藥品生產(chǎn)過程與GMP管理

關(guān)于藥品生產(chǎn)過程與GMP管理第1頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三藥品是特殊商品具有特殊性，既要安全又要有效如何實現(xiàn)安全有效——實行GMP管理（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版）第2頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》已于2010年10月19日經(jīng)衛(wèi)生部部務會議審議通過，現(xiàn)予以發(fā)布，自2011年3月1日起施行。新版GMP正文十三章，附錄一章。共十四章節(jié),三百一十三條。第3頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三GMP目錄總則1質(zhì)量管理2機構(gòu)與人員3廠房與設(shè)施4設(shè)備5第4頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三目錄物料與產(chǎn)品6確認與驗證7文件管理8生產(chǎn)管理9質(zhì)量控制與質(zhì)量保證10第5頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三目錄委托生產(chǎn)與委托檢驗11產(chǎn)品發(fā)運與召回12自檢13第6頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三新版GMP認識新版GMP認識：質(zhì)量源于設(shè)計生產(chǎn)重現(xiàn)質(zhì)量體系保證質(zhì)量臨床實現(xiàn)質(zhì)量注冊與現(xiàn)實工藝的一致性；GMP目標：防止污染、交叉污染、混淆；減少差錯；產(chǎn)品/工藝設(shè)計廠房設(shè)計設(shè)備選取選型第7頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三人為差錯一種產(chǎn)品裝入另外一種包裝。生產(chǎn)產(chǎn)品的各種信息錯誤（標簽、說明書）將不合格的產(chǎn)品混入了合格產(chǎn)品。錯誤的計算過程導致結(jié)果判定錯誤。（稱量等）第8頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三污染的可能性污染：包括微生物、其他活性成分。你的清潔操作徹底么？設(shè)備難清潔部位重點清潔了么？外來人員進入生產(chǎn)現(xiàn)場你嚴格控制了么？你是否從來不帶飾物進入生產(chǎn)區(qū)?你是否從來不將非工作物質(zhì)帶入生產(chǎn)區(qū)?第9頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三建立嚴格的質(zhì)量保證體系，確保產(chǎn)品質(zhì)量由于生產(chǎn)藥品存在很多風險，所以我們必須建立嚴格的質(zhì)量管理體系.應該作什么What，為什么這樣做Why，什么時候做When誰來做Who在哪做Where應該如何作Howto，成本Howmuch工作量Howmany第10頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三人員最重要的一環(huán)：最重要的資源，最大的風險人合格了，產(chǎn)品才能合格人員培訓技能培訓GMP/QA培訓衛(wèi)生培訓產(chǎn)品培訓其他？？？第11頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三人員要求第十六條企業(yè)應當建立與藥品生產(chǎn)相適應的管理機構(gòu)，并有組織機構(gòu)圖。第十八條企業(yè)應當配備足夠數(shù)量并具有適當資質(zhì)（含學歷、培訓和實踐經(jīng)驗）的管理和操作人員，應當明確規(guī)定每個部門和每個崗位的職責。崗位職責不得遺漏，交叉的職責應當有明確規(guī)定。每個人所承擔的職責不應當過多。第12頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三組織機構(gòu)圖總經(jīng)理負責人：企業(yè)負責人負責人：生產(chǎn)部負責人：財務部負責人：物控部負責人：行政部負責人：質(zhì)量部負責人:倉庫負責人：飲片車間負責人：設(shè)備科負責人：質(zhì)保科負責人:質(zhì)控科負責人銷售部負責人：第13頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三第二十條關(guān)鍵人員應當為企業(yè)的全職人員，至少應當包括企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權(quán)人。

質(zhì)量管理負責人和生產(chǎn)管理負責人不得互相兼任。質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權(quán)人可以兼任。應當制定操作規(guī)程確保質(zhì)量受權(quán)人獨立履行職責，不受企業(yè)負責人和其他人員的干擾。第二十一條企業(yè)負責人

企業(yè)負責人是藥品質(zhì)量的主要責任人，全面負責企業(yè)日常管理。為確保企業(yè)實現(xiàn)質(zhì)量目標并按照本規(guī)范要求生產(chǎn)藥品，企業(yè)負責人應當負責提供必要的資源，合理計劃、組織和協(xié)調(diào)，保證質(zhì)量管理部門獨立履行其職責。第二十二條生產(chǎn)管理負責人

（一）資質(zhì)：

生產(chǎn)管理負責人應當至少具有藥學或相關(guān)專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少三年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少有一年的藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓。第二十三條質(zhì)量管理負責人

（一）資質(zhì)：

質(zhì)量管理負責人應當至少具有藥學或相關(guān)專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少一年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓。

第14頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三第二十五條質(zhì)量受權(quán)人

（一）資質(zhì)：

質(zhì)量受權(quán)人應當至少具有藥學或相關(guān)專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗工作。

質(zhì)量受權(quán)人應當具有必要的專業(yè)理論知識，并經(jīng)過與產(chǎn)品放行有關(guān)的培訓，方能獨立履行其職責。（二）主要職責：

1.參與企業(yè)質(zhì)量體系建立、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審計、驗證以及藥品不良反應報告、產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動；

2.承擔產(chǎn)品放行的職責，確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊要求和質(zhì)量標準；

3.在產(chǎn)品放行前，質(zhì)量受權(quán)人必須按照上述第2項的要求出具產(chǎn)品放行審核記錄，并納入批記錄。第15頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三QP責任QP釋放產(chǎn)品需要考慮的正式的產(chǎn)品批記錄審核+評估支持數(shù)據(jù)中控測試最終檢驗環(huán)境數(shù)據(jù)？偏差？變化？是否始終符合所有注冊要求？第16頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三人員培訓

第二十六條企業(yè)應當指定部門或?qū)Ｈ素撠熍嘤柟芾砉ぷ鳎瑧斢薪?jīng)生產(chǎn)管理負責人或質(zhì)量管理負責人審核或批準的培訓方案或計劃，培訓記錄應當予以保存。第二十七條與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量有關(guān)的所有人員都應當經(jīng)過培訓，培訓的內(nèi)容應當與崗位的要求相適應。除進行本規(guī)范理論和實踐的培訓外，還應當有相關(guān)法規(guī)、相應崗位的職責、技能的培訓，并定期評估培訓的實際效果。第二十八條高風險操作區(qū)（如：高活性、高毒性、傳染性、高致敏性物料的生產(chǎn)區(qū)）的工作人員應當接受專門的培訓。第17頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三人員部分文件組織機構(gòu)管理規(guī)程上崗證管理規(guī)程員工培訓管理規(guī)程員工體檢管理規(guī)程外來人員參觀管理規(guī)程第18頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三記錄表格員工登記表員工上崗證員工送外培訓記錄員工培訓記錄表----------年度培訓計劃員工培訓卡員工培訓簽到表健康檔案人員健康匯總表車間外來人員登記表第19頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三人員衛(wèi)生

第二十九條所有人員都應當接受衛(wèi)生要求的培訓，企業(yè)應當建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的風險。第三十條人員衛(wèi)生操作規(guī)程應當包括與健康、衛(wèi)生習慣及人員著裝相關(guān)的內(nèi)容。生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)的人員應當正確理解相關(guān)的人員衛(wèi)生操作規(guī)程。企業(yè)應當采取措施確保人員衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí)行。第三十一條企業(yè)應當對人員健康進行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產(chǎn)人員上崗前應當接受健康檢查，以后每年至少進行一次健康檢查。第三十二條企業(yè)應當采取適當措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。第三十三條參觀人員和未經(jīng)培訓的人員不得進入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，特殊情況確需進入的，應當事先對個人衛(wèi)生、更衣等事項進行指導。

第20頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三第三十四條任何進入生產(chǎn)區(qū)的人員均應當按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應當與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應。第三十五條進入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。第三十六條生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應當禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個人用藥品等非生產(chǎn)用物品。第三十七條操作人員應當避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備表面。第21頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三衛(wèi)生管理規(guī)程人員衛(wèi)生管理規(guī)程廠區(qū)環(huán)境衛(wèi)生管理規(guī)程工作服的管理規(guī)程廢棄物的管理規(guī)程一般生產(chǎn)區(qū)環(huán)境衛(wèi)生管理規(guī)程一般生產(chǎn)區(qū)工藝衛(wèi)生管理規(guī)程清潔工具的管理規(guī)程生產(chǎn)區(qū)人員數(shù)量控制管理規(guī)程一般生產(chǎn)區(qū)設(shè)備清潔規(guī)程第22頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三衛(wèi)生SOP工作服的清洗標準操作程序人員進出一般生產(chǎn)區(qū)更衣程序物料進出一般生產(chǎn)區(qū)清潔標準操作程序一般生產(chǎn)區(qū)衛(wèi)生清潔標準操作程序一般生產(chǎn)區(qū)容器具清潔標準操作程序運輸工具衛(wèi)生清潔標準操作程序地漏衛(wèi)生清潔標準操作程序第23頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三衛(wèi)生部分記錄表格普通工作服、工作鞋、手套、口罩編號明細表清潔工具明細工作服清潔記錄工作服發(fā)放記錄容器具清潔記錄臨時外來人員進入生產(chǎn)區(qū)審批單地漏清潔、消毒記錄表第24頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三物料采購物料貯存物料控制系統(tǒng)物料與產(chǎn)品物料進廠驗收物料發(fā)放產(chǎn)品入庫產(chǎn)品發(fā)運第25頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三1.物料采購

物資采購部必須在質(zhì)量部批準的合格供應商名錄中進行采購工作，供應商資質(zhì)材料齊全、有效。供應商發(fā)生任何變化采購部將及時反饋到質(zhì)量部，在質(zhì)量部監(jiān)控下按《變更管理規(guī)程》實施。在運輸方面，根據(jù)物料貯存條件要求在運輸合同中規(guī)定相應的運輸要求，如膠囊，必須采用快運方式，規(guī)定運輸時限，必要時增加溫濕度記錄儀，作為到貨時查驗依據(jù)。物料與產(chǎn)品第26頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三2、物料進廠驗收

進廠物料嚴格按《物料驗收貯存管理規(guī)程》規(guī)定程序進行驗收，逐一確認每個包裝物料正確無誤，對物料外包裝、標識、到貨數(shù)量進行驗收，并登記進廠物料初驗（清潔）臺帳。3、物料貯存

物料按其屬性分庫分區(qū)存放，現(xiàn)設(shè)有原輔料常溫庫、陰涼庫，包裝材料庫、成品冷庫、成品陰涼庫、成品常溫區(qū)、危險品庫和不合格品庫。對庫房嚴格管理，各庫的溫、濕度進行有效監(jiān)控并記錄在冊，以保證儲存物料的質(zhì)量穩(wěn)定。物料與產(chǎn)品第27頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三4.物料發(fā)放

原輔料發(fā)放按照先進先出和近效期先出的原則，以最小包裝量整包發(fā)放。藥品標簽、說明書實施專人管理、專庫存放，說明書按生產(chǎn)指令計數(shù)發(fā)放，機貼標簽整卷、計數(shù)發(fā)放，雙方復核，倉庫管理員及時填寫庫存貨位卡，使帳、卡、物一致。過期或廢棄的印刷包材嚴格按銷毀程序予以銷毀并記錄。5成品入庫

成品入庫必須持有質(zhì)量部下發(fā)的《成品檢驗報告單》。倉庫管理員憑生產(chǎn)車間填寫的《成品入庫通知單》驗收成品，檢查外包裝是否完好，核對成品名稱、批號、包裝規(guī)格、數(shù)量（重點是零頭）、化驗單號無誤后在《成品入庫通知單》上簽字。倉庫管理員將成品放入合格品庫，填寫成品庫存貨位卡，登記成品出入庫臺帳。物料與產(chǎn)品第28頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三6.產(chǎn)品發(fā)運

產(chǎn)品根據(jù)貯存條件的不同，發(fā)運采用廂式貨車、冷藏車進行運輸。冷藏、陰涼貯存條件藥品采用冷藏車運輸并配備電子溫度記錄儀實時監(jiān)控、記錄車廂內(nèi)的溫度變化情況，并在規(guī)定的時限內(nèi)送到客戶庫房，發(fā)貨員及收貨單位雙方在冷藏藥品運輸交接單上簽字確認。物料與產(chǎn)品第29頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三物料控制

通常不被認為是工藝流程但對于工藝流程至觀重要第30頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三物控管理文件物料編號管理規(guī)程物料采購計劃管理規(guī)程物料采購管理規(guī)程成品入庫、儲存、發(fā)放管理規(guī)物料儲存期管理規(guī)程原輔料復驗管理規(guī)程貨位卡管理規(guī)程倉儲環(huán)境監(jiān)控管理規(guī)程物料的儲存與定置管理規(guī)程儲存護管理規(guī)程標簽及印有與標簽內(nèi)容相同的藥品包裝物的倉儲管理規(guī)程第31頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三物料SOP物料驗收、入庫、儲存、發(fā)放操作程序中藥飲片驗收、入庫、儲存管理操作程序標簽及印有與標簽內(nèi)容相同的藥品包裝物的倉儲管理規(guī)程包裝破損物料的處理操作程序劇毒化學試劑采購、驗收、發(fā)放操作程序檢驗用品采購、驗收與發(fā)放操作程序設(shè)備、計量器具、配件入庫、發(fā)放操作程序第32頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三物料記錄表格物料采購計劃表部門物料需求表倉庫溫濕度記錄物料復檢記錄原輔材料請驗單貨位卡原輔料到貨驗收記錄退貨臺帳原輔料臺帳原輔材料出入庫記錄需料供應單包裝材料到貨驗收記錄包裝材料出入庫記錄包裝材料臺帳包裝材料請驗單入庫單物料簽第33頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三中藥材入庫詳細記錄剩余物料退庫單剩余物料退庫記錄檢驗用品購買申請表貨位卡成品請驗單臺帳入庫單提貨/出庫單養(yǎng)護記錄合格品、不合格品、待驗品、車間貨位卡標簽打印、復核記錄第34頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三廠房設(shè)計表面易于清潔減少粉塵聚集HVAC壓差控制良好的人流物流設(shè)計充足儲存空間環(huán)境溫濕度控制第35頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三廠房設(shè)計車間布局應符合工藝流程邏輯工藝流程工藝能力精益設(shè)計特別注意！?。∥锪鳟a(chǎn)品流人流廢品流周全考慮特殊情況，例如集中運輸“質(zhì)量來源于設(shè)計”第36頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三廠房設(shè)計生產(chǎn)車間有足夠的照明、溫度、濕度和通風設(shè)施保證產(chǎn)品質(zhì)量及設(shè)備性能不會受到影響。生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)有足夠的空間，設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品按規(guī)定區(qū)域存放，最大限度的防止污染、交叉污染、混淆及差錯的發(fā)生。第37頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三其他設(shè)施電力系統(tǒng)水系統(tǒng)壓縮空氣真空系統(tǒng)其他氣體蒸汽排水系統(tǒng)支持系統(tǒng)重要性有時會被忽略第38頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三第39頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三召回區(qū)、不合格品區(qū)制劑成品區(qū)待驗區(qū)外包材區(qū)第40頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三不合格區(qū)、液體輔料區(qū)原輔料區(qū)危險品庫危險品區(qū)第41頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三制劑設(shè)備選型設(shè)備可靠易于清潔重復生產(chǎn)設(shè)備能力供應商能力第42頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三對于新購的生產(chǎn)設(shè)備，根據(jù)設(shè)備需求，對設(shè)備供應商進行了考察、篩選和評估，確保設(shè)備設(shè)計、選型符合GMP要求。生產(chǎn)和檢驗用儀器、儀表、量具、衡器、記錄和控制設(shè)備等按GMP要求進行了定期校準和檢查，并保存了相關(guān)記錄，校準的量程范圍涵蓋了實際生產(chǎn)和檢驗的使用范圍。所有生產(chǎn)和檢驗設(shè)備都進行了統(tǒng)一資產(chǎn)編碼管理，都有明顯狀態(tài)標識。設(shè)備管理第43頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三設(shè)備管理勿忘重要的輔助設(shè)備！?。≈苯优c產(chǎn)品接觸產(chǎn)品質(zhì)量直接相關(guān)沖頭沖模篩網(wǎng)加料器第44頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三膠囊填充機三維混合機濕法制粒機鋁塑包衣機旋轉(zhuǎn)式壓片機第45頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三生產(chǎn)一個產(chǎn)品制定生產(chǎn)計劃、采購計劃按計劃數(shù)量在已審計的供應商采購入庫、請驗、待驗、檢驗（報告）、合格（不合格）、入庫或退庫、生產(chǎn)指令、車間請領(lǐng)物料、按處方配料、相關(guān)工序生產(chǎn)、中間品檢驗、成品、檢驗、合格、入庫、發(fā)運、銷售第46頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三常見工藝流程活性成分輔料稱量/確認溶劑過篩干混制粒干燥整粒潤滑/混合灌膠囊壓片粉末裝袋包衣配液取樣檢驗第47頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三工藝流程----配料目的精確配料要素正確的空間設(shè)計避免交叉污染--全過程控制防止誤解稱量操作（校驗、清潔、貼簽）高風險區(qū)域?。?！員工始終高度精神集中！?。∽⒁鈩趧訌姸龋。?！第48頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三工藝流程----干混工藝目的：使主藥與輔料均勻混合主要參數(shù)：混合速度混合時間加料順序第49頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三工藝流程----制粒目的：獲得良好結(jié)構(gòu)與流動性的顆粒要素：加液速度（壓縮空氣壓力）粘合劑用量及濃度噴嘴位置制粒時間終點控制參數(shù)第50頁，講稿共61頁，2023年5月2日，星期三工藝流程----干燥目的：將顆粒干燥到一定水分要素：溫度干燥時間小心操作-----減少粉塵第51頁，講稿共61頁，2023年5月