要求后，制訂現(xiàn)行的各項(xiàng)技術(shù)文件（崗位SOP，BPR，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)操作規(guī)程等）

5、小結(jié)與評價(jià)：第103頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三104

（三）性能驗(yàn)證與產(chǎn)品驗(yàn)證

1、目的：進(jìn)一步考察各項(xiàng)目的穩(wěn)定性，并試生產(chǎn)三批，驗(yàn)證現(xiàn)行工藝的可控性和重現(xiàn)性。

2、內(nèi)容：（同上）

3、程序：（同上）

4、文件：正式確立的各項(xiàng)文件，按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”，批準(zhǔn)后執(zhí)行。第104頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三105

Ⅲ、綜合分析與總體評價(jià)（包括偏差分析與漏項(xiàng)說明）Ⅳ、總結(jié)論

符合驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到預(yù)定目的，工藝可行、重現(xiàn)性好，物耗穩(wěn)定、收率控制在限度范圍內(nèi)，中間產(chǎn)品質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求等。第105頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三106Ⅴ、再驗(yàn)證計(jì)劃

1、計(jì)量儀表每年檢定校對一次；

2、公用工程、設(shè)備按檢修計(jì)劃檢修后進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)；

3、包衣工藝半年安排一次同步驗(yàn)證，一年收集水分、含量等數(shù)據(jù)作回顧性驗(yàn)證，觀察工序受控情況；

4、包衣條件有變化時(shí)，（如廠房、設(shè)備、設(shè)施、物料等）及時(shí)安排再驗(yàn)證；

5、其它需要時(shí)安排。第106頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三107Ⅵ、確立文件

序號

文件名稱文件編號確立日期批準(zhǔn)日期執(zhí)行日期文件主管部門備注1包衣崗位SOP及記錄2包衣設(shè)備使用SOP及記錄（含輔助系統(tǒng)）3設(shè)備清潔SOP及記錄4包衣片質(zhì)量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)5檢驗(yàn)及取樣SOP及記錄6包衣過程監(jiān)控SOP及記錄7輔料消耗定額及收率8其它第107頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三108Ⅶ、審批意見：

審核人批準(zhǔn)人日期Ⅷ、驗(yàn)證證書驗(yàn)證項(xiàng)目名稱

片包衣工藝驗(yàn)證項(xiàng)目編號驗(yàn)證結(jié)論與評價(jià)批準(zhǔn)人日期

企業(yè)名稱第108頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三109工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品驗(yàn)證關(guān)系

藥材粉碎提取濃縮配料制粒整?？偦靿浩聝?nèi)包外包

感冒片*******?

健胃片*****×

*?

消炎片*******?

活血片

×******?

安神片*

×*****?工序品種產(chǎn)品驗(yàn)證產(chǎn)品驗(yàn)證產(chǎn)品驗(yàn)證產(chǎn)品驗(yàn)證產(chǎn)品驗(yàn)證

粉碎提取配料整粒壓包內(nèi)濃縮制?？偦炱掳に囼?yàn)證

工藝驗(yàn)證第109頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三110《示例二》片劑工藝驗(yàn)證示例（再驗(yàn)證）

項(xiàng)目名稱：________片工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品驗(yàn)證項(xiàng)目編號：驗(yàn)證形式：同步驗(yàn)證驗(yàn)證目的：確認(rèn)_______片生產(chǎn)過程各工序的工藝條件的合理性和可靠性，在規(guī)定的SOP范圍內(nèi)，能穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。（方案審批及參加驗(yàn)證人員表見示例一）第110頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三111一、概述

_________片系公司___________產(chǎn)品，已有______年生產(chǎn)歷史，為進(jìn)一步證實(shí)該片工藝的穩(wěn)定性和重觀性，在特殊監(jiān)控條件下，隨生產(chǎn)進(jìn)行三批同步驗(yàn)證。1、文件依據(jù)1）_______片工藝規(guī)程及該片各崗位的SOP和記錄；2）主要生產(chǎn)設(shè)備使用SOP，清潔SOP和記錄；3）物料、中間產(chǎn)品、成品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄；4）其它有關(guān)文件和記錄。第111頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三1122、驗(yàn)證條件

1）生產(chǎn)該片涉及到的廠房，設(shè)備、設(shè)施等驗(yàn)證工作已完成；

2）計(jì)量檢定，檢驗(yàn)方法驗(yàn)證已完成；

3）生產(chǎn)工藝及工藝監(jiān)控已有一定經(jīng)驗(yàn)3、驗(yàn)證范圍工藝流程圖中各工序的工藝條件，物料消耗及產(chǎn)品性能的確認(rèn)4、工藝流程簡圖

提取---濃縮凈藥材--粉碎—滅菌--過篩--配料--混合--制粒--總混--壓片--包衣--內(nèi)包--外包第112頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三113

規(guī)范的工藝流程圖：

物料____工藝流程的主體,圓形圖示；工序____物料必經(jīng)的加工步驟,長方形圖示；

物流____工藝流程中物料的流向,箭線圖示；《檢測》——工序管理點(diǎn)，菱形圖示。

(箭線邊)第113頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三114

工藝流程圖示例：

凈料

粉碎提取滅菌濃縮配混制粒輔料

總混

整粒輔料第114頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三115

檢測

壓片檢測包衣內(nèi)包內(nèi)包材外包外包材檢測

待驗(yàn)庫成品庫300000級第115頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三116二、驗(yàn)證內(nèi)容

（一）提取、濃縮1、確認(rèn)內(nèi)容工藝條件：提取、濃縮工藝條件的可控性；物料消耗：浸膏收率的穩(wěn)定性；產(chǎn)品性能：浸膏質(zhì)量的符合性。2、物料

A----kg，B----kg，C----kg，----合計(jì)----kg.3、主要設(shè)備與操作

--------型多能提取罐濃縮機(jī)組及其使用、清洗SOP.4、檢測

-------片浸膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程。第116頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三1175、記錄

（1）工藝條件

項(xiàng)目工藝規(guī)定01批02批03批備注提取加水量/kg蒸氣壓/Mpa溫度/℃時(shí)間/h濃縮溫度/℃真空度/Mpa時(shí)間/h

結(jié)果

操作人復(fù)核人日期第117頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三118（2）浸膏收率與質(zhì)量

項(xiàng)目指標(biāo)要求01批02批03批備注

相對密度

性狀出膏量/kg干燥失重/%干膏量/kg收率/%

結(jié)果

操作人復(fù)核人日期

第118頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三119收率=（干膏量/藥材總量）100%

6、評價(jià)與小結(jié)

評價(jià)人 復(fù)核人 日期注：以下工序的編寫格式同（一），只需將各工序?qū)嶋H內(nèi)容編入，本例只將各工序記錄表格中項(xiàng)目列出，供參改。第119頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三120

（二）粉碎、過篩1、確認(rèn)內(nèi)容工藝條件：粉碎、過篩工藝條件的可控性；物料消耗：藥粉收率穩(wěn)定在規(guī)定限度范圍內(nèi)；產(chǎn)品性能：藥粉性狀、細(xì)度、水分等符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2、物料A_____kg，B____kg，C_____kg,合計(jì)_____kg。3、主要設(shè)備與操作_______型粉碎機(jī)，型篩粉機(jī)及其使用、清洗SOP。4、檢測_________藥粉細(xì)度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程。第120頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三1215、記錄

（1）工藝條件

項(xiàng)目指標(biāo)要求01批02批03批備注進(jìn)料速度溫度/噪音藥粉裝量/次篩粉時(shí)間結(jié)果

操作人復(fù)核人日期第121頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三122（2）藥粉收率與質(zhì)量

項(xiàng)目指標(biāo)要求01批02批03批備注

細(xì)度

水分

微生物數(shù)

藥粉量

出粉率

結(jié)果

測試人復(fù)核人日期收率=（粉、篩后量/粉、篩前量）100%第122頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三123

（三）制粒（一步造粒） （1）工藝條件項(xiàng)目：藥粉量，輔料量，浸膏量，藥粉混合時(shí)間，進(jìn)風(fēng)溫度，排風(fēng)溫度，物料溫度，噴霧壓力，噴霧速度，干燥時(shí)間等。（當(dāng)一批料分?jǐn)?shù)次制粒時(shí)應(yīng)有每次工藝條件的記錄，取平均值為批記錄數(shù)據(jù)）。（2）顆粒收率與質(zhì)量項(xiàng)目：性狀，粒度，水分，顆粒量，收率等。收率=[顆粒量/（藥粉量+輔料量）]100%第123頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三124（四）整粒、總混

（1）工藝條件項(xiàng)目：整粒--篩網(wǎng)目數(shù)，加潤滑劑量，裝量/次（加顆粒量），篩粒時(shí)間等。總混--裝量，轉(zhuǎn)速，時(shí)間等。（2）顆粒收率與質(zhì)量項(xiàng)目：性狀，均勻性，粒度，水分，含量，顆粒量，收率等。注：含量以平均值計(jì)入，且數(shù)值應(yīng)經(jīng)t檢驗(yàn)當(dāng)P>0.05時(shí)，數(shù)據(jù)有效。第124頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三125方法：混合出料時(shí)，分5次間隙，以代表不同層次，每次在盛料容器的5個(gè)部位取樣混合為一個(gè)樣品，25次取樣共獲5個(gè)樣品，為a、b、c、d、e其記錄與計(jì)算如下：abcdexstp結(jié)果01批02批03批

a+b+c+d+e（xi-x）2

5n-1

x-μ0μ0：含量指標(biāo)要求

sn：樣品數(shù)，本例n=5X=

S=

t=n第125頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三126

例：含量要求≥

5%,樣品含量

abcdexstp01批5.25.45.05.15.25.180.152.68>0.05

t=

=2.68

5.18–5.0

0.155μ0=5.0也可計(jì)算RSD值檢驗(yàn)本例RSD=100%=2.89%0.155.18第126頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三127

︱t︱應(yīng)<t0.05表值，則p>0.05?為0.05時(shí)，t0.05表值，查t分布系數(shù)N=n-1欄數(shù)值，如本例N=n-1=5-1=4，t0.05為2.78，計(jì)算t的絕對值=2.68<2.78時(shí)，

p>0.05，數(shù)據(jù)有效。

收率=[混合后顆粒量/（混合前顆粒量+潤滑劑量）]100%第127頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三128（五）壓片 （1）工藝條件項(xiàng)目：沖模，壓力，轉(zhuǎn)速，片重g/10片*等。*在操作過程中，操作工按常規(guī)的片重，可以圖表記錄，下例為統(tǒng)計(jì)圖，也可以控制圖記，然后以平均值或整批平均取樣稱重后記錄。片重g/10片

TUMTL15分鐘一次第128頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三129

（2）片收率與質(zhì)量項(xiàng)目：性狀，外觀，平均片重g/20片±%，片重差異g/片±%，水分，硬度，崩解時(shí)限，含量，收率等。收率=（片重量/粒重量）100%（六）包衣（薄膜包衣）（1）工藝條件項(xiàng)目：進(jìn)風(fēng)溫度，排風(fēng)溫度，裝量kg/罐，轉(zhuǎn)速，霧化狀況，霧化時(shí)間等。第129頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三130

（2）物料消耗項(xiàng)目：包衣粉，包衣溶劑，其它，收率等。計(jì)算收率=[（糖衣片量/平均片重）/（素片量/平均片重）]100%（3）包衣片質(zhì)量項(xiàng)目：性狀，外觀，片重g/10片，水分，崩解時(shí)限其它等。第130頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三131（七）內(nèi)包裝（鋁塑泡罩包裝）

（1）工藝條件項(xiàng)目：成型溫度，熱封溫度，壓力，運(yùn)行速度，規(guī)格（片/板）等。（2）物料消耗項(xiàng)目：PVC，PTP，鋁塑板數(shù)量，收率等。計(jì)算收率=[實(shí)際產(chǎn)量（板）/（糖衣片量/每板規(guī)格片數(shù)）]100%（3）內(nèi)包質(zhì)量項(xiàng)目：裝量（片/板），密封性，濕熱試驗(yàn)，批號，邊距規(guī)格，異物碎片，其它等

第131頁，講稿共189頁，2023年5月2日，星期三132（八）外包裝（包括裝小合，熱封收縮膜，裝箱）

（1）工藝條件

項(xiàng)目：規(guī)格--小合（板/合），縮封（合/包），大箱（包/箱）___g×____片×____板×____合×____包×____箱/批（2）物料消耗項(xiàng)目：小合，說明書，收縮膜，封口簽，裝箱單，大箱，封箱膠帶，產(chǎn)量等。成品率=（實(shí)際產(chǎn)量/理論產(chǎn)量）100%（3）外包質(zhì)量

項(xiàng)目：包裝規(guī)格，縮封質(zhì)量，批號